一种奥利司他Ⅰ晶型的制备方法 |
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| 申请号 | CN201710668446.5 | 申请日 | 2017-08-08 | 公开(公告)号 | CN107266395A | 公开(公告)日 | 2017-10-20 |
| 申请人 | 中山万远新药研发有限公司; 中山万汉制药有限公司; | 发明人 | 王鹤然; 曾文彬; 杜志博; 黄海石; 黄冠彬; 陈嘉智; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及一种奥利司他Ⅰ晶型的制备方法，具体地，将奥利司他溶于极性 溶剂 中，在适宜 温度 下向其中加入抗溶剂，降温至-5℃～0℃析晶1h， 真空 干燥，即得。所述的极性溶剂为甲醇、抗溶剂为纯化 水 ，极性溶剂与抗溶剂的体积比为7:3～6.8:3.2。所述的奥利司他与混合溶剂 质量 体积比为1:12～1:13，所述的混合溶剂体积为极性溶剂和抗溶剂体积之和。本发明提供的奥利司他Ⅰ晶型的制备方法操作简单、高效、成本低，母液容易回收，产品收率可达97％，且能适应工业化生产。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种奥利司他Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： |
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| 说明书全文 | 一种奥利司他Ⅰ晶型的制备方法技术领域[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥利司他Ⅰ晶型的制备方法。 背景技术[0002] 奥利司他(orlistat)为由罗氏制药公司研发脂肪酶抑制剂类减肥药，商品名Xenical，上个世纪九十年代末率先在欧美上市，2001年在中国上市，并于2005年被中国食品药品监督管理局批准转为非处方药。其化学名为N-甲酰-L-亮氨酸(s)-1[(2s，3s)3-己基-4氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，也称四氢脂抑素(Tetrahydrolipstatin，THL)，是一种半合成的脂抑素衍生物，其化学结构式如下所示： [0003] [0004] 奥利司他有两种晶型形式，Ⅰ晶型和Ⅱ晶型，两种晶型有相似的物理化学性质，临床前毒理试验中两种晶型也没有明显的差别。奥利司他Ⅱ型有更好的物理性质，目前奥利司他以其Ⅱ晶型的胶囊剂与片剂供药用，也是目前国内外唯一一种不影响食欲、不作用于中枢神经系统的化学减肥药，安全性特征优越。 [0006] 国际专利WO2010084502中公开了一种以收率较低且成本较高的方式制备Ⅰ晶型奥利司他的方法，即将奥利司他溶于丙酮-正庚烷的混合溶剂中，然后降温至0～5℃析晶4h，真空干燥得到Ⅰ晶型奥利司他。 [0007] 经检索，目前没有报道采用甲醇/水混合溶剂的方法制备奥利司他Ⅰ晶型。 发明内容[0008] 本发明的目的在于提供一种操作简单、高效、成本低、母液容易回收且能够适应工业化生产的制备奥利司他Ⅰ晶型的方法。 [0009] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： [0011] 具体地，所述的奥利司他Ⅰ晶型的制备方法，其包括以下步骤： [0012] 将奥利司他溶于极性溶剂中，在适宜温度下向其中加入抗溶剂，降温至-5℃～0℃析晶1h，真空干燥。 [0013] 进一步地，所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，优选为：甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺，更优选为：甲醇。 [0014] 所述的抗溶剂选自水、异丙醚、正庚烷、异丙醇、四氢呋喃、正丁醇、乙酸乙酯，优选为：水、异丙醇、正丁醇，更优选为：水。 [0015] 进一步地，所述的极性溶剂与抗溶剂的体积比为10:1～1:10，优选为：5:1～1:1，更优选为：7:3～6.8:3.2。 [0016] 所述的奥利司他与混合溶剂质量体积比为1:2～1:30，优选为：1:5～1:15，更优选为： 1:12～1:13，所述的混合溶剂体积为极性溶剂和抗溶剂体积之和。 [0017] 进一步地，加入抗溶剂时的温度为0℃～40℃，优选为：10℃～30℃，更优选为：20℃～25℃。 [0018] 另一方面通过粉末X-射线衍射(XRPD)对所得产物进行晶型表征。 [0019] 具体地，所述的奥利司他Ⅰ晶型X-射线粉末衍射图在4.8°、5.8°、10.6°、11.3°、 15.0°、17.4°、18.3°、19.3°、20.5°、21.4°与22.0°2θ±0.2°2θ角处有吸收峰。 [0020] 进一步地，所述的奥利司他Ⅰ晶型X-射线粉末衍射图在4.8°、5.8°、11.3°、15.0°、 19.3°、21.4°与22.0°2θ±0.2°2θ角处有特征吸收峰。 [0021] 进一步地，所述的奥利司他Ⅰ晶型红外色谱图在1841cm-1、1731cm-1、1720cm-1、1665cm-1处有特征吸收。 [0022] 与现有技术相比，本发明的优势在于： [0024] 图1是Ⅰ晶型奥利司他的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。 [0025] 图2是Ⅰ晶型奥利司他的红外图谱。 [0026] 图3是Ⅰ晶型和Ⅱ晶型奥利司他混晶的红外图谱。 [0027] 图4是Ⅱ晶型奥利司他的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。 [0028] 图5是Ⅱ晶型奥利司他的红外图谱。 具体实施方式[0029] 以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。 [0030] 实施例1奥利司他Ⅰ晶型的制备 [0031] 将10g奥利司他溶于90ml甲醇中，加热溶清，然后降温至25℃，向溶液中加入30ml 水，随后降温至0℃搅拌析晶1h。抽滤，真空干燥得9.7g白色Ⅰ晶型奥利司他固体，收率 97％。 [0032] 奥利司他Ⅰ晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱见图1所示，其中，表示为°2θ角的主要衍射峰及其相对强度见下表1所示： [0033] 表1奥利司他Ⅰ晶型的XRPD图谱吸收特征 [0034]峰编号 2θ(°) d-间距(埃) Rel.Int.[％] 1 4.8 18.6 15.3 2 5.8 15.4 100 3 10.6 8.3 4.1 4 11.3 7.8 8.1 5 15.0 5.9 4.9 6 17.4 5.1 5.6 7 18.3 4.8 4.5 8 19.3 4.6 13.1 9 20.5 4.3 5.5 10 21.4 4.1 12.6 11 22.0 4.0 13.3 [0035] 实施例2奥利司他Ⅱ晶型的制备 [0036] 在25℃下，将5g奥利司他溶于80ml正庚烷中，待溶清后降温至0℃搅拌析晶1h。抽滤，真空干燥得4.7g白色Ⅱ晶型奥利司他固体，收率94％。 [0037] 奥利司他Ⅱ晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱见图4所示，其中，表示为°2θ角的主要衍射峰及其相对强度见下表2所示： [0038] 表2奥利司他Ⅱ晶型的XRPD图谱吸收特征 [0039] [0040] [0041] 实施例3不同极性溶剂对结晶工艺的影响 [0042] 分别考察仅以单一极性溶剂进行奥利司他晶型制备的影响，同时考察以不同混合溶剂 (极性溶剂+抗溶剂)进行奥利司他晶型制备的影响，结果见下表3和4所示： [0043] 表3单一极性溶剂对奥利司他晶型影响 [0044]溶剂 晶型 甲醇 Ⅱ 乙醇 Ⅱ 丙酮 Ⅱ N,N-二甲基甲酰胺 Ⅱ 乙腈 Ⅱ [0045] 表4不同混合溶剂对奥利司他晶型影响 [0046] [0047] [0048] 由上表3可知，仅以单一极性溶剂(甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺)进行奥利司他晶型制备，得到的是Ⅱ晶型的奥利司他晶型。 [0049] 由上表4可知，以不同的混合溶剂(极性溶剂+抗溶剂)组成进行奥利司他晶型制备，得到的大部分是Ⅱ晶型的奥利司他晶型，仅且当甲醇：水的体积比为17:8(6.8:3.2)，制得的奥利司他晶型为Ⅰ晶型。 [0050] 实施例4不同加入抗溶剂的温度对结晶工艺的影响 [0051] 分别考察抗溶剂加入时不同的温度对奥利司他晶型制备的影响，结果见下表5所示： [0052] 表5抗溶剂加入时不同的温度对奥利司他晶型的影响 [0053] [0054] [0055] 由上表5可知，抗溶剂加入时不同的温度对奥利司他晶型具有重要的影响，当极性溶剂: 抗溶剂以7:3进行奥利司他晶型的制备时，加入抗溶剂温度的温度为23℃，有利于生成Ⅰ晶型。 [0056] 以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。 |
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