一种奥司他韦的合成方法 |
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申请号 | CN201710315263.5 | 申请日 | 2017-05-05 | 公开(公告)号 | CN107304171A | 公开(公告)日 | 2017-10-31 |
申请人 | 杭州师范大学; | 发明人 | 徐利文; 袁洋; 郑战江; 曹建; 崔玉明; 徐征; 杨科芳; 蒋剑雄; 胡炜锋; | ||||
摘要 | 本 发明 属于有机合成技术领域,为解决目前奥司他韦的合成方法中反应步骤多,总产率低,成本高等问题,本发明提供一种奥司他韦的合成方法,包括以下步骤:(1)以3-戊 氧 基乙 醛 和硝基烯 烃 为底物,在 路易斯酸 的存在下,在催化剂的催化下,反应得到醛中间体A;(2)所得的醛中间体A,在 碱 催化剂作用下,再和2-二乙氧基氧磷 丙烯酸 乙酯反应,得到环己烯基中间体B;(3)环己烯基中间体B再和对 甲苯 硫酚进反应得到环己烷中间体C;(4)硝基环己烷中间体C在锌粉和三甲基氯 硅 烷的作用下得到化合物D;(5)步骤4所得的中间体D在 氨 气和 碳 酸 钾 的作用下得到终产物奥司他韦。该方法具有路线短,催化剂易回收等特点。 | ||||||
权利要求 | 1.一种奥司他韦的合成方法,其特征在于,所述的合成方法包括以下步骤: |
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说明书全文 | 一种奥司他韦的合成方法技术领域背景技术[0002] 奥司他韦(Oseltamivir)是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂,其抑制神经氨酸酶的作用,可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞,从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。发展此类特效药及其衍生物成为全球的研究热点。但是目前已知的奥司他韦的合成方法,都有反应步骤多,总产率低,成本高等缺点。因而发展一种高效低成本的合成方法成为化学界的挑战。 [0003] 2010年,马大为课题组报道了Michael/Horner-Wadsworth-Emmons串联的反应来合成奥司他韦(Angew.Chem.Int.Ed.2009,49,4656.),他们选取乙酰基保护的乙酰胺基硝基烯烃和3-戊氧基乙醛为起始原料,以二萘基脯氨醇硅醚为催化剂,经过关键Michael加成反应构建2个手性中心,再经过后续反应转化得到奥司他韦产物。这些方法都具有路线短,操作方便等优点,但是催化剂二芳基脯氨醇硅醚的合成比较麻烦,成本较高,同时脯氨醇硅醚催化剂不仅价格昂贵,而且不能回收,反应结构式为: [0004] 发明内容[0005] 为解决目前已知的奥司他韦的合成方法中反应步骤多,总产率低,成本高等问题,本发明提供一种奥司他韦的合成方法,该方法具有路线短,催化剂易回收等特点。 [0006] 本发明是通过以下技术方案实现的:一种奥司他韦的合成方法包括以下步骤: [0007] (1)以3-戊氧基乙醛和硝基烯烃为底物,在路易斯酸的存在下,在催化剂的催化下,进行Michael加成反应得到醛中间体A; [0008] 作为优选,硝基烯烃优选为乙酰氨基硝基烯烃。 [0009] 3-戊氧基乙醛与硝基烯烃的摩尔比为1~10∶1,优选比例为2∶1, [0010] 反应体系于0~40℃反应1~24小时,优选为10~40℃反应1~5小时。 [0011] 作为优选,Michael加成反应体系在二氯甲烷、氯仿中的一种溶剂中反应。 [0012] 催化剂选自N,N-二甲基苄胺脯氨醇硅醚催化剂,更优选为N,N-二甲基苄胺脯氨醇三甲基硅醚,催化剂与反应原料硝基烯烃的摩尔比为0.01~1∶1,优选比例为0.05~0.5∶1,更优选为0.1∶1。 [0016] 2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯与硝基烯烃的摩尔比为1~5∶1,优选摩尔比为 2∶1。 [0017] 反应体系于-20~30℃反应1~48小时,优选温度为0℃。 [0018] 作为优选,霍纳尔-沃兹沃斯-埃蒙斯反应体系在甲醇,乙醇、异丙醇中的一种溶剂中进行,更优选在乙醇中进行反应。 [0019] (3)环己烯基中间体B再和对甲苯硫酚进行Michael加成反应得到环己烷中间体C; [0020] 对甲苯硫酚与硝基烯烃的摩尔比为1~5∶1,优选摩尔比为4∶1。 [0021] 反应体系在-40~30℃反应12~96小时,优选温度为-15℃。 [0022] 作为优选,Michael加成反应体系在甲醇、乙醇、异丙醇中的一种溶剂中进行反应,更优选为乙醇。 [0023] (4)硝基环己烷中间体C在锌粉和三甲基氯硅烷的作用下得到中间体D; [0024] 锌粉与中间体C的摩尔比为5~60∶1,优选摩尔比为50∶1。 [0025] 三甲基氯硅烷与中间体C的摩尔比为5~150∶1,优选摩尔比为100∶1。 [0026] 作为优选,反应体系在20~100℃下反应1~24小时,优选温度为50-80℃。 [0027] (5)中间体D在氨气和碱的作用下进行逆Michael加成反应,得到终产物奥司他韦。 [0028] 碱选自碳酸盐,优选为碳酸钠,碳酸钾、碳酸铯中一种,更优选为碳酸钾,碱与中间体D的摩尔比为1~30∶1,优选摩尔比为20∶1。 [0029] 反应体系通入氨气、加入碱后反应体系在0~30℃反应1~24小时,优选温度为25℃。 [0030] 作为优选,逆Michael加成反应在甲醇、乙醇、异丙醇中的一种溶剂中进行反应,更优选为反应溶剂为乙醇。 [0031] 本发明的反应方程式如下: [0032] [0034] 图1为实施例1中间体C的氢谱; [0035] 图2为实施例1中间体C的碳谱; [0036] 图3为实施例1终产物的氢谱; [0037] 图4为实施例1终产物的碳谱。 具体实施方式[0038] 下面通过实施例对本发明作进一步详细说明,实施例中所用原料均可市购。 [0039] 实施例1 [0040] (1)中间体C的合成: [0041] [0042] 向反应瓶中加入二氯甲烷(6ml),再加入乙酰胺基硝基烯烃(260mg,2 mmol),3-戊氧基乙醛(520mg,4mmol)及氯乙酸(76mg,0.8mmol),最后加入N,N-二甲基苄胺脯氨醇三甲基硅醚催化剂(88mg,0.2mmol),所得混合物室温搅拌反应2小时。将反应体系冷至0℃,向其中加入2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯(0.95g,4mmol),碳酸铯(1.60g,5mmol),再在0℃下搅拌反应3小时,减压除去溶剂,再加入无水乙醇(8mL),室温搅拌15分钟,接着在-15℃下加入对甲苯硫酚(1.0g,8mmol),反应体系室温搅拌反应48小时后用冷的2 当量的盐酸淬灭,水相用二氯甲烷(10mL)萃取三次,合并后的有机相用15mL 饱和的碳酸氢钠溶液洗涤,有机相再用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,所得粗产物用柱层析纯化(硅胶:300-400目,淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=2∶1),得到白色固体产物C(0.37g,96%ee,40%yield)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J= 8.1Hz,2H),7.08(t,J=7.7Hz,2H),5.91(d,J=6.5Hz,1H),5.52(ddd,J=12.6, 11.0,4.9Hz,1H),4.45(dd,J=10.4,4.0Hz,1H),4.20-4.02(m,2H),3.97-3.82(m, 2H),3.19(dq,J=10.6,5.2Hz,1H),2.89(dt,J=13.1,3.3Hz,1H),2.55(ddd,J=8.1, 6.8,3.4Hz,1H),2.39(t,J=13.1Hz,1H),2.32(d,J=5.5Hz,3H),1.94(s,3H),1.56 -1.30(m,2H),1.23-1.04(m,5H),0.83(q,J=7.5Hz,3H),0.68-0.56(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.46,170.06,137.43,132.69,131.49,129.50,82.77, 80.78,73.41,61.43, 55.65,54.13,43.01,27.92,25.19,24.08,23.78,21.04,14.01, 9.14,8.71.HRMS:m/z:[M+Na]+calculated for C23H34N2NaO6S,489.2030;Found 489.2024. [0043] 中间体C的氢谱如图1所示,碳谱如图2所示。 [0044] (2)奥司他韦的合成: [0045] [0046] 室温下,向C的乙醇(5mL)溶液中加入三甲基氯硅烷(1.14mL,37.2mmol),再小心加入活性锌粉(0.975g,15mmol)。混合物在70℃下搅拌反应2小时,接着在0℃下通入氨气15分钟,再加入碳酸钾(0.826g,6.02mmol),所得混合物室温搅拌反应6小时,减压除去乙醇,在0℃下加入2当量的盐酸(10mL)。反应混合物倒入乙酸乙酯(25mL)中并用28%的液氨中和。