一种瑞普拉生无水合物晶型及其制备方法和用途 |
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| 申请号 | CN201610049720.6 | 申请日 | 2016-01-25 | 公开(公告)号 | CN106995432A | 公开(公告)日 | 2017-08-01 |
| 申请人 | 广东华南药业集团有限公司; 广东先强药业有限公司; | 发明人 | 谭珍友; 刘道甫; 罗统有; 邓军; 叶琼仙; 昂松; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供一种瑞普拉生无 水 合物晶型及其制备方法和用途。本发明所述晶型的制备方法仅通过使用极性 溶剂 和反溶剂即实现了所述瑞普拉生无水合物的制备，避免了浓缩溶剂的步骤；本发明所述晶型的制备方法简捷，成本低，收率高；本发明所述瑞普拉生无水合物晶型稳定并便于贮存和运输；在口服药物制剂制备过程中，特别是在制粒以及压片、充填胶囊过程中，所述瑞普拉生无水合物的附着性和聚结性得到极大改善，物理性质稳定，使得单剂量制剂中所含瑞普拉生的差异小，易于成型。 | ||||||
| 权利要求 | 1.结构式如下式(I)所示瑞普拉生无水合物的晶型的制备方法， |
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| 说明书全文 | 一种瑞普拉生无水合物晶型及其制备方法和用途技术领域[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞普拉生无水合物晶型及其制备方法和用途。 背景技术[0002] 瑞普拉生(即盐酸洛氟普啶)的化学通用名为5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)嘧啶盐酸盐。洛氟普啶为酸泵拮抗剂(也可称为可逆性质子泵抑制剂、钾竞争性酸阻滞剂、P-CABs)。与传统的PPI不同，P-CABs是通过竞争性抑制质子泵(即H+、K+-ATP酶)中的K+而起作用，是一种可逆的K+拮抗剂，P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点。由于P-CABs的抑酸效果与质子泵活化情况无关，在临床上可明显减少夜间酸突破的发生。在酸性环境下，P-CABs立刻离子化，离子化形式通过离子型结合抑制H+、K+-ATP酶，不需要集中于胃壁细胞的微囊、微管以及不需要激活酸即能迅速升高胃内pH值，离解后酶活性恢复。人和动物口服P-CABs后能吸收迅速，达到血浆浓度的峰值。临床和动物试验表明，P-CABs比PPI或H2受体阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强。而瑞普拉生对H+、K+-ATP酶的选择性比Na+、K+-ATP酶高100倍以上，表明在治疗剂量时P-CABs对其它酶的影响很小，对机体生理功能影响小。 [0003] 专利WO2014060908公开了一种瑞普拉生无水合物的晶型及其制备方法，将瑞普拉生直接采用有机醇溶剂重结晶获得，其X粉末衍射图谱具有7.4±0.2°，10.3±0.2°，12.3±0.2°，13.3±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，17.7±0.2°，19.7±0.2°，20.8±0.2°，22.2± 0.2°，23.4±0.2°，24.3±0.2°，25.7±0.2°，26.1±0.2°，27.1±0.2°的2θ角的衍射峰。该瑞普拉生无水合物晶型的制备方法在有机溶剂中进行，需要浓缩有机溶剂才能析晶，操作相对繁琐；特别是析出的颗粒过快，物料粘性强，易粘附于反应设备和搅拌桨，造成该瑞普拉生晶型药物在单剂量制剂中的含量难以控制，不利于工业化放大生产。 [0004] 瑞普拉生在水及0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶，属于难溶性药物，导致其在胃肠道中的溶出很低。对于固体口服制剂，瑞普拉生的晶型至关重要，为获得可工业化生产的稳定的晶型才能有效保证药品的质量，为广大群众的安全用药提供保障。 发明内容[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定性较强、高纯度结晶态的瑞普拉生无水合物及其制备方法和用途，本发明所述制备工艺流程简捷，成本低，收率高，适合于工业化生产；制备得到的普拉生无水合物析出颗粒粒径适宜，物料粘性弱，不易粘附于反应设备和搅拌桨，同时该无水合物晶型稳定，便于贮存和运输，利于工业化放大生产。 [0007] 本发明提供一种瑞普拉生无水合物(化学通用名：5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)嘧啶盐酸盐；结构如下式(I)所示)的晶型，[0008] [0009] 使用Cu-Ka辐射，所述晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.3±0.2°，10.3±0.2°，12.2±0.2°，13.3±0.2°，16.3±0.2°，16.9±0.2°，17.6±0.2°，19.3±0.2°，20.7± 0.2°，22.2±0.2°，22.5±0.2°，23.4±0.2°，24.3±0.2°，25.6±0.2°，26.9±0.2°，27.0± 0.2°处有衍射峰；并且所述晶型具有D50＝5-20μm的粒径； [0010] 所述制备方法包括以下步骤： [0011] (1)将瑞普拉生和极性溶剂混合，升温至溶解，趁热过滤，得到滤液； [0012] (2)将反溶剂加入步骤(1)所述滤液中，冷却，析晶，过滤，干燥。 [0013] 本发明所述制备方法得到的晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示； [0014] 所述晶型含水量为0-1.0％，优选0-0.5％。 [0016] 优选地，所述步骤(1)中所述升温至溶解为升温至50-82℃以使瑞普拉生溶解，优选升温至所述极性溶剂的回流温度； [0017] 优选地，按体积重量比计，所述步骤(1)中所述极性溶剂与所述瑞普拉生的比例为5-50mL:1g，优选6-18mL:1g。 [0018] 所述步骤(2)中所述反溶剂为乙酸乙酯和/或乙二醇； [0019] 优选地，按体积重量比计，所述步骤(2)中所述反溶剂与所述瑞普拉生的比例为5-20mL:1g，优选10mL:1g； [0020] 优选地，所述步骤(2)中所述冷却为冷却至30-40℃； [0021] 优选地，所述步骤(2)中所述析晶的方式为添加晶种诱导析晶或玻璃微屑诱导析晶； [0022] 优选地，所述步骤(2)中所述析晶的方式为添加晶种诱导析晶，所述添加的晶种为所述瑞普拉生无水合物； [0023] 优选地，所述步骤(2)中在30-40℃下添加晶种； [0024] 当添加晶种诱导析晶时，温度对析晶得到的晶型有着重要影响，冷却至高于40℃加入晶种无法析晶；冷却至低于30℃时加入晶种，析晶得到的是瑞普拉生混晶。因此，宜在30-40℃下加入晶种。 [0025] 优选地，所述步骤(2)中所述添加的晶种与所述瑞普拉生的重量比为1-5:100，优选3:100； [0026] 优选地，所述步骤(2)中添加晶种后继续降温至5-20℃养晶0.5-5h、优选3h； [0027] 优选地，所述步骤(2)中所述析晶的方式为玻璃微屑诱导析晶，采用玻璃棒搅拌1-10min至析晶，后继续降温至5-20℃养晶0.5-5h、优选3h； [0028] 优选地，所述步骤(2)中所述干燥在40-65℃、优选50℃下干燥至恒重。 [0029] 所述制备方法包括以下步骤： [0030] (1)将瑞普拉生和极性溶剂混合，升温至50-82℃、优选极性溶剂的回流温度以使瑞普拉生溶解，趁热过滤，得到滤液； [0031] (2)将乙酸乙酯和/或乙二醇加入步骤(1)所述滤液中并冷却至30-40℃，玻璃微屑诱导析晶或加入晶种诱导析晶，冷却至5-20℃养晶0.5-5h，过滤，40-65℃、优选50℃下干燥至恒重。 [0032] 本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明所述制备方法得到的晶型以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。 [0033] 本发明所述制备方法得到的晶型在制备治疗和/或预防与胃酸分泌紊乱有关的疾病的药物中的用途；优选地，所述疾病包括十二指肠溃疡、糜烂性食道炎、急性胃炎、慢性胃炎、胃粘膜病变、胃溃疡或胃食管反流性疾病。 [0034] 与现有技术相比，本发明的有益效果是： [0035] 本发明通过使用本发明所述的极性有机溶剂和反溶剂实现了所述瑞普拉生无水合物的制备并同时避免了浓缩有机溶剂的步骤，因此本发明所述瑞普拉生无水合物的制备方法更简捷，成本低，收率高，其晶型稳定，便于贮存和运输；进一步地，本发明制备得到的普拉生无水合物析出颗粒粒径适宜，物料粘性弱，不易粘附于反应设备和搅拌桨，因此在口服药物制剂制备过程中，特别是在制粒以及压片或充填胶囊过程中，本发明所述瑞普拉生无水合物的附着性和聚结性得到极大改善，物理性质稳定，使得单剂量制剂中所含瑞普拉生的差异小，易于成型。附图说明 [0036] 图1为本发明瑞普拉生无水合物晶型的X射线粉末衍射图谱； [0037] 图2为本发明瑞普拉生无水合物晶型的TG图谱； [0038] 图3为本发明瑞普拉生无水合物晶型的DSC图谱。 