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一种唑来膦酸二水合物化合物
申请号	CN201610284813.7	申请日	2016-05-04	公开(公告)号	CN107344950A	公开(公告)日	2017-11-14
申请人	天津市汉康医药生物技术有限公司;			发明人	严洁;
摘要	本发明属于医药技术领域，具体涉及稳定晶型的唑来膦酸二水合物，本发明还涉及含有上述晶型的唑来膦酸的制备方法。
权利要求	1.式Ⅰ所示唑来膦酸的二水合物晶体，（Ⅰ）用热重法测定，所述二水合物含有重量百分比10.13%-11.74%的水分；所述唑来膦酸二水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，晶面间距(d值)和相对强度（I/I0）， 2θ衍射角的误差为±0.2。 2.权利要求1所述唑来膦酸二水合物晶体的制备方法，通过将唑来膦酸在丁酮—石油醚—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。 3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：唑来膦酸加入9-11倍重量—体积比的丁酮—石油醚—水=9.3-10.5:2.1-3.5:7.3-9.2 的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至35℃-40℃，再静置保温5-6小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。 4.一种含有权利要求1所述的唑来膦酸二水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成唑来膦酸二水合物的组合物。 5.权利要求4所述的唑来膦酸二水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。 6.权利要求1所述唑来膦酸二水合物在抗骨质疏松的中应用。
说明书全文	一种唑来膦酸二水合物化合物技术领域 [0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及唑来膦酸二水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种二水合物的组合物治疗精神分裂症的应用。背景技术 [0002] 唑来膦酸为第三代异环型高选择性双膦酸类药物，由瑞士Novartis公司开发，2000年 8月在加拿大批准上市，2002年获美国FDA批准，可有效抑制破骨细胞的异常活性，降低癌症患者骨及软组织转移，用于治疗癌症引起的高钙血症和多发性骨髓瘤及实体瘤的骨转移，对溶骨型、混合型和成骨型骨转移均有效。 [0003] 双膦酸盐类为焦膦酸盐的类似物，其特点是可抑制破骨细胞介导的骨吸收，可渗入骨基质，直接干扰骨的吸收过程，有明显止痛作用，而且不良反应小，肾功能损害轻。唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物，与第一代双磷酸盐(如氯甲双膦酸盐和依替膦酸钠)和第二代双膦酸盐(替鲁膦酸盐和氨羟丙双膦酸盐)相比具有较好的效价强度、作用时间长和给药剂量小，患者容易接受，是比较理想的治疗肿瘤骨转移疼痛、高钙血症药物。 [0004] 双膦酸盐用于治疗癌症骨转移引起的疼痛，主要通过如下几个方面起作用：(1)能牢固地吸附在骨小梁的表面，形成一层保护膜，选择性地阻止破骨细胞的骨溶解作用； (2)抑制破骨细胞的发育成熟，从而抑制其活性； (3)抑制前列腺素及乳酸等致痛介质的产生。 [0005] 唑来膦酸在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，唑来膦酸制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高、晶型受专利保护和有一定的吸湿增重等问题。本发明人在大量实验的基础上得到的唑来膦酸二水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。发明内容 [0006] 本发明的一个目的，公开了一种唑来膦酸二水合物。 [0007] 本发明的另一个目的，公开了唑来膦酸二水合物的制备方法。 [0008] 本发明的又一个目的，公开了包含唑来膦酸二水合物的药物组合物。 [0009] 本发明还公开了唑来膦酸二水合物在制备抗心律失常的药物中应用。 [0010] 现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述，本发明提供了一种唑来膦酸二水合物（式Ⅰ所示），（式I）卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠，批次水分（%）批次水分（%） 1 10.28 6 10.74 2 10.13 7 10.68 3 11.74 8 10.29 4 10.98 9 11.65 5 11.34 10 11.41 [0011] 经10个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在10.13%-11.74%(重量百分比)之间。唑来膦酸二水合物中水的理论含量为11.0%，可以认定发明化合物为二水合物。 [0012] 该唑来膦酸二水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下，本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。 [0013] 本发明的另外一个目的，公开了唑来膦酸二水合物晶体的制备方法，通过将唑来膦酸在丁酮—石油醚—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。 [0014] 具体包括下列步骤：唑来膦酸二水合物加入9-11倍重量—体积比的丁酮—石油醚—水=9.3-10.5:2.1-3.5:7.3-9.2 的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至35℃-40℃，再静置保温5-6小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。 [0015] 大量的实验证明：混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明唑来膦酸二水合物晶体至关重要。 [0016] 本发明的又一个目的，提供了包含唑来膦酸二水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的唑来膦酸二水合物的组合物。 [0017] 本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。 [0018] 药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。 [0019] 本发明还提供了唑来膦酸二水合物在抗骨质疏松中的应用。 [0020] 稳定性试验发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃ ±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。 [0021] 结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10 天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。 [0022] 具体实施方式：下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。 [0023] 实施例1在装有搅拌、温度计、冷凝器的1L反应釜中，加入21.7克唑来膦酸和101ml丁酮，32ml石油醚，84ml水，开动搅拌，加热至溶解，滤液自然冷却至35℃-40℃，再静置保温5-6小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到唑来膦酸二水合物白色结晶19.2克, 含量99.95%，单一杂质小于0.03%。经热重分析法测定，含有10.54%(重量百分比)的水分。 [0024] 使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。 [0025] 实施例2含有唑来膦酸二水合物的片剂处方：唑来膦酸二水合物 20克，微晶纤维素120g，乳糖50g，羧甲淀粉钠5g， 3.2克PEG- 4000，硬脂酸镁1克，交联羧甲基纤维素钠22克，蒸馏水适量，制成1000片。

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