碘克沙醇的制备和纯化 |
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| 申请号 | CN200980162617.0 | 申请日 | 2009-11-26 | 公开(公告)号 | CN102725249B | 公开(公告)日 | 2014-12-10 |
| 申请人 | 好利安中国控股有限公司; | 发明人 | 胡志奇; 张火英; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供一种用于制备碘克沙醇的改进的合成方法，以及通过大孔 吸附 树脂 层析柱和重结晶的纯化方法。所述合成方法涉及5-乙酰 氨 基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-异酞酰胺（化合物A）的二聚化以制备碘克沙醇，其中，通过利用含 硼 的酸性物质或其盐如硼酸来控制反应混合物的pH，从而有效抑制过度的副反应如烷基化。以这种方式，化合物A到碘克沙醇的转化率为85-90%。碘克沙醇粗产品通过大孔吸附树脂层析柱纯化，所得碘克沙醇产品的回收率为90-95%，纯度为96-98%。碘克沙醇粗产品在含2-甲 氧 乙醇 的混合 溶剂 中重结晶，所得碘克沙醇产品的回收率为90-95%，纯度高于99%。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种制备碘克沙醇的方法，其特征在于，包括以下步骤： |
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| 说明书全文 | 碘克沙醇的制备和纯化技术领域背景技术[0002] 碘克沙醇，商标名 由Nycomed开发作为一种非离子型X射线造影剂。碘克沙醇于1993年引入，并大量生产。 [0003] 这种非离子型X射线造影剂的生产包括化学制造（初级生产（第一级生产，primary production））和药物制剂制造（次级生产（第二级生产，secondary production））；碘克沙醇的初级生产包括多步骤化学合成并通过纯化工艺完成。 [0004] 用于注射的碘克沙醇以非常高的剂量直接注入人体血管中，这意味着在次级生产中作为原料使用的碘克沙醇需要具有非常高的质量。因此，碘克沙醇的纯度应适宜地甚至高于美国药典（USP）的标准。尽管如此，商业医药产品的初级生产的效率和经济同样重要。因此，碘克沙醇化学合成和纯化工艺的改进非常重要。 [0005] 碘克沙醇的化学合成和纯化工艺可以相互独立以及相互关联。 [0006] 文献中列举了近年来多种制备碘克沙醇的方法。这些包括多步骤化学合成以及层析（色谱）和非层析（非色谱）纯化方法。药学可用的最终产品的成本很大程度上取决于这些工艺，因此从经济效益和环保的角度看，使这些工艺最优化是重要的。 [0007] A.碘克沙醇的合成 [0008] 所有已知用于制备碘克沙醇的主要化学合成工艺都从5-硝基间苯二甲酸（5-硝基异酞酸）开始。所报道的第一种方法在EP 0108638中进行了描述，其中最终中间体5-乙酰氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-异酞酰胺（以下称为化合物A）与试剂如环氧氯丙烷（表氯醇）或1,3-二氯-2-羟基丙烷反应生成碘克沙醇（以下将这种反应称为二聚化）。见方案1。 [0009] [0010] 方案1 [0011] 这个工艺总收率相对较低，并且最终产品碘克沙醇的纯化工艺非常昂贵且费时。EP 0108638中描述的纯化工艺包括利用制备液体层析法（制备性液体色谱法）进行纯化。同时，利用描述的方法制备的产品的低纯度也提高了其纯化的难度。制备液体层析法（制备性液体色谱法）的利用使得难以在工业过程中经济有效地生产产品。大量生产变得困难。 [0012] 曾尝试寻找高效并且经济的方法制备碘克沙醇。