２−アミノ置換ベンズアルデヒド化合物を製造する方法 |
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| 申请号 | JP2016546566 | 申请日 | 2015-08-25 | 公开(公告)号 | JPWO2016035609A1 | 公开(公告)日 | 2017-04-27 |
| 申请人 | 日本曹達株式会社; | 发明人 | 小林 真一; 真一 小林; | ||||
| 摘要 | 本発明により、ハロゲノ基またはアルコキシ基が3位に結合し、 水 素 原子 が2位に結合し、且つリチオ化反応が2位にて最も活性となるように、水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基若しくはシアノ基が4位、5位および6位にそれぞれ独立に結合しているベンズアルデヒドを用意し、該ベンズアルデヒド中のホルミル基をアセタール保護し、 2位を、順次、リチオ化、アジ化、およびアミノ化し、次いで、アセタール脱保護することを含む、アミノ基が2位に結合し、ハロゲノ基またはアルコキシ基が3位に結合し且つ水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基若しくはシアノ基が4位、5位および6位にそれぞれ独立に結合しているベンズアルデヒドを製造する方法が提供される。 | ||||||
| 权利要求 | ハロゲノ基またはアルコキシ基が３位に結合し、 水素原子が２位に結合し、且つ リチオ化反応が２位にて最も活性となるように、水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基若しくはシアノ基が４位、５位および６位にそれぞれ独立に結合しているベンズアルデヒド（以下、２−非置換ベンズアルデヒド（I-1）という。）を用意し、 ２−非置換ベンズアルデヒド（I-1）中のホルミル基をアセタール保護し、 ２位を、順次、リチオ化、アジ化、およびアミノ化し、 次いで、アセタール脱保護することを含む、 アミノ基が２位に結合し、ハロゲノ基またはアルコキシ基が３位に結合し且つ水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基若しくはシアノ基が４位、５位および６位にそれぞれ独立に結合しているベンズアルデヒドを製造する方法。 ハロゲノ基またはアルコキシ基が３位に結合し、 水素原子が２位に結合し、且つ ホウ素化反応が２位にて最も活性となるように、水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基若しくはシアノ基が４位、５位および６位にそれぞれ独立に結合しているベンズアルデヒド（以下、２−非置換ベンズアルデヒド（I-2）という。）を用意し、 ２−非置換ベンズアルデヒド（I-2）中のホルミル基をアセタール保護し、 ２位を、順次、ホウ素化、アジ化、およびアミノ化し、 次いで、アセタール脱保護することを含む、 アミノ基が２位に結合し、ハロゲノ基またはアルコキシ基が３位に結合し且つ水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基若しくはシアノ基が４位、５位および６位にそれぞれ独立に結合しているベンズアルデヒドを製造する方法。 前記の２−非置換ベンズアルデヒド（I-1）または（I-2）が、式（I-12）で表される化合物である、請求項１または２に記載の製造方法。 Ｒ 3はハロゲノ基またはアルコキシ基である。 Ｒ 4 、Ｒ 5およびＲ 6は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基またはシアノ基である。 ただし、 Ｒ 4が水素原子である場合、Ｒ 5が水素原子、アルキル基またはシアノ基である。 Ｒ 5が水素原子である場合、Ｒ 4またはＲ 6のいずれか少なくとも一方が水素原子、アルキル基またはシアノ基である。 Ｒ 6が水素原子である場合、Ｒ 5が水素原子、アルキル基またはシアノ基である。 〕 式（III-1）で表される化合物。 |
