外消旋-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法 |
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| 申请号 | CN201710512811.3 | 申请日 | 2017-06-29 | 公开(公告)号 | CN107383034A | 公开(公告)日 | 2017-11-24 |
| 申请人 | 上海药明康德新药开发有限公司; 天津药明康德新药开发有限公司; 武汉药明康德新药开发有限公司; 无锡药明康德生物技术股份有限公司; 无锡药明康德药业有限公司; | 发明人 | 张大为; 周强; 赵红双; 高明飞; 于智宇; 姚宝元; 卢荣昌; 白有银; 孙春; 刘雨雷; 韩华欣; 付新雨; 卢仔倚; 李旭东; 于凌波; 马汝建; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及一种外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁 氧 羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a- 羧酸 的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分七步，首先由2-溴 乙醇 和丙炔酸乙酯在 溶剂 二氯甲烷中室温反应得到化合物2。然后化合物2和氰乙酸乙酯在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中室温反应过夜得到化合物3。化合物3进行催化加氢将氰基还原得到 氨 基，并同时与自身的酯交换得到化合物4。化合物4上氯 甲酸 苄酯得到化合物5。化合物5 硼 烷还原得到化合物6。最后化合物6在乙醇中，用氢氧化钯作为催化剂，同时加入Boc酸酐，通入氢气过夜反应得到目标化合物7。化合物7在甲醇和 水 的混合溶液中，用水和氢氧化锂 水解 ，得到最终目标化合物8。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，首先由化合物1和丙炔酸乙酯在溶剂二氯甲烷中反应得到化合物2，第二步，化合物2和氰乙酸乙酯在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中室温反应过夜得到得到化合物3，第三步，化合物3进行催化加氢将氰基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换得到化合物4，第四步，化合物4在四氢呋喃中，用正丁基锂作碱，上氯甲酸苄酯得到化合物5，第五步，化合物5在四氢呋喃中用硼烷二甲硫醚还原得到最终化合物6，第六步，化合物6在乙醇中，用氢氧化钯作为催化剂，同时加入Boc酸酐，通入氢气，过夜反应，得到化合物 |
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| 说明书全文 | 外消旋-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法 技术领域[0001] 本发明涉及化合物外消旋-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，即外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法。 背景技术[0002] 化合物(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸(CAS：1314391-33-7)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。 发明内容[0003] 本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的外消旋- (3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。 [0004] 本发明的技术方案：一种外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，本发明分七步，第一步，首先由化合物1和丙炔酸乙酯在溶剂二氯甲烷中反应得到化合物2，第二步，化合物2和氰乙酸乙酯在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中室温反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3进行催化加氢将氰基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换得到化合物4，第四步，化合物4在四氢呋喃中， 用正丁基锂作碱， 上氯甲酸苄酯得到化合物5，第五步，化合物5在四氢呋喃中用硼烷二甲硫醚还原得到最终化合物6，第六步，化合物6在乙醇中，用氢氧化钯作为催化剂，同时加入Boc酸酐，通入氢气，过夜反应，得到化合物7，第七步，化合物7在甲醇和水的混合溶液中， 用水和氢氧化锂水解，得到最终化合物8。反应式如下：第一步反应温度为0-25℃， 反应时间为3小时；第二步碳酸钾作碱；第三步50℃反应过夜，氢气压力为50 Psi，；第四步反应温度为-78-25℃， 反应时间为2 小时；第五步，反应温度为0-60℃，时间1小时； 第六步，反应温度50℃，催化剂氢氧化钯含水50%，氢气压力为50 psi；第七步，甲醇和水的体积比为5:1，反应温度为25℃。 [0005] 本发明缩写的中文释义：NMM：N-甲基吗啉；Raney Ni： 雷尼镍；n-BuLi： 正丁基锂；CbzCl： 氯甲酸苄酯；BMS： 硼烷二甲硫醚；Boc2O： Boc酸酐；TLC： 薄层色谱法。 [0006] 本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料 2-溴乙醇，通过六步合成外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸，该方法路线短，反应操作方便。 具体实施方式[0007] 本发明反应式如下：实施例1： 第一步：将化合物 1 (250 g, 2 mol)和NMM（232.5 g， 2.2 mol）溶于二氯甲烷 (1000 mL) 中，然后0℃加入丙炔酸乙酯（294 g, 3 mol），然后室温反应3小时，TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1) 显示反应完毕。将反应液倾倒入到水中，然后分离有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，然后干燥浓缩得到粗品， 粗品通过柱层析得到化合物2。收率：72%。 [0008] 第二步：将混合物2（200 g, 0.897 mol）和碳酸钾(371.3 g, 2.69 mol)溶于二甲基甲酰胺 (1.0 L）中，0℃慢慢滴加氰乙酸乙酯。 然后室温反应过夜。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1) 显示反应完毕。然后体系过滤，母液减压浓缩。 将母液旋干得到粗品加水（2.0 L），乙酸乙酯萃取两次。然后将有机相干燥，浓缩得到粗品化合物3（200 g）直接用于下一步。收率：100%。 [0009] 第三步：将化合物3（200 g，0.78 mol）溶于乙醇（1500 mL）中，一次加入雷尼镍（200 g）.然后通入压力为50 psi的氢气，在50℃条件下过夜反应，TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1) 显示反应完毕。将反应液用硅藻土过滤，母液减压浓缩得到化合物4 （64.7 g），收率：39%。 [0010] 第四步：将化合物4 （62.0 g，0.29 mol）溶于无水四氢呋喃（600 mL）中，然后在-78℃滴加正丁基锂。30 分钟后， -78℃将氯甲酸苄酯滴加入反应体系中。然后恢复到室温反应2小时。TLC (二氯甲烷/甲醇体积比 = 20/1) 显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。 有机相干燥， 浓缩得到粗品化合物5 （113 g）， 直接投下一步。 [0011] 第五步：将化合物5 （113 g，0.326 mol）溶于无水四氢呋喃（1000 mL）， 然后0℃下滴加硼烷二甲硫醚 （114 mL， 1.14 mol）。然后反应体系回流1 小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1) 显示反应完毕。然后体系冷却到0℃，缓慢滴加正丁醇（500 mL）淬灭。 然后反应体系60℃回流1小时。 反应液浓缩得到粗品。然后粗品通过柱层析得到化合物6（26.7 g），收率：24.7%。 [0012] 第六步：将化合物6（51.0 g， 0.153 mol）溶解于乙醇（1500 mL）中，一次加入Boc酸酐（35.1 g，0.2 mol）和含水量50%的湿氢氧化钯催化剂（10 g）。 然后通入压力为50 psi的氢气，在50℃条件下过夜反应。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1) 显示反应完毕。将反应液用硅藻土过滤，母液减压浓缩 得到化合物7 （78 g），收率：100%。 [0013] 第七步：将化合物7（78 g， 0.26 mol）溶解于甲醇和水（500mL：100 mL）中，一次加入LiOH.H2O（24.1 g，0.52 mol）。然后室温反应2小时。TLC (二氯甲烷/甲醇体积比 = 20/1) 显示反应完毕。将反应液旋干，然后加水（100 mL），甲基叔丁基醚萃取。 用柠檬酸将水相pH调到3-4，用二氯甲烷萃取两次。有机相干燥，旋干，得到最终化合物8， 收率77%。 [0014] 1 CDCl3δ10.42 (s, 1H), 4.18-4.15 (d, J = 13.2, 2H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 3H), 1.43 (s, 9H)。 |
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