[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及帕潘立酮三水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗精神分裂症的应用。 背景技术帕潘立酮在临床上用于精神分裂症的治疗。帕潘立酮中间体英文化学名为4-（6-fluoro-3a,7a-dihydrobenzo[d]isoxazol-3-yl）-1-(2-(9-hydroxy-2-methyl-4-oxo-3,
4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl)ethyl)piperidine 1-oxide，分子式为C23H27FN4O4。由美国强生公司开发，2006年12月经美国FDA批准上市。研究显示其可有效延迟精神分裂症的复发率，能够用于精神分裂症急性短期和长期维持性治疗减轻病症长期使用可有效稳定患者病情。临床实验证明，其对精神分裂症阳性症状和阴性症状均有疗效。

[0002] 帕潘立酮在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，帕潘立酮制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高、晶型受专利保护和有一定的吸湿增重等问题。 本发明人在大量实验的基础上得到的帕潘立酮三水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

[0003] 本发明的一个目的，公开了一种帕潘立酮三水合物。

[0004] 本发明的另一个目的，公开了帕潘立酮三水合物的制备方法。

[0005] 本发明的又一个目的，公开了包含帕潘立酮三水合物的药物组合物。

[0006] 本发明还公开了帕潘立酮三水合物在制备治疗精神分裂症的药物中应用。

[0007] 现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

[0008] 本发明提供了一种帕潘立酮三水合物（式Ⅰ所示），  （式I）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。
批次 水分（%） 批次 水分（%）
1 10.98 6 11.97
2 10.68 7 10.74
3 11.52 8 11.15
4 11.89 9 11.23
5 11.02 10 11.37

[0009] 经10个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在10.68%—11.97%(重量百分比)之间。帕潘立酮三水合物中水的理论含量为11.24%，可以认定发明化合物为半水合物。

[0010] 该帕潘立酮三水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下，No. 2θ d（Å） I/I0
1 5.933 18.632 7
2 6.553 16.875 13
3 6.653 16.623 6
4 6.779 16.315 3
5 6.985 15.836 2
6 7.092 15.597 1
7 7.353 15.048 2
8 7.490 14.773 3
9 7.862 14.078 121
10 8.056 13.742 5
11 8.404 13.176 2
12 8.678 12.764 1
13 9.604 11.543 30
14 10.374 10.694 1
15 11.400 9.743 2
16 12.859 8.653 11
17 13.904 8.014 4
18 15.107 7.389 2
19 16.105 6.942 5
20 20.196 5.578 4
21 22.739 4.982 1
22 35.676 3.302 2
23 41.383 2.913 3
24 46.360 2.661 1
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。本发明的另外一个目的，公开了帕潘立酮三水合物晶体的制备方法，通过将帕潘立酮在丁酮—DMSO—乙醇溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。

[0011] 具体包括下列步骤：帕潘立酮加入5-6倍重量—体积比的异丙醇—石油醚—水=2.8-4.3：7.8-9.1：5.3-7.7的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至20℃-25℃，再静置保温12-18小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。大量的实验证明：石油醚的加入、混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明帕潘立酮三水合物晶体至关重要。

[0012] 本发明的又一个目的，提供了包含帕潘立酮三水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的帕潘立酮三水合物的组合物。

[0013] 本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。

[0014] 药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～50％（重量）。

[0015] 本发明还提供了帕潘立酮三水合物在治疗精神分裂症的中应用。

[0016] 稳定性试验发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃ ±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。

[0017] 结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10 天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

[0018] 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

[0019] 实施例1在装有搅拌、温度计、冷凝器的1L反应釜中，加入10克帕潘立酮和175ml异丙醇，410ml石油醚，305ml水，开动搅拌，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温4小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到帕潘立酮三水合物白色结晶7.8克, 含量99.87%，单一杂质小于0.04%。经热重分析法测定，含有11.67%(重量百分比)的水分。

[0020] 使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

[0021] 实施例2含有帕潘立酮三水合物的片剂
处方：帕潘立酮三水合物 4克，乳糖120 g，倍他环糊精80g，羧甲淀粉钠15g，硬脂酸镁
0.5克，2.5克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠15克，蒸馏水适量，制成1000片。