水相用含10%甲醇的氯仿(20mL)萃取三次,有机相合并后,用饱和的食盐水(20mL)洗涤,再用无水硫酸钠干燥后真空浓缩,得到终产物奥司他韦(0.075g,96%ee,80%yield)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(s,1H),6.42(s,1H),4.20(dd,J=13.9,7.0Hz, 3H),3.65(dd,J=19.1,8.6Hz,1H),3.34(dd,J=12.1,6.5Hz,1H),2.80(dd,J=17.5, 4.9Hz,1H),2.28-2.19(m,1H),2.05(s,3H),1.57-1.44(m,5H),1.28(dd,J=14.3,7.2Hz,4H),0.89(q,J=7.5Hz, 7H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.58, 166.23,137.87,129.07,81.89,74.89,60.91, 57.77,49.20,32.74,26.21,25.66,23.70, 14.18,9.53,9.27.HRMS:m/z:[M+H]+calculated for C16H29N2O4,313.2122; Found 313.2120. [0047] 终产物的氢谱如图3所示,碳谱如图4所示。 [0048] 实施例2 [0049] (1)中间体C的合成: [0050] 向反应瓶中加入二氯甲烷(6ml),再加入乙酰胺基硝基烯烃(260mg,2 mmol),3-戊氧基乙醛(520mg,4mmol)及邻硝基苯甲酸(134mg,0.8mmol),最后加入N,N-二甲基苄胺脯氨醇三甲基硅醚催化剂(88mg,0.2mmol),所得混合物室温搅拌反应3小时。将反应体系冷至0℃,向其中加入2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯(0.95g,4mmol),碳酸铯(1.60g,5mmol),再在0℃下搅拌反应3小时,减压除去溶剂,再加入无水乙醇(8mL),室温搅拌15分钟,接着在-15℃下加入对甲苯硫酚(1.0g,8mmol),反应体系室温搅拌反应48小时后用冷的2当量的盐酸淬灭,水相用二氯甲烷(10mL)萃取三次,合并后的有机相用15mL饱和的碳酸氢钠溶液洗涤,有机相再用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,所得粗产物用柱层析纯化(硅胶:300-400目,淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=2∶1),得到白色固体产物C(0.35g,96%ee,38%yield)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.08(t,J=7.7Hz,2H),5.91(d,J=6.5Hz,1H), 5.52(ddd, J=12.6,11.0,4.9Hz,1H),4.45(dd,J=10.4,4.0Hz,1H),4.20-4.02(m,2H), 3.97 -3.82(m,2H),3.19(dq,J=10.6,5.2Hz,1H),2.89(dt,J=13.1,3.3Hz,1H),2.55 (ddd,J=8.1,6.8,3.4Hz,1H),2.39(t,J=13.1Hz,1H),2.32(d,J=5.5Hz,3H), 1.94(s, 3H),1.56-1.30(m,2H),1.23-1.04(m,5H),0.83(q,J=7.5Hz,3H),0.68 -0.56(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.46,170.06,137.43,132.69, 131.49,129.50,82.77,80.78, 73.41,61.43,55.65,54.13,43.01,27.92,25.19,24.08, 23.78,21.04,14.01,9.14, 8.71.HRMS:m/z:[M+Na]+calculated for C23H34N2NaO6S, 489.2030;Found 489.2024.[0051] (2)奥司他韦的合成: [0052] 室温下,向C的乙醇(5mL)溶液中加入三甲基氯硅烷(1.14mL,37.2mmol),再小心加入活性锌粉(0.975g,15mmol)。混合物在70℃下搅拌反应2小时,接着在0℃下通入氨气15分钟,再加入碳酸铯(1.96g,6.02mmol),所得混合物室温搅拌反应6小时,减压除去乙醇,在0℃下加入2当量的盐酸(10mL)。反应混合物倒入乙酸乙酯(25mL)中并用28%的液氨中和。水相用含10%甲醇的氯仿(20mL)萃取三次,有机相合并后,用饱和的食盐水(20mL)洗涤,再用无水硫酸钠干燥后真空浓缩,得到终产物奥司他韦(0.071g,96%ee,76%yield)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(s,1H),6.42(s,1H),4.20(dd,J=13.9,7.0Hz, 3H),3.65(dd,J=19.1,8.6Hz,1H),3.34(dd,J=12.1,6.5Hz,1H),2.80(dd,J=17.5, 4.9Hz,1H),2.28-2.19(m,1H),2.05(s,3H),1.57-1.44(m,5H),1.28(dd,J= 14.3,7.2Hz,4H),0.89(q,J=7.5Hz, 7H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.58, 166.23,137.87,129.07,81.89,74.89,60.91, 57.77,49.20,32.74,26.21,25.66,23.70, 14.18,9.53,9.27.HRMS:m/z:[M+H]+calculated for C16H29N2O4,313.2122; Found 313.2120. [0053] 实施例3 [0054] (1)中间体C的合成: [0055] 向反应瓶中加入三氯甲烷(6ml),再加入乙酰胺基硝基烯烃(260mg,2 mmol),3-戊氧基乙醛(520mg,4mmol)及苯甲酸(98mg,0.8mmol),最后加入N,N-二甲基苄胺脯氨醇三甲基硅醚催化剂(88mg,0.2mmol),所得混合物室温搅拌反应2小时。