[0001] 本发明涉及一种4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的制造方法。

[0002] 4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃是作为医药品等的合成中间体有用的化合物，作为其制造方法，例如已知在钯催化剂的存在下使4-氯-2，3-二氢苯并呋喃和乙烯基锡化合物反应的方法(例如参照Tetrahedron Lett.，41，4011(2000)。)等。但是，该方法在收率方面存在问题，不能说是满足工业上生产的方法。

[0003] 另外，作为从反应混合物中提取出4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的方法，已知在40℃/0.5mmHg(67Pa)条件下蒸馏的方法(例如参照Org.Proc.Res.Dev.，7，547(2003)。)。
但是，工业上难以在这种高真空条件下蒸馏。

[0004] 这种情况下，本发明人等为开发可以工业化大规模高效率地得到4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的方法进行了潜心研究，结果完成了本发明。

[0005] 即，本发明提供如下发明。

[0006] (1)一种4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的制造方法，其包含以下工序：包含在钯化合物及碱的存在下的4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃和乙烯的反应的工序即得到粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的工序；以及向蒸馏装置中连续或间断地供给粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃并蒸馏4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的工序。

[0007] (2)如(1)所述的制造方法，其中，蒸馏装置的热源温度T(K)和4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的平均滞留时间t(分钟)的关系满足下述式(1)。

[0008] 1n(t)≤(5749/T)-9.16 (1)

[0009] (3)如(1)或(2)所述的制造方法，其中，蒸馏装置的热源温度T为323～423K，4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的平均滞留时间t为0.01～60分钟。

[0010] (4)如(1)～(3)中任一项所述的制造方法，其中，4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃为4-溴-2，3-二氢苯并呋喃。

[0011] (5)如(1)～(4)中任一项所述的制造方法，其中，钯化合物为二价钯化合物。 [0012] (6)如(5)所述的制造方法，其中，二价钯化合物为醋酸钯(II)或氯化钯(II)。 [0013] (7)如(1)～(6)中任一项所述的制造方法，其中，4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃和乙烯的反应进一步在膦化物的存在下进行。

[0014] (8)如(7)所述的制造方法，其中，膦化物为三邻甲苯基膦。

[0015] (9)如权利要求(1)～(8)中任一项所述的制造方法，其中，碱为叔胺化合物。 [0016] (10)如(9)所述的制造方法，其中，叔胺化合物为三乙基胺。

[0017] (11)如(1)～(10)中任一项所述的制造方法，其中，4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃和乙烯的反应在溶剂的存在下进行。

[0018] (12)如(11)所述的制造方法，其中，溶剂为选自腈溶剂、酰胺溶剂及醚溶剂中的至少一种溶剂或这些溶剂和水的混合溶剂。

[0019] (13)如(11)所述的制造方法，其中，溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或其中任一个和水的混合溶剂。

[0020] (14)一种4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的精制方法，其特征在于，包含蒸馏4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的工序，并且在该工序中向蒸馏装置中连续或间断地供给粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃。

[0021] (15)如(14)所述的精制方法，其中，蒸馏装置的热源温度T(K)和4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的平均滞留时间t(分钟)的关系满足下述式(1)。

[0022] ln(t)≤(5749/T)-9.16 (1)

[0023] (16)如(14)或(15)所述的精制方法，其中，蒸馏装置的热源温度T为323～423K，4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的平均滞留时间t为0.01～60分钟。

[0024] 根据本发明，可以工业化大规模高效率地获得作为医药品等的合成中间体有用的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃，因此有助于工业化生产。

[0025] 以下，对本发明的制造方法进行详细说明。首先对得到粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的工序进行说明。

[0026] 本发明的制造方法中，得到粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的工序包括在钯化合物及碱的存在下的4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃和乙烯的反应(以下称该反应为基本反应。)。