Priebe发表的文章(Acta Radioi.36(1995),Suppi 399,21-31)试图提高化学合成的收率。该文描述了一种可替代路径以避免方案1中所示二聚化中的难题。然而，该路径从5-硝基间苯二甲酸开始涉及8个反应步骤，一个步骤包括用具有强腐蚀性的亚硫酰氯的氯化。此外，在合成路线之初引入碘原子，这是不利的，因为碘是工艺中最昂贵的试剂，从而限制了减少成本的机会。这条路径的收率和最终纯化方法尚未见报道。 [0013] 制备碘克沙醇的第三个合成路线制备5-氨基-2,4,6-三碘-异酞酸（WO96/37458），然后将其转化为其酸二氯化物（acid dichloride）（WO96/37459），然后转化为化合物A（US 5705692），最后根据方案1的工艺进行二聚化。这两种工艺之间的区别在于它们使用不同路线合成化合物A。因此这种方法伴随不期望的酸氯化步骤具有第一种合成工艺相同的缺陷。 [0014] 制备碘克沙醇的第四种方法已在KR 0050006367A和KR050024944A中报道。化合物A首先与羟基保护试剂（hydroxyl-protection reagent）反应，然后二聚化，最后进行去保护步骤以制备碘克沙醇。这多出了两个反应步骤，但未报道收率增加，尽管观察到O-烷基化减少。 [0015] B.碘克沙醇的纯化工艺 [0016] a).层析法（色谱法）纯化方法 [0017] EP 108638描述了利用制备液体层析法（制备性液体色谱法）进行纯化。使用适用于含非离子化合物的溶液的RP-HPLC脱色，分离和纯化造影剂，其为水溶性的和非离子的，在Mallinckrodt公司的EP 0470247B1中描述。Bracco S.p.A的EP 0902686B1描述了一种用于造影剂的精制纯化方法，包括层析法和纳米过滤技术的联合应用。层析法和纳米过滤用于粗溶液以进行分离，然后离子交换树脂进行脱色。 [0018] 利用制备层析法，通过任何上述方法，可将碘克沙醇纯化至药用可接受的纯度。这些方法的最大缺陷是可能增加工艺成本并且不能满足大规模制造的需求。 [0019] b).非层析法纯化方法 [0020] EP 0108636描述了多次尝试找到避免液体层析法的可替代纯化方法。 [0022] WO 00/47549描述了一种制备碘克沙醇的工艺。未反应的化合物A可从反应混合物中析出（precipitate out），在下一批次中回收再利用，从而提高了工艺的总收率。当大多数未反应的化合物A从反应混合物中析出时，可用传统结晶代替高效液相层析法。 [0023] 当碘克沙醇在回流下从甲醇和2-丙醇（WO 9918054）混合物（具有少量残余水）中结晶时，结晶缓慢并且纯化效果有限。为达到所需的纯度，需结晶两次从合成中直接形成的碘克沙醇粗产品。该工艺是耗时的，第一次结晶约需3天，第二次约2天。 [0024] WO 2006/016815描述了一种从1-甲氧基-2丙醇和水中结晶的纯化方法。WO2007/064220描述了一种从乙醇和水的溶液中结晶的纯化方法。WO 2007/073202描述了一种使用各种溶剂的结晶方法。在该方法中描述了正丙醇或异丙醇和水为纯化溶剂。然而，该工艺甚至更耗时，需约三天，收率约为80-85%。 [0025] CN 101293855A中使用大量极性溶剂如2-甲氧乙醇、乙醇和甲醇溶解粗产品。然后向溶液中加入少量极性较弱的溶剂如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈，直至出现混浊。缓慢冷却和结晶后，制得纯度提高的碘克沙醇。 [0026] 这种方法需要重复5次，总收率只有30%或更低。这些方法没有制备所需的高性能和经济性并且在工业规模中难以重现。 [0027] 总之，在应用结晶纯化之前，用HPLC分析碘克沙醇的纯度需为75-90%。然而，来自合成系列（synthetic sequence）的粗物料的纯度一般为50-60%。因此，有必要改进制备碘克沙醇的工艺。