一种维帕他韦的合成方法 |
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| 申请号 | CN201710793452.3 | 申请日 | 2017-09-05 | 公开(公告)号 | CN107501280A | 公开(公告)日 | 2017-12-22 |
| 申请人 | 安徽华昌高科药业有限公司; | 发明人 | 叶方国; 龙双喜; 刘庆庆; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供的维帕他韦的合成方法，包括：通过将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物；然后将式(IV)结构的化合物转化为式(I)结构的化合物；其中，通过将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物的直接进行 碳 -氢活化偶联，能有效避免特征杂质在合成步骤中的产生，同时还能够通过连续成盐结晶对终产品进行纯化，极大程度的简化了后处理工艺，而且得到的维帕他韦纯度大于99.0％，而最大单杂＜0.1％。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种维帕他韦的合成方法，包括： |
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| 说明书全文 | 一种维帕他韦的合成方法技术领域[0001] 本发明涉及药物领域，尤其涉及一种维帕他韦的合成方法。 背景技术[0002] Epclusa是一种由索非布韦和维帕他韦复方组成的泛基因型丙肝鸡尾酒疗法药物，开发用于全部6种基因型(GT-1，-2，-3，-4，-5，-6)丙肝患者的治疗。其中，索非布韦(Sofosbuvir)是一种核苷类似物聚合酶抑制剂，维帕他韦(Velpatasvir)则是一种泛基因型NS5A抑制剂。由于Epclusa与现有的治疗方案相比有着重大进展，美国FDA将其认定为突破性药物，并用2016年6月批准了其上市申请。Epclusa表现出了泛基因型药物一贯的高治愈率，其中包括HCV基因型2和3感染患者，此两种基因型一直需要联合利巴韦林或其他多药联合治疗。它为所有6种基因型丙肝感染患者提供了一种安全、简便、有效的治疗方法。 [0003] [0004] Epclusa复方中的维帕他韦(Velpasavir)是含有多个手性中心的咪唑类化合物，具有式(I)结构，其结构复杂，合成上具有挑战性。目前，仅有几篇文献报道了维帕他韦的合成方法，如：US20150361073报道的方法，合成路线如反应流程一，其中，其以化合物3为原料，分别与化合物2和化合物5进行酯化反应，得到化合物6。化合物6通过环合反应、氧化反应和脱保护反应得到化合物9。最后化合物9与D-Moc-苯甘氨酸盐酸盐进行缩合反应，得到维帕他韦(式(I))。这一方法存在诸多缺点： [0005] 1)在第一步反应中，由于使用了二溴化物3进行取代反应，在反应中会生产双化合物2取代的杂质，该杂质会一直传递到维帕他韦原料药中。所产生的杂质难以除去，严重影响了原料药的质量，具体见反应流程二。 [0006] 2)在第二步反应中，因为第一步反应中残留的二溴化物3，在反应中容易生成双化合物5取代的杂质，该杂质也会一直传递到维帕他韦原料药中，所产生的杂质同样难以除去，具体见反应流程三。 [0007] 3)在最后一步的缩合反应中，由于发生了消旋反应，生成了L-Moc-苯甘氨酸对映的杂质。该杂质为式(I)化合物的分离纯化带来了极大的问题，对产品的质量控制有重要的影响。 [0008] [0009] 反应流程一 [0010] [0011] 反应流程二 [0012] [0013] 反应流程三 [0014] CN105732765也是以二溴化物III为原料来合成维帕他韦，其合成工艺见反应流程四，通过这样工艺方法在维帕他韦的合成中，同样会产生杂质2和杂质4，杂质难于除去的问题依然未能解决。 [0015] [0016] 反应流程四 [0017] 因此，提供一种能有效控制杂质产生，而且易于通过常规的重结晶方法进行产品质量控制的合成方法对原料药的合成是至关重要的。 发明内容[0018] 有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种维帕他韦的合成方法，本发明提供的方法可以有效避免特征杂质在合成过程中产生，且各步反应的后处理简单。 [0019] 本发明提供了一种维帕他韦的合成方法，包括： [0020] 1)将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物； [0021] [0022] 其中，R为叔丁氧羰基或式(R-a)， [0023] [0024] 2)将式(IV)结构的化合物转化为式(I)结构的化合物； [0025] [0026] 优选的，所述步骤1)的反应中还加入碱性物质、钯催化剂和有机磷配体。 [0028] 优选的，所述钯催化剂为Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4和Pd(PPh3)2Cl2中的一种或几种。 [0029] 优选的，所述有机磷配体为2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦酸四氟化硼中的一种或几种。 [0031] [0032] 优选的，所述式(III)结构的化合物由式(VI)结构的化合物与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应得到式(III)的化合物； [0033] [0034] 其中，R为叔丁氧羰基或式(R-a)， [0035] [0036] 优选的，所述步骤2)具体为：当R为式(R-a)时，将式(IV)结构的化合物与浓盐酸反应，得到式(I)结构的化合物。 [0037] 优选的，所述步骤2)具体为：当R为叔丁氧羰基时， [0038] 2-b-1)将式(IV)结构的化合物与浓盐酸反应，得到式(VII)结构的化合物； [0039] [0040] 2-b-2)将式(VII)结构的化合物与Moc-L-缬氨酸反应，得到式(I)结构的化合物； [0041] 或者将式(VII)结构的化合物与Moc-L-缬氨酰氯反应，得到式(I)结构的化合物。 [0042] 优选的，所述步骤2-b-2)中与Moc-L-缬氨酸反应的催化剂为有机碱和缩合剂； [0043] 所述步骤2-b-2)中与Moc-L-缬氨酰氯反应的催化剂为有机碱。 [0044] 与现有技术相比，本发明提供的维帕他韦的合成方法，包括：通过将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物；然后将式(IV)结构的化合物转化为式(I)结构的化合物；其中，通过将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物的直接进行碳-氢活化偶联，能有效避免特征杂质在合成步骤中的产生，同时还能够通过连续成盐结晶对终产品进行纯化，极大程度的简化了后处理工艺，而且得到的维帕他韦纯度大于99.0％，而最大单杂＜0.1％。 具体实施方式[0045] 本发明提供了一种维帕他韦的合成方法，包括： [0046] 1)将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物； [0047] [0048] 其中，R为叔丁氧羰基或式(R-a)， [0049] [0050] 2)将式(IV)结构的化合物转化为式(I)结构的化合物； [0051] [0052] 按照本发明，本发明将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物；其中，所述反应的溶剂优选为极性溶剂，更优选为二氧六环、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和乙二醇二甲醚中的一种或几种；所述反应中还加入碱性物质、钯催化剂和有机磷配体；其中，所述碱性物质优选为碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸铯和醋酸铯中的一种或几种，更优选为碳酸钾；所述钯催化剂优选为Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4和Pd(PPh3)2Cl2中的一种或几种，更优选为Pd(OAc)2；所述有机磷配体优选为2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯(SPhos)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(P(n-Bu)Ad2)、2-二环己基磷-2，4， 6-三异丙基联苯(XPhos)和正丁基二(1-金刚烷基)膦酸四氟化硼[P(n-Bu)Ad2H]BF4中的一种或几种，更优选为SPhos；所述反应的温度优选为100～150℃，更优选为120～130℃；所述反应的时间优选为10～12小时。 [0053] 本发明中，所述式(II)结构的化合物优选由式(V)结构的化合物和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应得到； [0054] [0055] 具体的，本发明首先将式(V)结构的化合物和溶剂混合，并在0～5℃条件下加入钠氢，并于0～10℃条件下反应0.4～0.6小时，然后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应，得到式(II)结构的化合物，其中，所述溶剂优选为四氢呋喃；本发明对式(V)结构的化合物的来源没有特殊限定，可以根据现有公开的合成方法自制，也可以购买。 [0056] 本发明中，所述式(III)结构的化合物优选由式(VI)结构的化合物与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应得到式(III-a)的化合物； [0057] [0058] 其中，R为叔丁氧羰基或式(R-a)， [0059] [0060] 具体的，本发明首先将式(VI)结构的化合物和溶剂混合，并在0～5℃条件下加入钠氢，并于0～10℃条件下反应0.4～0.6小时，然后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应，得到式(III)结构的化合物，其中，所述溶剂优选为四氢呋喃；本发明对式(VI)结构的化合物的来源没有特殊限定，可以根据现有公开的合成方法自制，也可以购买。 [0061] 按照本发明，本发明还将式(IV)结构的化合物转化为式(I)结构的化合物；具体的， [0062] 当R为式(R-a)时，将式(IV)结构的化合物与浓盐酸反应，得到式(I)结构的化合物，其中，所述反应的溶剂为乙腈和甲醇的混合溶剂，所述混合溶剂中，乙腈与甲醇的质量比为(15～18)∶1，更优选为(16～17)∶1；所述反应的温度优选为60～65℃，所述反应的时间优选为2～3小时。 [0063] 当R为叔丁氧羰基时， [0064] 首先将式(IV)结构的化合物与浓盐酸反应，得到式(VII)结构的化合物；其中，所述反应的溶剂为乙腈和甲醇的混合溶剂，所述混合溶剂中，乙腈与甲醇的质量比为(15～18)∶1，更优选为(16～17)∶1；所述反应的温度优选为60～65℃，所述反应的时间优选为2～ 3小时。 [0065] [0066] 然后将式(VII)结构的化合物与Moc-L-缬氨酸反应，得到式(I)结构的化合物；其中，所述反应中的催化剂为有机碱和缩合剂；其中，所述有机碱优选为N-甲基吗啉、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或几种；所述缩合剂优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和1-羟基苯并三唑(HOBt)或2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)中的一种或几种；所述反应的溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二氯甲烷中的一种或几种；所述反应的温度优选为30～35℃，所述反应的时间的1.5～3h，更优选为2h。 [0067] 或者将式(VII)结构的化合物与Moc-L-缬氨酰氯反应，得到式(I)结构的化合物；所述反应的温度优选为30～35℃，所述反应的时间的1.5～3h，更优选为2h。 [0068] 本发明提供的维帕他韦的合成方法，包括：通过将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物反应，得到式(IV)结构的化合物；然后将式(IV)结构的化合物转化为式(I)结构的化合物；其中，通过将式(II)结构的化合物与式(III)结构的化合物的直接进行碳-氢活化偶联，能有效避免特征杂质在合成步骤中的产生，同时还能够通过连续成盐结晶对终产品进行纯化，极大程度的简化了后处理工艺，而且得到的维帕他韦纯度大于99.0％，而最大单杂＜0.1％。 [0069] 下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。 [0070] 实施例一 [0071] 反应流程如下： [0072] [0073] 具体反应步骤为： [0074] 1.1化合物15的合成 [0075] 在1.0L的反应瓶中加入50.0g化合物14和250mL甲醇，然后在搅拌状态下滴加55.0g浓盐酸。滴加完后，加热升温至55-60℃，搅拌反应12小时。TLC(PE∶EA＝1∶1，Rf＝0.1)显示反应结束。在50℃下，减压浓缩至干。加入适量甲醇带蒸两次，得产品57.0g。收率 100％，直接用于下步反应。 [0076] 1.2化合物16(式V)的合成 [0077] 在1.0L的反应瓶中加入61g CDMT(2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪)和400mL甲醇。在氮气保护下，用冰浴降温至0-5℃，快速加入81g N-甲基吗啉，加完后搅拌半小时至溶清。 [0078] 在5.0L的三口反应瓶中加入50g化合物15、57.7g MOC-D-苯甘氨酸和1.0L二氯甲烷。在氮气保护下，滴加上述制得的CDMT溶液，滴加时控温10-20℃。滴加完毕，在20-25℃下，搅拌反应两小时。取样送LC-MS检测显示反应结束。向反应混合液中，滴加500mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应(有少量气泡产生)，静置分层。水相再用二氯甲烷(1.0L X 2)萃取两次，合并有机相用1.0L饱和碳酸氢钠洗涤一次。有机相在45℃下减压浓缩干，柱层析纯化得60.0g化合物16，为棕色固体，收率70.2％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.30(m，5H)，6.97(s，2H)，6.21(d，J＝7.3Hz，1H)，5.43(d，J＝8.3Hz，1H)，5.25-5.17(m，1H)，3.64(s，3H)， 3.56-3.47(m，1H)，3.44-3.29(m，3H)，3.24(s，3H)，3.17(t，J＝8.8Hz，1H)，2.76-2.60(m， 1H)，2.40-2.19(m，2H)。 [0079] 1.3化合物17(式II)的合成 [0080] 在500mL三口瓶中加入30.0g化合物16和200mL四氢呋喃。在氮气保护下，用冰浴降温至0-5℃，分批加入6.0g钠氢，加料时控温0-10℃。加完后，在0-10℃下，搅拌反应半小时。然后，滴加16.0g 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯。滴加完后，搅拌反应三小时。取样送LC-MS检测显示反应结束。滴加100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应(有大量气泡产生)，用乙酸乙酯(100mLX3)萃取三次。合并有机相，用100mL饱和碳酸钠洗涤两次，100mL饱和食盐水洗涤一次。有机相45℃减压浓缩干得37.0g化合物17，为淡黄色油状物，收率91.4％，直接用于下步反应。 [0081] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.38(m，2H)，7.39-7.35(m，2H)，7.34-7.32(m，1H)，7.01(d，J＝0.9Hz，1H)，6.90(d，J＝1.2Hz，1H)，6.12(d，J＝7.3Hz，1H)，5.38(d，J＝7.5Hz， 1H)，5.20-5.07(m，2H)，3.70-3.62(m，2H)，3.56(s，3H)，3.54-3.47(m，3H)，3.44(d，J＝ 6.5Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.03-0.75(m，5H)，0.00(s，9H)。 [0082] 1.3化合物19(式III)的合成 [0083] 在1.0L的三口反应瓶中加入50.0g化合物18(式VI)和500mL四氢呋喃。在氮气保护下，用冰浴降温至0-5℃。然后分批加入8.0g钠氢，加料时控温0-10℃。加完后，在0-10℃下搅拌反应半小时。然后向反应混合液中滴加20.0g 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯。滴加完后，搅拌反应三小时。取样送LC-MS检测显示反应结束。向反应混合液中，滴加200mL饱和氯化铵溶液淬灭反应(有大量气泡产生)，用乙酸乙酯(1.0L X 3)萃取三次，合并有机相用500mL饱和碳酸钠洗涤两次，500mL饱和食盐水洗涤一次。有机相45-50℃减压浓缩干得 58.2g化合物19，为淡黄色油状物，收率92.0％，直接用于下步反应。 [0084] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.85(s，1H)，7.74(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(d，J＝15.0Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.50(s，1H)，6.79(s，1H)，6.01(s，1H)，5.94(s，1H)，5.35(s，2H)，3.83(s，1H)，3.33(s，2H)，2.29(s，1H)，1.98(d，J＝39.8Hz，2H)，1.69(s，1H)，1.42(s，9H)，1.26(s，3H)，0.79(s，2H)，0.06(s，9H)。 [0085] 1.4化合物20(式IV)的合成 [0086] 在氩气保护下，向在烘箱中100℃下干燥过的250mL反应瓶中加入18.6g化合物19，18.1g化合物17，6.4g碳酸钾，673mg Pd(OAc)2，2.46g SPhos和300mL无水N，N-二甲基乙酰胺。加完后，在氩气氛围下，加热升温至120℃，搅拌反应12小时。取样用TLC检测显示反应结束。降温至20℃，向反应液中加2.0g硅藻土，过滤除去黑色不溶物，滤饼用二氯甲烷洗涤。向滤液中，加150mL水淬灭反应，用400mL二氯甲烷萃取三次；合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，减压浓缩干。浓缩物用柱层析色谱柱分离，得到23.8g化合物20，收率73％。 [0087] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.09(s，1H)，7.99(s，2H)，7.85(s，1H)，7.58(d，J＝15.0Hz，2H)，7.29(t，J＝10.0Hz，5H)，7.02(s，1H)，6.95(s，1H)，6.80(s，1H)，6.62(s，1H)，6.15(s，1H)，6.06(s，1H)，5.89(s，1H)，5.66(s，1H)，5.46(s，1H)，5.35(s，2H)，3.86(s，1H)，3.74-3.56(m，5H)，3.50(s，1H)，3.33(d，J＝5.0Hz，7H)，3.20(s，1H)，2.45(d，J＝16.0Hz，2H)，2.29(s，1H)，2.07-1.85(m，3H)，1.70(s，1H)，1.42(s，9H)，1.26(s，3H)，0.79(s，4H)，0.06(s，18H)。 [0088] 1.5化合物21(式VII)的合成 [0089] 向1.0L反应釜中依次抽入200g乙腈、16.0g甲醇。开启搅拌，加入20.0g化合物20。升温至60～65℃，滴加浓盐酸10mL。滴加完后，在60～65℃下，搅拌反应2小时。取样HPLC检测显示反应结束。降温至20～30℃。离心，滤饼用20g乙腈泡洗一次，所得产品烘干后，将其溶入50g二氯甲烷配成溶液直接用于下一步反应。 [0090] 1.6化合物1(式I)的合成 [0091] 在氮气保护下，向50L反应釜中依次加入CDMT(2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪)0.58kg，甲醇2.5kg，降温至0～10℃。滴加N-甲基吗啉0.77kg。升温至10～20℃搅拌0.5h，待用。 [0092] 向另一反应釜中抽入上述化合物20的二氯甲烷溶液(含1.8kg化合物20)。开启搅拌，投入0.67kg Moc-L-缬氨酸。升温至30～35℃。滴加上述自配缩合剂，滴毕，30～35℃保温反应2h。取样HPLC检测显示反应结束。向体系中加入10％碳酸氢钠溶液8.0kg，搅拌15min，静置10min分液，取下层有机相，水相弃去。有机相依次用3％盐酸8.0kg，10％碳酸氢钠溶液8.0kg，水8.0kg各洗涤一次。有机相于50～55℃减压浓缩至干得化合物1的粗品。 [0093] 1.7化合物1的精制纯化 [0094] 向化合物1粗品中加入21.0Kg的无水乙醇，升温至40～45℃，搅拌至体系溶清。滴加0.93kg36％盐酸，滴毕，40～45℃搅拌0.5h，降温至20～30℃，搅拌12～14h，降温至0～10℃。0～10℃保温搅拌反应2～3h。过滤，湿品用3.0kg无水乙醇淋洗一次。向反应釜中加入上述盐酸盐湿品，15.0kg乙酸乙酯，25～35℃搅拌0.5h。加入13kg10％碳酸钠水溶液。升温至30～35℃，搅拌1～2h，待体系溶清。静置10min，分液，取上层有机相，水相再用8.0kg乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，8.0kg的去离子水洗涤一次。50～60℃减压浓缩至干称重。向游离粗品中加入9.5kg的无水乙醇，升温至30～35℃，搅拌10min，待体系溶清。滴加12.6kg10％磷酸水溶液，控温30～40℃。滴毕，30～40℃搅拌1h，降温至0～10℃。0～10℃保温搅拌反应 15～20h，过滤，湿品用3.0kg无水乙醇淋洗一次。湿品称重。向反应釜化合物1磷酸盐湿品， 10.0kg乙酸乙酯，25～35℃搅拌0.5h。加入10.0kg 10％碳酸钠水溶液。升温至30～35℃，搅拌2～3h，待体系溶清。静置10min，分液，取上层有机相，水相再用5.0kg乙酸乙酯萃取一次。 合并有机相，5.0kg的去离子水洗涤一次。50～60℃减压浓缩至干称重。向浓缩物中加入 3.2kg的无水乙醇，升温至50～55℃溶清，待用。准备另一反应釜，加入20.0Kg的去离子水，滴加化合物1的乙醇溶液，滴毕，降温至10～20℃继续搅拌1h，过滤，湿品用1.0Kg去离子水淋洗一次。湿品于60～70℃减压烘干得到高品质的化合物2.2kg，产品纯度：99.72％，最大单杂0.05％，两步总收率74.8％。 [0095] 熔点：182.8-190℃；[α]D20＝-153.6°(c1.0，CHCl3)；MS calcd for C49H55N8O8(M/2+H)+442.0，found 442.0。 [0096] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.35(s，1H)，11.77(s，1H)，8.61-8.38(m，1H)，8.09-7.95(m，1H)，7.88-7.79(m，1H)，7.76-7.46(m，5H)，7.45-7.23(m，4H)，7.18-6.82(m，1H)，5.48(d，J＝7.9Hz，1H)，5.29-5.10(m，3H)，5.04(d，J＝7.3Hz，1H)，4.75(d，J＝6.5Hz，1H)，4.02-3.87(m，1H)，3.53(m，6H)，3.39-3.26(m，8H)，3.20(m，3H)，2.35(m，3H)，2.08(s，1H)，1.90(m，2H)，1.51(d，J＝4.4Hz，2H)，1.28-0.64(m，7H)。 [0097] 13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.85，169.95，158.79，157.03，156.57，153.15，150.75，148.14，140.22，135.82，132.69，129.58，128.97，127.96，126.73，124.47，123.38， 123.00，122.69，120.68，117.58，107.33，73.96，68.62，59.34，58.94，57.98，57.75，56.63， 55.47，54.98，53.29，52.49，50.20，38.52，32.63，31.85，31.40，29.71，21.62，21.18， 21.36，19.68，19.22，18.24。 [0098] 实施例二 [0099] 反应流程为： [0100] [0101] 具体合成为： [0102] 2.1化合物23(式III-a)的合成 [0103] 在250mL三口瓶中加入7.0g化合物22(式VI-a)和70mL四氢呋喃。在氮气保护下，用冰浴降温至0-5℃。然后，分批加入1.0g钠氢，加料是控温0-10℃。加完后，在0-10℃下，搅拌反应半小时。滴加2.6g 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯，滴加完后，搅拌反应三小时。取样送LC-MS检测显示反应结束。滴加70mL饱和氯化铵溶液淬灭反应(有大量气泡产生)，用乙酸乙酯(150mLX3)萃取三次。合并有机相，用100mL饱和碳酸钠洗涤两次，100mL饱和食盐水洗涤一次。有机相在45-50℃下，减压浓缩干得淡黄色油状物7.4g。收率85.0％，直接用于下步反应。 [0104] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.81(s，1H)，7.80(d，J＝2.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.61(s，1H)，7.55(d，J＝14.9Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.46(s，1H)，7.42(s，1H)，6.27(s， 1H)，5.93(s，1H)，5.57(s，1H)，5.32(s，2H)，5.22(s，1H)，4.08(s，1H)，3.61(s，3H)，3.31(s， 2H)，2.72(s，1H)，2.42(s，1H)，2.12(d，J＝27.2Hz，2H)，1.84(s，1H)，1.25(s，3H)，0.96(s， 6H)，0.79(s，2H)，0.06(s，9H)。 [0105] 2.2化合物24(式IV-a)的合成 [0106] 在氩气保护下，向在烘箱中100℃下干燥过的250mL反应瓶中加入18.6g化合物23(式III-a)，18.1g化合物17(式V)，6.4g碳酸钾，673mgPd(OAc)2，2.46g SPhos和300mL无水N，N-二甲基乙酰胺。加完后，在氩气氛围下，加热升温至120℃，搅拌反应12小时。取样用TLC检测显示反应结束。降温至20℃，向反应液中加2.0g硅藻土，过滤除去黑色不溶物，滤饼用二氯甲烷洗涤。向滤液中，加150mL水淬灭反应，用400mL二氯甲烷萃取三次；合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，减压浓缩干。浓缩物用柱层析色谱柱分离，得到23.8g化合物24，收率76％。 [0107] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.09(s，1H)，7.99(s，2H)，7.85(s，1H)，7.58(d，J＝15.0Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.29(t，J＝10.0Hz，5H)，6.76(s，1H)，6.62(s，1H)，6.31(s，1H)，6.16(s，1H)，5.62(s，1H)，5.53(d，J＝7.0Hz，2H)，5.39(s，2H)， 5.27(d，J＝0.5Hz，2H)，4.13(s，1H)，3.83(s，1H)，3.63(s，6H)，3.40-3.25(m，8H)，3.19(s， 1H)，2.73(d，J＝2.0Hz，2H)，2.43(s，1H)，2.31-1.97(m，5H)，1.85(s，1H)，1.26(s，3H)，0.96(s，6H)，0.79(s，4H)，0.06(s，18H)。 [0108] 2.3化合物1(式I)的合成 [0109] 向50L反应釜中依次抽入乙腈27.0kg、甲醇1.6kg。开启搅拌投入2.0kg化合物24。升温至60～65℃，滴加浓盐酸1.1kg。滴毕60～65℃保温反应2～3h。取样HPLC检测显示反应结束。降温至20～30℃。离心，滤饼用2.0kg乙腈泡洗一次，所得产品烘干后进行精制纯化，其纯化与实施例1中的化合物1粗品的纯化方法相同，对得到的纯化的化合物1进行纯度检测，结果表明，产品纯度：99.66％，最大单杂0.07％。 [0110] 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。 |
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