将反应体系冷至0℃,向其中加入2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯(0.95g,4mmol),碳酸铯(1.60g,5mmol),再在0℃下搅拌反应3小时,减压除去溶剂,再加入无水乙醇(8mL),室温搅拌15分钟,接着在-15℃下加入对甲苯硫酚(1.0g,8mmol),反应体系室温搅拌反应48小时后用冷的2 当量的盐酸淬灭,水相用二氯甲烷(10mL)萃取三次,合并后的有机相用15mL 饱和的碳酸氢钠溶液洗涤,有机相再用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,所得粗产物用柱层析纯化(硅胶:300-400目,淋洗剂:石油醚/乙酸乙酯=2∶1),得到白色固体产物(0.31g,95%ee,34%yield)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J=8.1 Hz,2H),7.08(t,J=7.7Hz,2H),5.91(d,J=6.5Hz,1H),5.52(ddd,J=12.6,11.0, 4.9Hz,1H),4.45(dd,J=10.4,4.0Hz,1H),4.20-4.02(m,2H),3.97-3.82(m,2H), 3.19(dq,J=10.6,5.2Hz,1H),2.89(dt,J=13.1,3.3Hz,1H),2.55(ddd,J=8.1,6.8,3.4Hz,1H),2.39(t,J=13.1Hz,1H),2.32(d,J=5.5Hz,3H),1.94(s,3H),1.56- 1.30(m,2H),1.23-1.04(m,5H),0.83(q,J=7.5Hz,3H),0.68-0.56(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.46,170.06,137.43,132.69,131.49,129.50,82.77, 80.78,73.41,61.43, 55.65,54.13,43.01,27.92,25.19,24.08,23.78,21.04,14.01, 9.14,8.71.HRMS:m/z:[M+Na]+calculated for C23H34N2NaO6S,489.2030;Found 489.2024. [0056] (2)奥司他韦的合成: [0057] 室温下,向C的乙醇(5mL)溶液中加入三甲基氯硅烷混合物(1.14mL,37.2 mmol),再小心加入活性锌粉(0.975g,15mmol)。在60℃下搅拌反应2小时,接着在0℃下通入氨气15分钟,再加入碳酸钾(0.826g,6.02mmol),所得混合物室温搅拌反应6小时,减压除去乙醇,在0℃下加入2当量的盐酸(10mL)。反应混合物倒入乙酸乙酯(25mL)中并用28%的液氨中和。水相用含10%甲醇的氯仿(20mL)萃取三次,有机相合并后,用饱和的食盐水(20mL)洗涤,再用无水硫酸钠干燥后真空浓缩,得到终产物奥司他韦(0.070g,95%ee,75%yield)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(s,1H),6.42(s,1H),4.20(dd,J=13.9,7.0Hz, 3H),3.65(dd,J=19.1,8.6Hz,1H),3.34(dd,J=12.1,6.5Hz,1H),2.80(dd,J=17.5, 4.9Hz,1H), 2.28-2.19(m,1H),2.05(s,3H),1.57-1.44(m,5H),1.28(dd,J= 14.3,7.2Hz,4H),0.89(q,J=7.5Hz,7H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.58, 166.23,137.87,129.07,81.89,74.89, 60.91,57.77,49.20,32.74,26.21,25.66,23.70, 14.18,9.53,9.27.HRMS:m/z:[M+H]+calculated for C16H29N2O4,313.2122; Found 313.2120. [0058] 实施例4 [0059] (1)中间体C的合成 [0060] 向反应瓶中加入三氯甲烷(6ml),再加入乙酰胺基硝基烯烃(260mg,2 mmol),3-戊氧基乙醛(520mg,4mmol)及甲酸(37mg,0.8mmol),最后加入 N,N-二甲基苄胺脯氨醇三甲基硅醚催化剂(88mg,0.2mmol),所得混合物室温搅拌反应2小时。