化学合成工艺无疑限制了纯化效率和产品质量的任何改进。 发明内容[0028] 本发明提供了一种制备碘克沙醇的方法，包括合成和纯化的有效方法。 [0029] 本发明包括以下特征： [0030] 1.一种制备碘克沙醇的方法，其特征在于，包括以下步骤： [0031] a）使5-乙酰氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-异酞酰胺（化合物A）二聚化以制备碘克沙醇，获得二聚溶液（二聚化溶液，solution of dimerization）； [0032] b）通过大孔吸附树脂层析柱纯化所述二聚溶液，获得纯度高于97%的碘克沙醇粗产品；或 [0033] 通过阴离子和阳离子交换树脂或大孔吸附树脂层析柱对所述二聚溶液脱盐，获得脱盐的碘克沙醇粗产品； [0034] c）用含2-甲氧乙醇的混合溶剂重结晶所述碘克沙醇粗产品，获得纯度高于99%的碘克沙醇。 [0035] 本发明方法中使用的大孔吸附树脂为非极性或弱极性树脂。合适的树脂可以是聚苯乙烯基树脂（聚苯乙烯型树脂，polystyrene based resin）、聚丙烯酸酯基树脂（polyacrylic ester based resin）、或网状脂肪聚合物树脂（reticulated aliphatic polymer resin），优选苯乙烯-二乙烯基苯共聚物基树脂（styrene-divinylbenzene copolymer based resin）。树脂孔径范围通常为80-300 所述树脂的一个实例是非离子型聚合物吸附树脂，包括聚芳香族树脂（polyaromatic resin），例如，Amberlite XAD-16、XAD-4等。这些树脂的功能是去除反应过程中形成的杂质。 [0036] 本发明方法中使用的阴离子或阳离子交换树脂是强酸型阳离子交换树脂，强酸型或弱酸型阴离子交换树脂。用于脱盐的阴离子或阳离子交换树脂和碘克沙醇粗产品的重量比的范围为20:1-0.2:1。 [0037] 2.根据第1项所述的方法，其中，通过对所述二聚溶液脱盐获得的所述碘克沙醇粗产品含按重量计85-90%的碘克沙醇、按重量计3-7%的碘海醇、按重量计2-5%的化合物A以及其它杂质。 [0038] 3.根据第1项所述的方法，其中，二聚化试剂（dimerization agent）为环氧氯丙烷、1,3-二氯-2-羟基丙烷或1,3-二溴-2-羟基丙烷，二聚化反应在非水溶剂、水、或水与一种或多种醇的混合物中进行。 [0039] 4.根据第3项所述的方法，其中，所述二聚化试剂为环氧氯丙烷，溶剂为水、2-甲氧乙醇或甲醇，优选水。 [0040] 5.根据第3或4项所述的方法，其中，二聚化试剂/化合物A的比率为0.45-0.60摩尔二聚化试剂每摩尔化合物A。 [0042] 7.根据第6项所述的方法，其中，所用的碱为碱金属氢氧化物，优选氢氧化钾或氢氧化钠，并且化合物A/碱的比率为1.05-1.60摩尔碱每摩尔化合物A。 [0043] 8.根据第6项所述的方法，其中，用于中和过量的碱以形成缓冲溶液的含硼的酸性物质或其盐包括硼含氧酸（硼羟基酸，boron oxyacid）、包含硼含氧酸的混合酸、以及硼酸盐（borate），其中，所述硼含氧酸为硼酸、偏硼酸（metaboric acid）、焦硼酸或四硼酸，所述包含硼含氧酸的混合酸包含选自由乙酸、盐酸、磷酸、硫酸及其混合物构成的组的另一种酸，所述硼酸盐选自硼砂（borax）和偏硼酸盐，如偏硼酸钠或偏硼酸钾，优选所述含硼的酸性物质或其盐为硼酸、包含硼酸和盐酸的混合酸、以及包含硼酸和磷酸的混合酸。 [0044] 9.根据第8项所述的方法，其中，化合物A/含硼的酸性物质或其盐中的硼的比率为0.2-1.2摩尔硼每摩尔化合物A，优选0.2-0.8硼每摩尔化合物A。 [0045] 10.根据第1项所述的方法，其中，使制备的碘克沙醇粗产品通过阴离子和阳离子交换树脂或大孔吸附树脂层析柱脱盐。 [0046] 11.