[0027] 4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃例如可以按照Tetrahedron Lett.，41，4011(2000)等记载的公知的方法制造。作为4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃，可以举出：4-氯-2，3-二氢苯并呋喃、4-溴-2，3-二氢苯并呋喃、4-碘-2，3-二氢苯并呋喃。从反应性方面考虑，优选4-溴-2，3-二氢苯并呋喃和4-碘-2，3-二氢苯并呋喃，其中从经济方面考虑，更优选4-溴-2，3-二氢苯并呋喃。

[0028] 乙烯通常使用市售的乙烯气体，可以用任意的公知的方法产生并使用。乙烯的使用量相对于4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃为1摩尔倍以上即可，其上限不做特别限定。 [0029] 作为碱，例如可以举出：三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、N-甲基吗啉等叔胺化合物；二乙基胺等仲胺化合物；吡啶等芳香族胺化合物；1，8-二氮杂二环(5.4.0)-7-十一碳烯等强碱性胺化合物；醋酸钠、醋酸钾等羧酸盐；磷酸钠等磷酸盐；碳酸钠、碳酸钾等碳酸盐等。本发明中优选叔胺化合物，更优选三乙基胺。碱的使用量相对于4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃为1摩尔倍以上即可，其上限不做特别限定，但过多时容易不经济，因此，相对于4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃通常为1～10摩尔倍。

[0030] 作为钯化合物，例如可以举出：氯化钯(II)、溴化钯(II)、碘化钯(II)、醋酸钯(II)、丙酸钯(II)、三氟醋酸钯(II)、硫酸钯(II)、乙酰醋酸钯(II)、氰化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、1，2-双(二苯基膦基)乙烷二氯化钯(II)、(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)等2价的钯化合物及四(三苯基膦)合钯(0)等0价的钯化合物等。在基本反应中，优选2价的钯化合物，从容易获得方面考虑，更优选醋酸钯(II)或氯化 钯(II)。钯化合物的使用量相对于4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃为0.001摩尔％以上即可，其上限没有特别限定，但过多时容易造成不经济，因此，相对于4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃通常为0.002～10摩尔％，优选为0.05～2摩尔％。

[0031] 基本反应也可以进一步在膦化物的存在下进行。作为该膦化物，例如可以举出：三苯基膦、三邻甲苯基膦、三间甲苯基膦、三对甲苯基膦、二甲基苯基膦、二乙基苯基膦、乙基二苯基膦、甲基二苯基膦、三丁基膦、三乙基膦、三环己基膦、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，4-双(二苯基膦基)丁烷等。本发明中优选三邻甲苯基膦。
膦化物的使用量相对于钯化合物为1摩尔倍以上即可，其上限没有特别限定，但过多时容易造成不经济，因此，相对于钯化合物通常为1～50摩尔倍，优选为2～10摩尔倍。更优选的钯化合物和膦化物的组合为醋酸钯(II)和三邻甲苯基膦的组合。

[0032] 基本反应通常在溶剂的存在下进行。作为该溶剂，例如可以举出：乙腈、丙腈等腈溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺溶剂；1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等醚溶剂；丙酮、甲基乙基酮等酮溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇等醇溶剂；醋酸乙酯、醋酸丙酯等酯溶剂；甲苯、二甲苯等芳香族烃溶剂；己烷、庚烷等脂肪族烃溶剂；水等。这些溶剂可以单独使用，也可以使用2种以上的混合溶剂。上述溶剂优选为选自腈溶剂、酰胺溶剂及醚溶剂中的至少一种溶剂或其和水的混合溶剂，更优选为乙腈或N，N-二甲基甲酰胺或其和水的混合溶剂。溶剂的使用量没有特别限定，相对于4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃通常为1～10重量倍。