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| 说明书全文 | 本発明は、２−アミノ置換ベンズアルデヒド化合物を製造する方法に関する。 アミノベンズアルデヒド化合物は、特許文献３や特許文献４などに開示されているように農医薬の製造中間体として有用である。 アミノベンズアルデヒド化合物の製造方法が種々提案されている。 特許文献２は、３−フルオロ−４−クロロ−６−アミノベンズアルデヒドを開示している。 この化合物は３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドを白金含有触媒またはルテニウム含有触媒で、有機溶媒中、加圧下、接触水素還元させることにより得られるようである。 特許文献３は、２−アミノ−３−メトキシベンズアルデヒド誘導体の製造方法を開示している。 ２−アミノ−３−ハロゲノ−ベンズアルデヒドまたは２−アミノ−３−アルコキシ−ベンズアルデヒドは、ベンゼン環にホルミル基とアミノ基とハロゲノ基またはアルコキシ基が隣り合わせで置換されている不安定な構造の化合物である。 該化合物は分子間縮合を起こしやすい。 そのため、２−アミノ−３−ハロゲノ−ベンズアルデヒドまたは２−アミノ−３−アルコキシ−ベンズアルデヒドをマイルドな条件で高収率に得ることが困難である。 本発明の課題は、２−アミノ置換ベンズアルデヒド化合物（式（III）参照）をマイルドな条件で高収率に製造する方法を提供することである。 3はハロゲノ基またはアルコキシ基である。 Ｒ 4 、Ｒ 5およびＲ 6は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基またはシアノ基である。 上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、以下の形態を包含する本発明を完成するに至った。 〔１〕ハロゲノ基またはアルコキシ基が３位に結合し、 水素原子が２位に結合し、且つ リチオ化反応が２位にて最も活性となるように、水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基若しくはシアノ基が４位、５位および６位にそれぞれ独立に結合しているベンズアルデヒド（以下、２−非置換ベンズアルデヒド（I-1）ということがある。）を用意し、 〔２〕ハロゲノ基またはアルコキシ基が３位に結合し、 水素原子が２位に結合し、且つ ホウ素化反応が２位にて最も活性となるように、水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基若しくはシアノ基が４位、５位および６位にそれぞれ独立に結合しているベンズアルデヒド（以下、２−非置換ベンズアルデヒド（I-2）ということがある。）を用意し、 〔３〕前記の２−非置換ベンズアルデヒド（I-1）または（I-2）が、式（I-12）で表される化合物である、〔１〕または〔２〕に記載の製造方法。
3はハロゲノ基またはアルコキシ基である。
4 、Ｒ 5およびＲ 6は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基またはシアノ基である。
4が水素原子である場合、Ｒ 5が水素原子、アルキル基またはシアノ基である。
5が水素原子である場合、Ｒ 4またはＲ 6のいずれか少なくとも一方が水素原子、アルキル基またはシアノ基である。
6が水素原子である場合、Ｒ 5が水素原子、アルキル基またはシアノ基である。 〕 〔４〕式（III-1）で表される化合物。 3およびＸ 4はそれぞれ独立にハロゲノ基である。 本発明の２−アミノ−３，４−ジハロベンズアルデヒド（式（III-1）参照）は新規な化合物である。 本発明の２−アミノ−３，４−ジハロベンズアルデヒドは農医薬の製造中間体として有用である。 本発明の製造方法によれば、２−アミノ−３，４−ジハロベンズアルデヒドなどの農医薬の製造中間体として有用な２−アミノ置換ベンズアルデヒド化合物（式（III）参照）を高収率で得ることができる。 本発明の製造方法で得られる２−アミノ置換ベンズアルデヒド化合物は、アミノ基が２位に結合し、ハロゲノ基またはアルコキシ基が３位に結合し且つ水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基若しくはシアノ基が４位、５位および６位にそれぞれ独立に結合しているベンズアルデヒドである。 ２−アミノ置換ベンズアルデヒド化合物は式（III）で表される化合物である。 3はハロゲノ基またはアルコキシ基である。 Ｒ 4 、Ｒ 5およびＲ 6は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基またはシアノ基である。 式（III）で表される化合物のうち、式（III-1）で表される化合物は、新規な化合物である。 3およびＸ 4はそれぞれ独立にハロゲノ基である。 式（III）で表される化合物は、農医薬の製造中間体として有用である。 （第一実施形態） 本発明に用いられる２−非置換ベンズアルデヒド（I-1）は、ハロゲノ基またはアルコキシ基が３位に結合し、 水素原子が２位に結合し、且つ リチオ化反応が２位にて最も活性となるように、水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基若しくはシアノ基が４位、５位および６位にそれぞれ独立に結合しているベンズアルデヒドである。 具体的には、式（I-1）で表される化合物である。 3はハロゲノ基またはアルコキシ基である。 Ｒ 4 、Ｒ 5およびＲ 6は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基またはシアノ基である。 本発明に好ましく用いられる２−非置換ベンズアルデヒド（I-1）は、式（I-12）で表される化合物である。
3はハロゲノ基またはアルコキシ基である。
4 、Ｒ 5およびＲ 6は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基またはシアノ基である。
4が水素原子である場合、Ｒ 5が水素原子、アルキル基またはシアノ基である。
5が水素原子である場合、Ｒ 4またはＲ 6のいずれか少なくとも一方が水素原子、アルキル基またはシアノ基である。
6が水素原子である場合、Ｒ 5が水素原子、アルキル基またはシアノ基である。 〕 ２−非置換ベンズアルデヒド（I-1）は、例えば、ハロゲノ基またはアルコキシ基が３位に結合し、 水素原子が２位に結合し、且つ リチオ化反応が２位にて最も活性となるように、水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基若しくはシアノ基が４位、５位および６位にそれぞれ独立に結合しているベンゼンを、公知の方法でクロロメチル化し、次いで酸化することによって得ることができる（式（A）参照）。 ２−非置換ベンズアルデヒド（I-1）中のホルミル基のアセタール保護は、公知の方法で行うことができる。 例えば、ジオールを酸性条件にて反応させる方法が挙げられる。 ジオールとしては、エチレングリコールなどの１，２−ジオール、１，３−プロパンジオールなどの１，３−ジオールが好ましく用いられる。 また、炭素数１〜６の一価アルコールも好ましく用いられる。 炭素数１〜６の一価アルコールの中でも、炭素数１〜３の一価アルコールがより好ましく用いられ、メタノール、エタノールなどがさらに好ましく用いられる。 この反応はカルボニル基を保護するためにしばしば用いられる反応である。 この反応は可逆反応なので、反応を完結させるために、ジオールや一価アルコールを過剰に用いたり、副生する水を除去することが好ましい。 ２位のリチオ化、アジ化、およびアミノ化並びにアセタール脱保護は、公知の方法で行うことができる。 リチオ化は、例えば、ｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物を作用させることによって行うことができる。 アジ化は、例えば、トシルアジドなどのアジド化合物を作用させることによって行うことができる。 アミノ化は、例えば、パラジウム触媒の存在下の還元反応によって行うことができる。 アセタール脱保護は、例えば、水を加えることによって行うことができる。 本発明の第一実施形態に係る製造方法の例として、３，４−ジ置換ベンズアルデヒドにジオールを反応させて３，４−ジ置換フェニル−環状アセタールを得、これをリチオ化し、次いでこれにアジ化剤を反応させて（２−アジド−３，４−ジ置換フェニル）−環状アセタールを得、該（２−アジド−３，４−ジ置換フェニル）−環状アセタールを還元して（２−アミノ−３，４−ジ置換フェニル）−環状アセタールを得、次いで、該（２−アミノ−３，４−ジ置換フェニル）−環状アセタールからジオールを脱離させることを含む（式(C)参照）方法が挙げられる。 なお、式（C）中、Ｒ 3およびＲ 4は置換基である。 該置換基は、ジオール、アジ化物および還元剤に対して不活性または低活性なものであることが好ましい。 該置換基としては、ハロゲノ基が好ましく、フルオロ基がより好ましい。 ３，４−ジ置換ベンズアルデヒドは、市販されているもの、または当業者に公知の方法で製造されるものを用いることができる。 例えば、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドは、１，２−ジフルオロベンゼンを臭素化して４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼンを得、これに一酸化炭素を反応させることによって、または、１，２−ジフルオロベンゼンに塩化ナトリウム、硫酸、およびパラホルムアルデヒドを作用させて４−クロロメチル−１，２−ジフルオロベンゼンを得、これに過酸化水素を作用させることによって得ることができる。 ３，４−ジ置換ベンズアルデヒドとジオールとの反応は、酸性条件にて行うことが好ましい。 ジオールとしては、エチレングリコールなどの１，２−ジオール、１，３−プロパンジオールなどの１，３−ジオールが好ましく用いられる。 この反応はカルボニル基を保護するためにしばしば用いられる反応である。 この反応は可逆反応なので、反応を完結させるために、ジオールを過剰に用いたり、副生する水を除去することが好ましい。 次に、ｎ−ＢｕＬｉなどの塩基を作用させて２位をリチオ化する。 そして、トルエンスルホニルアジド、トリフルオロメタンスルホニルアジドなどのアジ化剤による吸核置換反応によってベンゼン環にアジド基を導入する。 アジド基は２位に優先的に導入される。 （２−アジド−３，４−ジ置換フェニル）−環状アセタールに、パラジウム触媒存在下に水素ガスを作用させたり、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤若しくはリン化合物を作用させたりすることでアジド基をアミノ基にすることができる。 そして、保護基であった環状アセタール構造からジオールを脱離させて、カルボニル基に戻す。 この反応は水の存在下、酸性条件で行うことができる。 （第二実施形態） 本発明に用いられる２−非置換ベンズアルデヒド（I-2）は、ハロゲノ基またはアルコキシ基が３位に結合し、 水素原子が２位に結合し、且つ ホウ素化反応が２位にて最も活性となるように、水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基若しくはシアノ基が４位、５位および６位にそれぞれ独立に結合しているベンズアルデヒドである。 具体的には、式（I-2）で表される化合物である。 3はハロゲノ基またはアルコキシ基である。 Ｒ 4 、Ｒ 5およびＲ 6は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、ハロゲノ基、アルコキシ基またはシアノ基である。 本発明に好ましく用いられる２−非置換ベンズアルデヒド（I-2）は、式（I-12）で表される化合物である。 ２−非置換ベンズアルデヒド（I-2）は、２−非置換ベンズアルデヒド（I-1）と同じ方法で製造することができる。 ２−非置換ベンズアルデヒド（I-2）中のホルミル基のアセタール保護は、第一実施形態において説明した方法と同じ方法で行うことができる。 ２位のホウ素化、アジ化、およびアミノ化並びにアセタール脱保護は、公知の方法で行うことができる。 ホウ素化は、例えば、ボラート反応剤を作用させることによって行うことができる。 アジ化は、例えば、トシルアジドなどのアジド化合物を作用させることに行うことができる。 アミノ化は、例えば、パラジウム触媒の存在下の還元反応によって行うことができる。 アセタール脱保護は、例えば、水を加えることによって行うことができる。 本発明の第二実施形態に係る製造方法の例として、３，４−ジ置換ベンズアルデヒドにジオールを反応させて３，４−ジ置換フェニル−環状アセタールを得、該３，４−ジ置換フェニル−環状アセタールにボラート反応剤を作用させて（２−ジヒドロキシボリル−３，４−ジ置換フェニル）−環状アセタールを得、該（２−ジヒドロキシボリル−３，４−ジ置換フェニル）−環状アセタールにアジ化剤を反応させ、還元して（２−アミノ−３，４−ジ置換フェニル）−環状アセタールを得、次いで、該（２−アミノ−３，４−ジ置換フェニル）−環状アセタールからジオールを脱離させることを含む方法を挙げることができる。 ３位および４位の置換基は、ジオール、ボラート化剤、アジ化剤および還元剤に対して不活性または低活性なものであることが好ましい。 該置換基としては、ハロゲノ基が好ましく、フルオロ基がより好ましい。 第二実施形態の製法は、３，４−ジ置換フェニル−環状アセタールをリチオ化させる代わりにホウ素化させる点で、第一実施形態と異なる。 ボラート反応剤はｎ−ＢｕＬｉなどの有機リチウムとトリアルコキシボランとから成る物質である。 この反応によって、（２−ジヒドロキシボリル−３，４−ジ置換フェニル）−環状アセタールが生成する。 生成した（２−ジヒドロキシボリル−３，４−ジ置換フェニル）−環状アセタールに、アジ化物とＮａＢＨ 4などの還元剤を銅触媒の存在下に作用させることによって、アミノ基への転化と脱保護が進行する。 以上の反応は、いずれも、マイルドな条件下で反応が進み、分子間での縮合反応が起きにくい。 