根据第10项所述的方法，其中，利用大孔吸附树脂层析柱分离无机和有机杂质从而实现对碘克沙醇粗产品的纯化。 [0047] 12.根据第1项所述的方法，其中，通过重结晶纯化的碘克沙醇所具有的杂质总含量（global content of impurities content）不高于0.2%。 [0048] 13.根据第10或11项所述的方法，其中，所述层析柱的大孔吸附树脂为聚苯乙烯基树脂、聚丙烯酸酯基树脂或网状脂肪聚合物树脂，优选苯乙烯-二乙烯苯共聚物基树脂。 [0049] 14.根据第10或11项所述的方法，其中，大孔吸附树脂和碘克沙醇粗产品的重量比为20:1-2:1。 [0050] 15.根据第10或11项所述的方法，其中，大孔吸附树脂和碘克沙醇粗产品的重量比为2:1-0.5:1。 [0051] 16.根据第11项所述的方法，其中，通过利用水或具有低于5%的醇的水溶液洗脱从而分离化合物A和碘海醇。 [0052] 17.根据第11项所述的方法，其中，利用较大量的水或具有低于20%的醇的水溶液洗脱，然后纳米过滤并浓缩滤液，获得碘克沙醇含量超过97%的碘克沙醇粗产品。 [0053] 18.根据第11项所述的方法，其中，利用具有高于30%的醇的水溶液洗脱，然后浓缩以回收碘克沙醇残留物。 [0054] 19.根据第16、17或18项所述的方法，其中，用于洗脱的醇为C1到C3烷醇，优选甲醇。 [0055] 20.根据第16、17或18项所述的方法，其中，在常压或压力，优选1.5MPa下，进行洗脱。 [0056] 21.根据第16项所述的方法，其中，用分离的化合物A和碘海醇制备碘海醇，如第1项中所限定的通过大孔吸附树脂层析柱和用含2-甲氧乙醇的混合溶剂重结晶进行纯化，获得的碘海醇符合对碘海醇的USP要求。 [0057] 22.根据第1项所述的方法，其中，用于重结晶的碘克沙醇粗产品为二聚溶液或其脱盐水溶液或通过喷雾干燥获得的其固体。 [0058] 23.根据第1项所述的方法，其中，重结晶时间为1-4天，优选1-3天，更优选约1-2天。 [0059] 24.根据第1项所述的方法，其中，重结晶温度高于60℃，优选约90-120℃，更优选102-115℃。 [0060] 25.根据第1项所述的方法，其中，用于重结晶的混合溶剂包含2-甲氧乙醇、水和共溶剂，共溶剂为C1到C4烷醇或其混合物。 [0061] 26.根据第25项所述的方法，其中，所述共溶剂为乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇或它们的混合物，优选正丁醇或异丙醇。 [0062] 27.根据第1项所述的方法，其中，用于重结晶的混合溶剂包括2-甲氧乙醇和异丙醇的混合溶剂、或2-甲氧乙醇和正丁醇的混合溶剂。 [0063] 28.根据第1项所述的方法，其中，用于重结晶的混合溶剂/碘克沙醇粗产品的比率为约1到30g混合溶剂每克碘克沙醇粗产品，优选2到10g。 [0064] 29.根据第25项所述的方法，其中，用于重结晶的混合溶剂的组成（composition）为0.2-50g共溶剂每克2-甲氧乙醇，优选0.8-8g共溶剂。 [0065] 30.根据第25项所述的方法，其中，用于重结晶的混合溶剂/水的比率为1-100g混合溶剂每克水，优选15-50g。 [0066] 31.根据第1项所述的方法，其中，含超过20%碘克沙醇的回收产品通过大孔吸附树脂层析柱纯化，获得碘克沙醇含量超过97%的碘克沙醇粗产品，其中，碘克沙醇含量超过20%的回收产品是在大孔吸附树脂层析柱中的残留物，或是重结晶后得到的精制母液（refined mother liquor）。 具体实施方式[0067] 本发明的目的是改进合成方法，从5-乙酰-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-异酞酰胺（化合物A）开始制备碘克沙醇（iodixanol）。改进的基础涉及有效地遏制O-烷基化杂质的形成和提高向碘克沙醇的转化率，从而提供一种制备碘克沙醇的改进方法。