将反应体系冷至0℃,向其中加入2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯(0.95g,4mmol),碳酸铯(1.60g,5mmol),再在0℃下搅拌反应3小时,减压除去溶剂,再加入无水乙醇(8mL),室温搅拌15分钟,接着在-15℃下加入对甲苯硫酚(1.0g,8mmol),反应体系室温搅拌反应48小时后用冷的2当量的盐酸淬灭,水相用二氯甲烷(10mL)萃取三次,合并后的有机相用15mL饱和的碳酸氢钠溶液洗涤,有机相再用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,所得粗产物用柱层析纯化(硅胶:300-400目,淋洗剂:石油醚/乙1 酸乙酯=2∶1),得到白色固体产物(0.35g,96%ee,38%yield)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39(d,J=8.1 Hz,2H),7.08(t,J=7.7Hz,2H),5.91(d,J=6.5Hz,1H),5.52(ddd,J= 12.6,11.0, 4.9Hz,1H),4.45(dd,J=10.4,4.0Hz,1H),4.20-4.02(m,2H),3.97-3.82(m, 2H), 3.19(dq,J=10.6,5.2Hz,1H),2.89(dt,J=13.1,3.3Hz,1H),2.55(ddd,J=8.1,6.8, 3.4Hz,1H),2.39(t,J=13.1Hz,1H),2.32(d,J=5.5Hz,3H),1.94(s,3H),1.56- 1.30(m, 2H),1.23-1.04(m,5H),0.83(q,J=7.5Hz,3H),0.68-0.56(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 171.46,170.06,137.43,132.69,131.49,129.50,82.77, 80.78,73.41,61.43,55.65, 54.13,43.01,27.92,25.19,24.08,23.78,21.04,14.01, 9.14,8.71.HRMS:m/z:[M+Na]+calculated for C23H34N2NaO6S,489.2030;Found 489.2024. [0061] (2)奥司他韦的合成 [0062] 室温下,向C的乙醇(5mL)溶液中加入三甲基氯硅烷(1.14mL,37.2mmol),再小心加入活性锌粉(0.975g,15mmol)。混合物在70℃下搅拌反应2小时,接着在0℃下通入氨气15分钟,再加入碳酸钾(0.826g,6.02mmol),所得混合物室温搅拌反应6小时,减压除去乙醇,在0℃下加入2当量的盐酸(10mL)。反应混合物倒入乙酸乙酯(25mL)中并用28%的液氨中和。水相用含10%甲醇的氯仿(20mL)萃取三次,有机相合并后,用饱和的食盐水(20mL)洗涤,再用无水硫酸钠干燥后真空浓缩,得到终产物奥司他韦(0.072g,96%ee,77%yield)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(s,1H),6.42(s,1H),4.20(dd,J=13.9,7.0Hz, 3H),3.65(dd,J=19.1,8.6Hz,1H),3.34(dd,J=12.1,6.5Hz,1H),2.80(dd,J=17.5, 4.9Hz,1H),2.28-2.19(m,1H),2.05(s,3H),1.57-1.44(m,5H),1.28(dd,J= 14.3,7.2Hz,4H),0.89(q,J=7.5Hz, 7H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ171.58, 166.23,137.87,129.07,81.89,74.89,60.91, 57.77,49.20,32.74,26.21,25.66,23.70, 14.18,9.53,9.27.HRMS:m/z:[M+H]+calculated for C16H29N2O4,313.2122; Found 313.2120. [0063] 测试例:催化剂的回收使用用操作 [0064] 实施例1中,合成中间体A的过程中,通过TLC检测反应完全后,向体系中加入2N的盐酸,有机相经洗涤干燥纯化后进入下一步反应,水相所得为催化剂的盐酸盐,经加入碳酸钠中和后,萃取即可得到回收的催化剂,真空干燥后,加入醛和硝基烯烃、添加剂以及溶剂即可循环使用,回收的数据如表1所示(转化率为首步得到醛后通过GC-MS确定的乙酰胺基硝基烯烃的转化率)。 [0065] 表1: [0066]Cycle 转化率(%) ee(%) 1 95 96 2 90 96 3 82 95 4 58 96 |