本発明の方法によれば、２−アミノ−３，４−ジ置換ベンズアルデヒドなどの式（III）で表される化合物を高収率で得ることができる。 実施例を示して、本発明をより詳細に説明する。 但し、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。 〔実施例１〕２−アミノ−３，４−ジフルオロベンズアルデヒドの製造（工程１）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソランの製造 ３，４−ジフルオロベンズアルデヒド５０．２２ｇ（純度９９．７％、３５２ｍｍｏｌ）をトルエン１７６ｍＬに溶解させた。 この溶液にエチレングリコール２３ｍＬ（３８９ｍｍｏｌ）を添加した。 該反応系を窒素置換し、ディーン・スターク装置を用いて脱水しながら２．４時間還流させた。 その後、反応液を９４℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．３３ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）を添加して、１．７時間還流させた。 さらにエチレングリコール４．２ｍＬ（７１．０ｍｍｏｌ）を追加し、２．５時間還流させた。 反応液を室温に冷却した。 これに５％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えた。 水相を分離してトルエン５０ｍＬで生成物を抽出し、有機相を集め合わせて水５０ｍＬで洗浄した。 次いで飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。 ろ液をＨＰＬＣで定量分析した結果、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソランの生成率は９４．１％だった。 （工程２）２−（２−アジド−３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソランの製造 （バッチ反応） （工程３）６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３−ジフルオロアニリンの製造 ２−（２−アジド−３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン２０．２％酢酸エチル溶液１１．３０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）に、１０％パラジウム炭素２２．３ｍｇ（水分５５．２４％、パラジウム純分９．３μｍｏｌ)を添加した。 系内を窒素置換した後、水素で置換した。 その後、反応溶液を４０℃に昇温し、３時間撹拌した。 反応溶液を室温まで冷却し、系内を窒素置換した後、触媒をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。 ろ液を定量分析した結果、６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３−ジフルオロアニリンの生成率は９５．５％だった。 （工程４）２−アミノ−３，４−ジフルオロベンズアルデヒドの製造 ６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３−ジフルオロアニリン１．０１ｇ（純度９９．５％、５．００ｍｍｏｌ）を、アセトン−水１：１混合液１５ｍＬに溶解させた。 反応溶液を30℃に昇温し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１４．７ｍｇ（０．０５８４ｍｍｏｌ）を添加し、２．７時間撹拌した。 その後、反応溶液を４０℃に昇温して２時間撹拌した。 反応液を室温に冷却して一晩放置した後、アセトンを加え均一溶液にした。 溶液を定量分析した結果、２−アミノ−３，４−ジフルオロベンズアルデヒドの生成率は９６．５％だった。 〔実施例２〕２−アミノ−３，４−ジフルオロベンズアルデヒドの製造 工程２を以下に記すフロー反応で行った以外は実施例１と同じ方法で２−アミノ−３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを製造した。 （フロー反応） 本発明の製造方法によれば、２−アミノ−３，４−ジハロベンズアルデヒドなどの農医薬の製造中間体として有用な２−アミノ置換ベンズアルデヒド化合物を高収率で得ることができる。 そのため、本発明は産業上極めて有用である。 |
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