从这个基础出发，提供了一种新的且有效的碘克沙醇纯化方法，其不仅制得最终产品碘克沙醇，符合USP要求，且显著降低成本，并可大量制造产品。 [0068] 根据方案1的合成路线，通过化合物A的N-烷基化制得碘克沙醇粗产品（“二聚化”）随后进一步纯化以满足药典专论（pharmacopoeia monographs）的要求，从而实现了上述目的。令人惊讶的是，已发现在这个过程中通过利用过量的碱溶液至溶解的化合物A，然后利用如含硼的酸性物质或其盐中和多余的碱以形成缓冲溶液，从而调整pH至10-13，优选10-11，可获得含85-90%碘克沙醇的反应混合物。利用大孔吸附树脂层析柱纯化提供了含超过97%碘克沙醇的粗产品，或利用阴离子或阳离子交换树脂或大孔吸附树脂层析柱脱盐提供了脱盐的碘克沙醇粗产品。最后，利用含2-甲氧乙醇的混合溶剂体系重结晶粗产品，提供了符合药典要求的碘克沙醇。因此，生产力提高并且成本降低，符合工业可行工艺的要求，并且实现了上面列出的多种改进。 [0069] 来自方案1二聚化合成路径中描述的工艺的粗产品如下获得。以与EP 0108638和WO 98/23296中所述相同的方式实现的二聚化，使用环氧氯丙烷、1,3-二氯-2-羟基-丙烷或1,3-二溴-2-羟基-丙烷作为二聚化试剂。这种反应通常在非水溶剂中进行，如1-6碳醇，尤其是2-甲氧乙醇和/或甲醇，但也可以在含水溶剂（水性溶剂，aqueous solvent），优选水中进行，或在水与一种或多种醇1-6碳醇的混合溶剂（mixed solvent）中进行。 [0070] 最初，过量的碱（例如1.05-1.60mol）用于溶解化合物A。随后例如以合适量加入包含硼含氧酸优选硼酸的混合酸从而控制pH值，然后加入少量过量的二聚化试剂。通过利用硼含氧酸，优选硼酸的盐所形成的缓冲溶液，有效抑制生成O-烷基化副产物的反应。以这种方式，85-90%的化合物A转化成碘克沙醇，3-10%化合物A转化成碘海醇。未反应的化合物A通常只有3-5%，同时其它杂质低于3%。这解决了出现在WO 00/47594中的问题，即，只有40-60%化合物A可转化成碘克沙醇，而且必须利用冗长的程序分离大量未反应的化合物A。本发明不仅降低了粗产品纯化的难度而且大大提高了生产效率。 [0071] 此后，用大孔吸附树脂层析柱层析法处理二聚反应混合物，以成功地完成杂质分离，例如无机盐、化合物A、碘海醇和O-烷基化合物。因此，粗产品中碘克沙醇的含量增加到96-98%，典型地高于97%。在分离和纯化工艺中，树脂柱首先用水洗脱以分离无机盐。用水或5%甲醇水溶液洗脱并回收化合物A和碘海醇。用较大量的水或较少量的20%甲醇水溶液洗脱碘克沙醇。纳米过滤后进行真空蒸馏以浓缩溶液，获得含96-98%，通常高于97%碘克沙醇的粗产品。通过继续用20%或更高含水甲醇（aqueous methanol）洗脱，之后浓缩并重复树脂柱处理1-2次可从柱中回收碘克沙醇的进一步流分（further fraction）。得到碘克沙醇的纯度为96-98%，典型地高于97%。来自树脂柱的纯化碘克沙醇的总回收率为90-95%。 [0072] 优选地，用于溶剂精制，优选结晶所选的粗产品，已通过阴离子和阳离子交换树脂进行处理以从反应中去除盐，或通过大孔吸附树脂层析柱进行纯化。 [0073] 去除盐后的粗产品含有85-90%碘克沙醇、3-10%碘海醇、3-5%化合物A和3%其它杂质。粗产品通过树脂柱纯化后，其含有96-98%、通常高于97%的碘克沙醇，0.5-2%碘海醇，0.5-2%化合物A和少量其它杂质。通过从含2-甲氧乙醇的混合溶剂体系中结晶进行粗产品的进一步纯化，之后进行本领域熟知的常规工艺。 [0074] 除2-甲氧乙醇之外，溶剂纯化中用的溶液体系也含有水和另一种共溶剂。所述共溶剂可以是C1到C4烷醇或其混合物，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和/或它们的混合物，最优为正丁醇和异丙醇。 [0075] 如果含碘克沙醇粗产品的水溶液的水含量必须调整至所需值，过量的水可通过加入共溶剂如正丁醇，并进行共沸蒸馏或蒸馏至完全干而去除。最适宜地，当水含量高于期望水平时，用蒸馏柱进行共沸蒸馏以降低水含量。此后，可加入在调整水含量后计算的2-甲氧乙醇和共溶剂，以获得期望水平。水和混合溶剂的含量取决于存在的碘克沙醇的初始量。混合溶剂/水的范围应为1-100g混合溶剂每克水，优选15-50g。用于结晶的混合物的组成（composition）为0.2-50g共溶剂每克2-甲氧乙醇，优选0.8-8g共溶剂。混合溶剂/粗产品的范围应为约1-30g混合溶剂每克粗产品，优选2-10g混合溶剂。 [0076] 优选2-甲氧乙醇和异丙醇用作结晶用混合溶剂。另一种优选的混合物为2-甲氧乙醇和正丁醇，以进行结晶。 [0077] 2-甲氧乙醇含量的下限对确保碘克沙醇粗产品结晶之前容易溶解是重要的。2-甲氧乙醇含量的上限也是重要的，因而确保碘克沙醇晶体形成而不是非晶固体。结晶温度高于60℃，优选90-120℃，更优选102-115℃。 [0078] 在最初结晶过程中，溶剂以一份（one portion）加入，缓慢进行结晶以避免高粘性油的包封（encapsulation），从而提高了产品纯度。然后过滤并用醇，优选甲醇清洗所述晶体。整个纯化工艺需要1-4天，典型的是1-3天，更优选1-2天，但通常约2天就足够。 [0079] 从含2-甲氧乙醇的混合溶剂体系中结晶纯化粗产品，提供高纯度碘克沙醇，其纯度高于药典标准（>99%），碘克沙醇回收率约为90-95%。 [0080] 结晶中得到的精制母液含40-60%碘克沙醇、20-40%碘海醇、10-20%化合物A和少量其它杂质，用大孔吸附树脂层析柱纯化1-2次后，可用于获得纯度96-98%的碘克沙醇粗产品，通常高于97%。 [0081] 从含2-甲氧乙醇的溶剂中获得的碘克沙醇的纯度高于预期。如上所解释的，这个纯化过程涉及从溶液中过滤沉淀的碘克沙醇，然后这样得到的晶体用醇类溶剂如甲醇清洗。过滤和清洗过程的效率取决于碘克沙醇晶体的大小和形状。令人惊讶的是，从本发明所述方法制得的晶体可更容易且更快地过滤和清洗。 [0082] 本发明进一步的实施方式提供了通过本发明方法获得的碘克沙醇，其中，碘克沙醇的纯度符合US药典的规格（sprcification）。 [0083] 现在参考以下非限制性实施例进一步描述本发明。实施例 [0084] 不同于使用另一术语的情况，收率（%）为重量百分比。 [0085] 在以下实施例中，根据本领域已知的合成路径获得化合物A，其它所有试剂获自供应商。 [0086] 实施例1 [0087] 将 化 合 物 A（1120.5kg，1.50kmol）溶 解 到 KOH（140.0kg，2.25kmol）的水（1232.6kg）溶液中，温度控制在低于20℃，以批次方式同等地加入硼酸（64.9kg，1.05kmol），逐滴加入盐酸（30.4kg，0.30kmol），之后逐滴加入环氧氯丙烷（83.3kg， 0.90kmol）。反应中pH为10-11。监测反应并用HPLC分析样品。当化合物A含量低于5%时，通过加入水（1232.6kg）并用18%盐酸调整pH在5-6范围内淬灭（quench）反应。 [0088] 然后用活性炭（active charcoal）使反应混合物脱盐并过滤。通过HPLC分析，所述滤液中含有86.3%碘克沙醇、7.5%碘海醇、2.9%化合物A和2.7%O-烷基化副产物和其它杂质。 [0089] 实施例2 [0090] 将 化 合 物 A（1120.5kg，1.50kmol）溶 解 到 NaOH（78.0kg，1.95kmol）的水（1232.6kg）溶液中，温度控制在低于20℃，以批次方式同等地加入硼酸（51.0kg，0.83kmol），逐滴加入盐酸（23.3kg，0.23kmol），之后逐滴加入环氧氯丙烷（83.3kg， 0.90kmol）。