[0033] 基本反应根据需要在溶剂的存在下通过混合钯化合物、碱、4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃及乙烯来实施，这些成分的混合方法没有特别限定。通常，通过在乙烯氛围下混合钯化合物、碱和4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃的混合物来实施。使用膦化物时，可以将膦化物和钯化合物、碱和4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃一同混合，也可以预先将钯化合物和膦化物混合后再将该混合物加入到碱和4-卤代-2，3-二氢苯并呋喃的混合物中。 [0034] 反应温度通常为0～100℃，优选为30～80℃。反应温度过低时反应速度降低，过高时可能在生成物的稳定性方面产生问题。

[0035] 基本反应如上所述在乙烯氛围下进行时，其压力通常为常压以上。优 选为0.2MPa以上，更优选为0.4～3MPa。

[0036] 反应时间依据钯化合物及碱的种类及量、乙烯的压力、反应温度等反应条件而不同，通常为1～24小时。反应的进度可以利用气相色谱法、高速液体色谱法等通常的方法来确认。

[0037] 通过基本反应可以得到含有4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的反应混合物。 [0038] 利用基本反应得到的反应混合物中还进一步含有碱的卤化氢盐，通常，将其除去后，用于如下说明的蒸馏工序。作为除去该碱的卤化氢盐的处理，可以举出过滤处理及洗涤处理等。优选为洗涤处理。过滤处理后，可以将得到的滤液进行洗涤处理。洗涤处理通常使用水来进行。作为上述反应溶剂，在使用和水混合的溶剂时，例如也可以进一步使用甲苯或醋酸乙酯等不与水混合的有机溶剂洗涤，使有机层分离。另外，作为上述反应溶剂，在使用包含水的混合溶剂使反应混合物的液相分离成2层时，进行该分液处理，将得到的水的含量多的层使用不与水混合的有机溶剂进行萃取处理，然后将得到的有机层、预先分液处理得到的水的含量少的另一层和根据需要的不与水混合的有机溶剂合而为一，将得到的混合物使用水洗涤即可。

[0039] 通过上述除去处理将碱的卤化氢盐除去后的反应混合物是和溶剂的混合物，通常将其浓缩处理后用于如下说明的蒸馏工序。在本发明中，所谓的反应混合物的处理物，是指通过进行这种除去处理及浓缩处理得到的混合物即含4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的混合物。

[0040] 本说明中的粗制4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃可以为由基本反应得到的反应混合物，也可以为该反应混合物的处理物。

[0041] 以下，对一边连续或间断地将粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃供给到蒸馏装置中，一边进行的蒸馏工序进行说明。本发明中，所谓的“连续供给”，表示不间断地连续将规定量的粗制4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃供给到蒸馏装置中的方式，所谓的“间断供给”，表示直到将规定量的粗制4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃供给于蒸馏装置结束为止，重复多次进行将粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的规定量中的一部分供给到蒸馏装置中而使4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃蒸馏出的操作。

[0042] 作为蒸馏装置，例如可以举出：分批式蒸馏装置、离心式分子蒸馏装置、薄膜蒸馏装置等蒸馏装置等。将这些蒸馏装置的热供给部(也称为蒸馏装置的热源。)预先调整到规定的温度(通常为蒸馏温度)，在此，通过连续或间断地供给利用上述反应得到的反应混合物或其处理物，可以实施蒸馏操作。本发明中，从加热时间及蒸发效率方面考虑，优选使用薄膜蒸馏装置。

[0043] 优选以蒸馏装置的热源温度T(K)和4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的平均滞留时间t(分钟)的关系满足下述式(1)的方式蒸馏。

[0044] ln(t)≤(5749/T)-9.16 (1)