具体实施方式[0039] 下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。 [0040] 下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。 [0041] 实施例1：本发明所述瑞普拉生无水合物晶体的制备 [0042] 向1L三口圆底烧瓶中加入24.0g瑞普拉生，后加入168mL甲醇，在65℃下回流加热，瑞普拉生溶解后趁热过滤，在所述滤液中加入240ml乙酸乙酯，降温至36℃，使用玻璃棒摩擦诱导析晶，搅拌0.5h，继续冷却至10℃养晶3h，过滤，50℃下干燥至恒重(约48h)，得到白色固体22.4g。经检测，收率93.3％，水分0.7％。 [0043] 采用SmartLab系列X射线衍射仪使用Cu-Ka辐射测得本发明无水合物x射线粉末衍射图，图谱中的峰情况见下表1。 [0044] 表1：本发明所述瑞普拉生无水合物X射线衍射图谱峰值 [0045] [0046] 实施例2：本发明所述瑞普拉生无水合物晶体的制备 [0047] 向1L三口圆底烧瓶中加入24.0g瑞普拉生，后加入400mL乙醇，在78℃下回流加热，瑞普拉生溶解后趁热过滤，在所述滤液中加入240ml乙二醇，降温至34℃，加入0.5g实施例1制备的瑞普拉生无水合物，继续冷却至20℃左右后搅拌养晶3h，过滤，50℃下干燥至恒重(约60h)，得到白色固体22.4g。经检测，收率93.3％，水分0.7％。 [0048] 实施例3：本发明所述瑞普拉生无水合物晶体的制备 [0049] 向1L三口圆底烧瓶中加入24.0g瑞普拉生，后加入380mL丙酮，在56℃下回流加热，瑞普拉生溶解后趁热过滤，在所述滤液中加入240ml乙酸乙酯，降温至37℃，加入1.0g实施例2制备的瑞普拉生无水合物，继续冷却至5℃左右后搅拌养晶3h，过滤，50。℃下干燥至恒重(约48h)，得到白色固体22.8g。经检测，收率95.0％，水分0.5％。 [0050] 实施例4：本发明所述瑞普拉生无水合物结晶水分析 [0051] 分别将实施例1-3得到的瑞普拉生无水合物进行结晶水分析，上述晶体的DSC图谱表明其在100℃左右范围内无吸热峰且其TG图谱在0-100℃无明显的失重平台，表明上述晶体不含结晶水；上述晶体的DSC图谱表明其在200-240℃范围内有强的吸热峰且其TG图谱在200℃开始失重，表明上述晶体在200℃开始溶解，其熔点在220℃左右。采用德国NETZSCH DSC 204差示扫描量热仪测定本发明瑞普拉生无水合物的热分析TG图谱和DSC图谱分别见图2和图3。 [0052] 对比例1：瑞普拉生无水合物晶体的制备 [0053] 向1L三口圆底烧瓶中加入24.0g瑞普拉生，后加入168ml甲醇，在60～65℃下回流加热，瑞普拉生溶解后，趁热过滤，滤液于60-65℃蒸馏出极性溶剂甲醇124ml，降温至0-5℃养晶3h，抽滤，50℃下干燥至恒重(约20h)，得到白色固体19.1g，收率79.6％，水分0.6％。 [0054] 将本申请实施例1-3制备的无水合物与对比例1的无水合物进行如下比较，由于对比例中含有极微小粒径的瑞普拉生无水合物使得其极易吸附在器具上，所获得的无水合物粘性大，因此本申请实施例1-3所制备的无水合物相对于对比例1的无水合物具有更适宜的粒径，其粒径较对比实施例的小且更均匀，且物料粘性弱，更有利于难溶性口服固体制剂的溶出，更适合用于瑞普拉生片的制备，检测结果见表2； [0055] 表2：不同制备方法对无水合物晶型的影响 [0056] [0057] 实施例5：极性溶剂和反溶剂种类的选择 [0058] 发明人采用不同的极性溶剂和反溶剂进行瑞普拉生无水合物的制备，结果如表3所示；瑞普拉生在极性溶剂甲醇、乙醇、丙酮中的溶解性较大，而在反溶剂乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙二醇、叔丁醇的溶解性较小； [0059] 表3：不同极性溶剂和反溶剂对瑞普拉生无水合物的影响 [0060] [0061] [0062] 从表3可知，采用甲醇、乙醇、丙酮作为极性溶剂，乙二醇、乙酸乙酯作为反溶剂，可制备出粒径适宜、粘度较小的无水合物晶型； [0063] 相比之下，而采用甲醇、乙醇、丙酮作为极性溶剂，醋酸丁酯作为反溶剂，则制备出的无水合物晶型粒径过大而粘度较小，此大于20μm粒径的瑞普拉生无水合物不利于难溶性口服固体制剂的溶出；采用甲醇、乙醇、丙酮作为极性溶剂，叔丁醇作为反溶剂，则制备出的无水合物晶型粒径较小、粘度较大且为混晶；粒径≤5μm的瑞普拉生无水合物会使物料的粘性大。 |
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