反应中pH为10-11。监测反应并用HPLC分析样品。当化合物A含量低于5%时，通过加入水（1232.6kg）并用18%盐酸调整pH在5-6范围内淬灭反应。 [0091] 通过经过含阴离子和阳离子交换树脂的柱来去除无机离子，然后用活性炭脱色；经蒸干浓缩滤液制得碘克沙醇粗产品（1163.0kg） [0092] 通过HPLC（分析）成分（contents）为85.0%碘克沙醇、7.1%碘海醇、3.0%化合物A、2.9%O-烷基化副产物和少量其它杂质。 [0093] 实施例3 [0094] 将化合物A（11.2kg，15.0mol）溶解到NaOH（0.96kg，24.0mol）的2-甲氧乙醇溶液中，温度控制在低于20℃，以批次方式同等地加入硼酸（0.65kg，10.5mol），逐滴加入盐酸（0.55kg，5.4mol），之后逐滴加入环氧氯丙烷（0.75kg，8.1mol）。反应中pH为10-11。监测反应并用HPLC分析样品。当化合物A含量低于5%时，通过加入水（12.3kg）并用18%盐酸调整pH在5-6范围内淬灭反应。 [0095] 然后用活性炭脱色反应混合物。通过HPLC分析，所述滤液中含有84.2%碘克沙醇、5.1%碘海醇、4.8%化合物A和2.5%O-烷基化副产物和其它杂质。 [0096] 实施例4 [0097] 将化合物A（11.2kg，15.0mol）溶解到KOH（1.34kg，22.0mol）的水（12.3kg）溶液中，温度控制在低于20℃，以批次方式同等地加入硼酸（0.65kg，10.5mol），随后逐滴加入环氧氯丙烷（0.83kg，9.0mol）。反应中pH为10-11。监测反应并用HPLC分析样品。当化合物A含量低于5%时，通过加入水（12.3kg）并用18%盐酸调整pH在5-6范围内淬灭反应。 [0098] 然后用活性炭使反应混合物脱色并过滤。通过HPLC分析，所述滤液中含有86.2%碘克沙醇、5.1%碘海醇、3.2%化合物A和2.2%O-烷基化副产物和其它杂质。 [0099] 实施例5 [0100] 将化合物A（11.2kg，15.0mol）溶解到NaOH（0.96kg，24.0mol）的水（12.3kg）溶液中，温度控制在低于20℃，以批次方式同等地加入硼酸（0.65kg，10.5mol），逐滴加入85%磷酸（0.21kg，1.8mol）。在进一步搅拌5小时后，逐滴加入环氧氯丙烷（0.75kg，8.1mol）。反应中pH为10-11。监测反应并用HPLC分析样品。当化合物A含量低于5%时，通过加入水（12.3kg）并用18%盐酸调整pH在5-6范围内淬灭反应。 [0101] 然后用活性炭使反应混合物脱色并过滤。通过HPLC分析，所述滤液中含有83.2%碘克沙醇、6.1%碘海醇、4.8%化合物A和2.7%O-烷基化副产物和其它杂质。 [0102] 比较例1（根据WO 00/47549的方法） [0103] 将化合物A（11.2g，15.0mmol）溶解到NaOH（0.82g，20.55mmol）的2-甲氧乙醇（12.3kg）溶液中，温度控制在低于20℃，逐滴加入盐酸（1.02g，10.1mmol），随后逐滴加入环氧氯丙烷（0.75g，8.1mmol）。反应1天后，用HPLC分析样品，经HPLC分析含有55.77%碘克沙醇、1.28%碘海醇、33.5%化合物A和2.06%O-烷基化副产物和其它杂质。进一步反应7天后，通过加入水（12.3kg）并用18%盐酸调整pH在5-6范围内淬灭反应。 [0104] 然后用活性炭使反应混合物脱色并过滤。通过HPLC分析，所述滤液中含有69.1%碘克沙醇、2.60%碘海醇、18.31%化合物A和9.41%O-烷基化副产物和其它杂质。 [0105] 从上述实施例和比较例中清楚得知，本发明的方法大大提高了化合物A到碘克沙醇的转化。 [0106] 实施例6 [0107] 如实施例2中所述的300kg碘克沙醇粗产品，在70℃下加入到含900kg2-甲氧乙醇、1500kg正丁醇和72kg水的溶液中，然后回流所述混合物，在所述粗产品完全溶解且溶液透明后，将0.24g结晶碘克沙醇晶种加入至澄清溶液中并在整个结晶过程中在回流下搅拌混合物。初始平衡后10小时，将额外的300kg含有按上述相同比例混合的2-甲氧乙醇和正丁醇的溶剂，经28小时持续加入到结晶混合物中。在额外6小时后结晶完成。过滤晶体，用甲醇清洗并干燥。制得226.4kg纯度98.0%的结晶碘克沙醇，从粗产品的收率为87%。HPLC（水/乙腈，RP-18柱）分析结果如表1所示。 [0108] 表1.HPLC分析结果（峰面积百分比，%） [0109]峰 碘克沙醇 化合物A 碘海醇 其它杂质 重结晶前 86.3 2.90 7.5 2.7 重结晶后 98.0 0.45 1.12 0.43 [0110] 实施例7 [0111] 如实施例2中所述的300kg碘克沙醇粗产品，在90℃下加入到含900kg2-甲氧乙醇、1500kg正丁醇和72kg水的溶液中，然后回流所述混合物。在所述粗产品完全溶解且溶液透明后，将0.24g结晶碘克沙醇晶种（seed）加入至澄清溶液中并在整个结晶过程中在回流下搅拌混合物。初始平衡后10小时，将额外的300kg含有按上述相同比例混合的2-甲氧乙醇和正丁醇的溶剂，经28小时持续加入到结晶混合物中。在额外6小时后结晶完成。过滤晶体，用甲醇清洗并干燥。制得233.0kg纯度98.5%的结晶碘克沙醇，从粗产品的收率为90%。HPLC（水/乙腈，RP-18柱）分析结果如表2所示。 [0112] 用相同的混合溶剂体系和相同的单元操作（unit operation）通过相同的结晶工艺第二次结晶200kg这种碘克沙醇，制得187.2kg结晶碘克沙醇，纯度为99.38%，收率为95%。HPLC（水/乙腈，RP-18柱）分析结果如表2所示。 [0113] 表2.HPLC分析结果（峰面积百分比，%） [0114]峰 碘克沙醇 化合物A 碘海醇 其它杂质 第一次重结晶前 85.0 2.9 7.1 3.0 第一次重结晶后 98.5 0.43 0.76 0.31 第二次重结晶后 99.67 0.06 0.001 0.27 [0115] 实施例8 [0116] 将由实施例1所述方法制得的并含500kg碘克沙醇（约86.3%碘克沙醇、7.5%碘海醇、2.9%化合物A和2.7%O-烷基化和其它杂质）的2400kg粗碘克沙醇溶液，注入含大孔吸附树脂（Amberlite XAD-16树脂）的三个柱（Φ600×5000×3）并用去离子水洗脱；所述流出液（effluent）通过流动池（flow-cell）用于连续测量电导率并用TLC监测。首先从柱中洗脱无机盐和有机小分子，并释放到洗脱液处理。当通过将溶液点样（spot）于TLC板上获得荧光时，进行HPLC分析。收集含碘克沙醇的洗脱液直至碘克沙醇含量上升至高于50%。通过纳米过滤浓缩洗脱液，获得54kg回收的脱盐物料，其主要包含化合物A和碘海醇。然后用大量的去离子水持续清洗柱，并且通过纳米过滤浓缩洗脱液，之后通过真空蒸馏制得375kg纯度为97.68%的碘克沙醇（部分1），从粗产品显示收率为75%。用30%甲醇水溶液继续梯度洗脱，浓缩洗脱溶液，然后真空蒸馏制得70.8kg第二流分（级分、馏分，fraction）的碘克沙醇。重复柱层析纯化步骤，制得42.8kg纯度为97.82%的碘克沙醇（部分2），从70.8kg回收的碘克沙醇粗产品显示收率为8.56%。 [0117] 合并部分1和2制得417.8kg纯碘克沙醇，从粗产品显示收率为83.6%，碘克沙醇回收率为94.6%。这种产品如实施例5所述再纯化一次，制得384kg最终碘克沙醇产品，并提供一种满足如US药典所示规格的药物。 [0118] 以上步骤的收率和HPLC结果如表3所述。 [0119] 表3.HPLC分析结果（峰面积百分比，%） [0120] |
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