[0001] 本发明涉及新型的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺半甲苯磺酸盐无定型形式及其制备方法，属于药物化学技术领域。

[0002] WO2000/42012A公开了一类ω-羧基芳基取代的二苯脲化合物4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，即索拉非尼，其结构式如式(I)所示：

[0003]

[0004] WO2000/42012A还公开了该化合物及其盐，例如对甲苯磺酸盐，即甲苯磺酸索拉非尼，如结构式(II)，其可用于抑制Raf激酶所介导癌细胞生长。

[0005]

[0006] WO2003/068228A尤其涉及式(II)化合物在治疗VEGF信号转导通路介导的疾病(例如肿瘤)的应用，可用于异常血管生成或高渗透性病症。WO2003/0475979A公开了式(II)化合物与细胞毒或细胞抑制化合物联合用于治疗Raf激酶介导的疾病，例如癌症，如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、肠癌或癌细胞生长。

[0007] 式(I)化合物或其盐可以WO2000/42012A或WO2000/41698中描述的方法制备。

[0008] WO2006/034797A公开了式(II)化合物的3种非溶剂化物(称为多晶型I、II、III)、2种溶剂化物(一甲醇溶剂化物、一乙醇溶剂化物)，其中：多晶型I是热力学稳定型的，于223～231℃熔化分解，并且多晶型I甚至通过悬浮液处理后仍是储藏稳定的；多晶型II亚稳态，具有194℃的转变点；多晶型III，于187～190℃融化。WO2009092070A涉及式(II)化合物的2种溶剂化物，即DMSO溶剂化物多晶型B、NMP溶剂化物多晶型C。WO2009/106825A涉及无定型的式(I)和(II)化合物。WO2010/142678A涉及式(II)化合物的无定型，结晶的式(I)化合物盐酸盐或其水合物、甲磺酸盐、苯磺酸盐、半苯磺酸盐一水合物共晶和马来酸盐。WO2010/079498A涉及式(II)化合物的非溶剂化物(多晶型II)，其PXRD图谱在9.7、11.2、13.1、17.7、
18.4、21.4、22.7和24.6±2theta处具有衍射峰，DSC图谱显示其在181.25℃开始融化，在
184.61℃处有吸热峰。WO2014/138905A涉及式(II)化合物的半DMSO溶剂化物。
CN104761492A涉及式(II)化合物的2种非溶剂化物(多晶型B、C)，其中，多晶型C在169.78℃～179.94℃有放热峰，在232.95℃～238.66℃有吸热峰。WO2009/092070A还涉及1种索拉非尼半甲苯磺酸(1：0.5)及其多晶型(多晶型A)，其中，所述多晶型A的PXRD图谱在6.6、9.0、
9.6、13.4、14.0、17.2、18.3、20.4、22.8、24.9、27.1±0.2theta处具有衍射峰。

[0009] 本发明提供了一种索拉非尼半甲苯磺酸盐的无定型形式。

[0010] 更进一步，本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐的无定型形式的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

[0011] 再进一步地，本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐的无定型形式的DSC图谱如图2所示。

[0012] 本发明还提供了一种制备权利要求1所述的无定型形式的方法，其特征在于，包括如下步骤：将甲苯磺酸索拉非尼I晶型悬浮于乙醇或乙醇中，搅拌，升温至25～100℃，控温滴加水，全溶，降温析晶，在温度130～135℃下烘干，即得。在本发明的一些实施方案中，悬浮用溶剂乙醇可用甲醇替代。在本发明的一些实施方案中，所述升温温度优选75-80℃，更优选80℃。

[0013] 本发明还提供了一种药物组合物，其含有有效治疗剂量的索拉非尼半甲苯磺酸盐无定型形式，和药学上可接受的辅料。

[0014] 本发明还提供索拉非尼半甲苯磺酸盐无定型形式在制备治疗异常血管生成或渗透性过高病变相关病症或癌的药物中的应用，其中，所述癌选自白血病、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、肠癌或癌细胞的生长。

[0015] 本发明还提供了一种联合药物，包含索拉非尼半甲苯磺酸盐无定型形式和一种或多种其他药物，其中所述一种或多种其他药物为细胞毒药物、信号转导抑制剂、抗癌药或止吐药。附图说明

[0016] 图1为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐的无定型形式的PXRD图谱。

[0017] 图2为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐的无定型形式的TG-DSC图谱。具体实施方案

[0018] 下面通过实例来进一步解释和说明本发明，但不以任何形式限制本发明。任何形式的等同替代均落入本发明的保护范围。

[0019] 表征方法

[0020] X-射线粉末衍射(PXRD)图谱的测试仪器为Bruker D8 ADVANCE型X射线衍射仪，测试条件为Cu靶、Kα线、40kV、40mA，步长为0.02°，扫描速度为8°/min，扫描范围为3°～45°。

[0021] 热重(TG-DSC)图谱的测试仪器为同步热分析仪，编号：Q20 SB-432，测试内容：DSC和TGA，测试条件为从室温25℃开始升温，速率5℃/min，测试温度范围25℃～250℃。

[0022] 实施例1 索拉非尼半甲苯磺酸盐无定型的制备

[0023] 按照CN101065360A(WO2006/034797A的同族专利)的方法制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型I。

[0024] 将6.3g4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺悬浮于乙醇中搅拌，加入0.91g对甲苯磺酸一水合物，搅拌下将反应液升温至74℃，将另外一部分2.2g对甲苯磺酸一水合物用有乙醇溶解后，滴加入上述溶液中，滴加完毕后，控温反应2小时，优选2小时。在2小时降温至3±2℃，然后控温并继续搅拌1小时，抽滤，鼓风干燥得到8.08g甲苯磺酸索拉非尼多晶型I。

[0025] 将5g甲苯磺酸索拉非尼多晶型I悬浮于25ml乙醇中，搅拌下加热至80℃，再将8g纯化水缓慢滴加入上述悬浮液中，待全溶，搅拌下自然降温析晶5小时，析出大量固体，抽滤得到淡黄色固体，在温度130～135℃下烘干3小时，即可。

[0026] 结构表征

[0027] 测试实施例1的产品的PXRD和TG-DSC图谱，分别见图1和图2。