[0045] 蒸馏装置的热源温度T(以下称为温度T。)通常为323～423K(50～150℃)，优选为353～413K(80～140℃)的范围，更优选为373～403K(100～130℃)的范围。 [0046] 本发明中，所谓的平均滞留时间t(以下称为时间t。)，表示将4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃暴露在温度T下的时间的平均值。时间t在使用离心式分子蒸馏装置、薄膜蒸馏装置等装置内形成薄膜的类型的蒸馏装置时，为将包含在装置内形成的薄膜中的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的重量除以每单位时间蒸发的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的重量所得的值。在将粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃连续地供给到分批式蒸馏装置时，时间t为将在塔底的重沸器部的液体中所含的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的重量除以每单位时间蒸发的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的重量所得的值。在将粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃间歇地供给到分批式蒸馏装置时，时间t也可以使用将在蒸馏装置的塔底的重沸器部的液体中所含的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的整个期间的重量的平均值除以4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的每单位时间的蒸发重量的整个期间的平均值所得的值。时间t通常为0.01～60分钟的范围，温度T高时，时间t优选较短。更优选以温度T为323～423K(50～150℃)、时间t为0.01～60分钟的方式蒸馏。

[0047] 蒸馏装置内的压力依存于温度T，为在温度T的条件下馏出4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的压力即可。通常为0.1～3kPa的范围。优选以时间t满足上述式1的方式调节压力。

[0048] 蒸馏中优选使用阻聚剂。作为阻聚剂，例如可以举出：氢醌、2，5-二叔丁基氢醌、4-叔丁基儿茶酚等酚类化合物；对苯醌、邻苯醌、2，5-二叔丁基对苯醌等苯醌化合物；2，2，
6，6-四甲基哌啶-N-氧基等N-氧自由基化合物等。这些阻聚剂可以和粗制的4-乙烯基-2，
3-二氢苯并呋喃预先混合使用，也可以预先放入蒸馏装置中使用。阻聚剂的使用量没有特别限定，相对于粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃通常为0.001～1重量％。 [0049] 蒸馏时，可以使用高沸点的溶剂。作为高沸点溶剂，只要为在蒸馏装置内的压力条件下的沸点比4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃高的溶剂即可，例如可以举出：流动石蜡及乙二醇等。这些高沸点溶剂可以和粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃预先混合使用，也可以预先放入蒸馏装置中使用。高沸点溶剂的使用量没有特别限定，相对于粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃通常为0.1～5重量倍。

[0050] 包含蒸馏4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的工序、在该工序中将4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃连续或间断地供给到蒸馏装置中的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的精制方法也是本发明的一个方面。

[0051] 在本发明的精制方法中，粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的来源没有特别限定。作为上述粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃，例如可以举出：利用Tetrahedron Lett.，41，4011(2000)、Org.Proc.Res.Dev.，7，547(2003)中记载的反应得到的反应混合物及其处理物、由基本反应得到的反应混合物及其处理物，优选由基本反应得到的反应混合物及其处理物。

[0052] 上述精制方法中的蒸馏工序和本发明的制造方法中的蒸馏相同。 [0053] 本发明的制造方法及精制方法还可以分别进一步包含将4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃通过柱色谱法或再结晶等进行精制的工序。

[0054] 实施例

[0055] 以下，利用实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明不限定于这些实施例。另外，以下各实施例中的蒸馏后的“回收率”是通过将在馏出液中所含的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的重量除以用于蒸馏的粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃中所含的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的重量求出 的。另外，所谓“保持率”，是通过分别包含于馏出液和蒸馏残渣中的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的合计量除以在用于蒸馏的粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃中所含的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的重量来求出的。 [0056] 实施例1(包含4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的反应混合物的制备) [0057] 在200mL高压釜中投入4-溴-2，3-二氢苯并呋喃5.0g(25mmol)、乙腈7.5g、水4.0g、三乙基胺5.08g(50mmol)，将反应器的气相部设定成氮氛围后，加入醋酸钯28mg(0.13mmol)、三邻甲苯基膦153mg(0.5mmol)。通过在反应体系内加入乙烯，在室温下将内压加压到0.8MPa，然后边搅拌边将内温升温到70℃。升温后，将内压调整到0.9MPa，保持压力且在温度70～75℃条件下搅拌4小时。反应结束后，过滤固体成分，然后分液处理得到的滤液，获得有机层。使甲苯15.0g和水层混合，进行萃取处理，得到有机层。将上述2个有机层合而为一后，用7.5g水进行洗涤，得到24.5g褐色溶液。使用高效液相色谱法进行分析时，在该溶液中包含12.7重量％的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃。收率为85％。 [0058] 实施例2(包含4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的反应混合物的制备) [0059] 在50mL高压釜中投入4-溴-2，3-二氢苯并呋喃1.0g(5mmol)、乙腈1.5g、水0.8g、三乙基胺1.02g(10mmol)，将反应器的气相部设定成氮氛围后，加入醋酸钯
5.6mg(0.026mmol)、三邻甲苯基膦30.6mg(0.1mmol)。通过在反应体系内加入乙烯，在室温下将内压加压到1.3MPa后，边搅拌边将内温升温到80℃。升温后，将内压调整到1.4MPa，保持压力且在温度75～80℃条件下搅拌8小时。反应结束后，在得到的混合物中混合甲苯3.0g、水3.0g进行分液处理，将得到的有机层用5重量％盐酸水、4重量％碳酸氢钠水溶液依次进行洗涤，得到3.53g褐色溶液。使用高效液相色谱法进行分析时，在该溶液中含有
18.1重量％的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃。收率为87％。

[0060] 实施例3(包含4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的反应混合物的制备) [0061] 除用N，N-二甲基甲酰胺代替实施例2中的乙腈以外，实施和实施例2同样的反应及后处理，得到3.50g褐色溶液。使用高效液相色谱法进行分析时， 在该溶液中含有18.3重量％的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃。收率为87％。实施例4(将粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃连续地供给到分批式蒸馏装置中的蒸馏)

[0062] 将和实施例1同样操作得到的反应混合物在40～50℃、减压度1.3～27kPa条件下浓缩，得到粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃42.8g(4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的含量为84.8重量％)。

[0063] 在具备滴液漏斗、搅拌浆、蒸馏连接管的50ml三口烧瓶中投入流动石蜡6.0g和氢醌6mg，在滴液漏斗内投入上述粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃42.8g。用120℃的油浴加热三口烧瓶(温度T＝393K)，将装置内减压到2mmHg(0.27kPa)。搅拌烧瓶内容物，一边用50分钟滴加全部粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃，一边蒸馏出4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃。滴加结束后，一边保持油浴温度、减压度一边继续搅拌烧瓶内容物约10分钟，直到4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的馏出结束，得到馏出液34.7g。三口烧瓶内的
4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的平均滞留时间(时间t)约为10分钟。

[0064] 使用高效液相色谱法进行分析时，该馏出液中的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的含量为97.2重量％。4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的回收率为93％。

[0065] 利用高效液相色谱法分析三口烧瓶的内容物时，在该溶液中含有4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃2.0g。馏出液及三口烧瓶内的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的合计量为
35.7g，保持率为98％。

[0066] 在该蒸馏精制中，时间t和温度T的关系如下所示，满足上述式(1)。 [0067] ln(t)∶2.30(＝ln 10)

[0068] (5749/T)-9.16∶5.46(＝(5749/393)-9.16)

[0069] 实施例5(将粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃连续地供给到薄膜蒸馏装置中的蒸馏)

[0070] 将和实施例1同样操作得到的反应混合物浓缩，得到粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃11.34kg(4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的含量为90.4重量％)。

[0071] 将得到的全部粗制4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃和流动石蜡3.03kg混 合，一边以3.9g/分钟的速度将得到的全部混合物连续地供给到玻璃制的夹套(jacket)式薄膜蒸2
馏装置(株式会社神钢环境解决方案制、“Wiprene(注册商标)”、导热面积0.034m、夹套温度(温度T)393K、压力0.6mmHg(0.08kPa))一边进行蒸馏，得到馏出液10.24kg。蒸馏时在导热部形成的薄膜的厚度为1mm以下，粗制的4-乙烯基-2，3-二氢苯并呋喃的密度为