5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺的晶型及其制备方法 |
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| 申请号 | CN201610536514.8 | 申请日 | 2016-07-08 | 公开(公告)号 | CN106905294A | 公开(公告)日 | 2017-06-30 |
| 申请人 | 苏州科睿思制药有限公司; | 发明人 | 陈敏华; 张炎锋; 刁小娟; 张晓宇; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及5‑[2,6‑二(4‑吗啉基)‑4‑嘧啶基]‑4‑(三氟甲基)‑2‑吡啶胺的晶型及其制备方法，具体地为晶型A和晶型C。本发明提供的晶型 稳定性 良好、 溶解度 更高、引湿性较低，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.8°±0.2°、15.7°±0.2°、8.0°±0.2°处具有特征峰。 |
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| 说明书全文 | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的晶型及其制备方法 技术领域[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的晶型及其制备方法。 背景技术[0002] 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺(式I化合物)，又名BKM120(Buparlisib)，是由诺华(Novartis)公司研发的乳腺癌新药。目前该药治疗转移性乳腺癌研究正处于III期临床和验证性I/II期临床阶段。BKM120是I类磷酸肌醇-3激酶(PIK3)可逆性抑制剂，研究结果显示其对ER阳性乳腺癌细胞系和种植瘤有抗肿瘤活性，可单纯应用或联合内分泌治疗。 [0003] [0004] 多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。 [0005] 专利CN101389622A中描述了式I化合物的游离形式和盐酸盐，用并在实施例10公开了用于制备式I化合物的方法以及式I化合物的灰白色固体。其中所述的制备方法尽管适合，但被认为不利于商业化生产。 [0006] 专利CN103140479A公开了式I化合物的结晶形式及其盐的结晶形式。具体的，专利公开了式I化合物的两个游离形式的晶型，分别为半水合物Ha和无水形式A，还公开了式I化合物单盐酸盐的几种晶型，分别为一水合物Ha、无水物形式A、形式B及溶剂合物形式Sa、形式Sb、形式Sc、形式Sd及形式Se。而与盐相比，游离形式通常可以缩短制程，降低成本。 [0007] 本发明提供了式I化合物游离形式的两种新晶型，比现有技术中的无水形式A溶解度更高，本发明提供的新晶型制备工艺简单，且稳定性好、引湿性低，符合药用要求，为药物的开发提供更好的选择。 发明内容[0008] 申请人在开展5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的多晶型筛选中，意外的发现5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的两种新晶型，分别命名为晶型A和晶型C。本发明中的新晶型稳定性良好，引湿性低，专利CN103140479 A公开的无水形式A相比具有更高的溶解度，对于提高药效，减小药载量具有重大意义。对未来该药物的优化和开发具有重要价值。 [0009] 根据本发明的一个具体方面，本发明提供一种5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的晶型A，该晶型A在25℃下的X射线粉末衍射图在2theta值为9.8°±0.2°、15.7°±0.2°、8.0°±0.2°处具有特征峰。 [0010] 更进一步的，本发明提供的晶型A的X射线粉末衍射图还在2theta值为12.1°±0.2°、16.7°±0.2°、18.0°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰；优选的，本发明提供的晶型A的X射线粉末衍射图在2theta值为12.1°±0.2°、16.7°±0.2°、18.0°±0.2°中处具有特征峰。 [0011] 更进一步的，本发明提供的晶型A的X射线粉末衍射图还在2theta值为20.7°±0.2°、15.1°±0.2°、18.5°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰；优选的，本发明提供的晶型A的X射线粉末衍射图在2theta值为20.7°±0.2°、15.1°±0.2°、18.5°±0.2°中处具有特征峰 [0012] 根据本发明的一个具体且优选方面，晶型A的X射线粉末衍射图还在2theta值为9.8°±0.2°、15.7°±0.2°、8.0°±0.2°、12.1°±0.2°、16.7°±0.2°、18.0°±0.2°、20.7°± 0.2°、15.1°±0.2°、18.5°±0.2°处均具有特征峰。在根据该方案的一个具体实施方式中，晶型A的X射线粉末衍射图基本如图1所示。 [0013] 优选地，本发明提供的晶型A，在加热至155℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。 [0014] 优选地，本发明提供的晶型A，在加热至150℃时，具有约0.2％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。 [0015] 本发明的另一个目的是提供一种晶型A的制备方法，所述晶型A通过如下方法制得： [0016] 将5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的固体加入到醇类、卤代烃类、醚类溶剂的单一或混合溶剂中，挥发即可得到。 [0017] 进一步的，所述溶剂是二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。 [0018] 根据本发明的另一个具体方面，本发明提供一种5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的晶型C，该晶型C在25℃下的X射线粉末衍射图在2theta值为16.1°±0.2°、7.3°±0.2°、6.9°±0.2°处具有特征峰。 [0019] 更进一步的，本发明提供的晶型C的X射线粉末衍射图还在2theta值为14.0°±0.2°、10.2°±0.2°中的一处或两处具有特征峰；优选的，本发明提供的晶型C的X射线粉末衍射图在2theta值为14.0°±0.2°、10.2°±0.2°中处具有特征峰。 [0020] 更进一步的，本发明提供的晶型C的X射线粉末衍射图还在2theta值为19.6°±0.2°、17.3°±0.2°中的一处或两处具有特征峰；优选的，本发明提供的晶型C的X射线粉末衍射图在2theta值为19.6°±0.2°、17.3°±0.2°中处具有特征峰 [0021] 根据本发明的一个具体且优选方面，晶型C的X射线粉末衍射图还在2theta值为16.1°±0.2°、7.3°±0.2°、6.9°±0.2°、14.0°±0.2°、10.2°±0.2°、19.6°±0.2°、17.3°± 0.2°处均具有特征峰。在根据该方案的一个具体实施方式中，晶型C的X射线粉末衍射图基本如图4所示。 [0022] 优选地，本发明提供的晶型C，在加热至73.4℃附近开始出现第一个吸热峰，在加热至143.9℃附近开始出现第二个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图5所示。 [0023] 优选地，本发明提供的晶型C，在加热至150℃时，具有约7.6％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图6所示。 [0024] 本发明的另一个目的是提供一种晶型C的制备方法，所述晶型C通过如下方法制得： [0025] 将5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的固体加入到一种或多种醇类溶剂的混合体系中，再置于反溶剂气氛下扩散即可得到。 [0026] 进一步的，所述反溶剂是水。 [0027] 本发明中的式(I)化合物可以是式(I)化合物的固体、半固体、蜡或油形式。 [0028] [0029] 本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺及药学上可接受的辅料。即，药用组合物中的活性成分可以为任何结晶形式的5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺中的一种或多种的混合，具体地，可以是晶型A、晶型C或者是两者的混合物。 [0030] 本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X-射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。 [0031] “晶型”和“多晶型”以及其他相关词汇在本发明中指的是固体化合物在晶体结构中以特定的晶型状态存在。多晶型理化性质的不同可以体现在储存稳定性、可压缩性、密度、溶出速度等方面。在极端的情况下，溶解度或溶出速度的不同可以造成药物低效，甚至毒性。 [0032] 本发明中所使用的术语“治疗”是指下列中的一种或多种：(1)预防疾病；例如在可能倾向于罹患疾病、病症或障碍、但还没有遭受或显示该疾病的病变或症状的个体中预防该疾病、病症或障碍；(2)抑制该疾病；例如在正遭受或显示该疾病、病症或障碍的病变或症状的个体中抑制该疾病、病症或障碍；以及(3)改善该疾病；例如，在遭受或显示该疾病、病症或障碍的病变或症状的个体中改善该疾病、病症或障碍(即逆转病变和/或症状)，例如减低疾病的严重度。 [0033] 在一些实施方案中，本发明的新晶型，包括晶型A或晶型C是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。 [0034] 需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。 [0035] 药物的多晶型可通过包括但不限于如下的方法获得：熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、失溶剂、快速挥发、快速降温、慢速降温、蒸汽扩散和升华。有时，不同的方法也可能获得相同的结晶。多晶型可以通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)、光学显微镜技术、吸湿性等来检测、发现和归类。 [0036] 此外，本发明提供一种药用组合物，所述药用组合物包含治疗和/或预防有效量的本发明晶型A或晶型C或两者的混合，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。 [0037] 上述药用组合物可制成一定的剂型，通过适合的途径给药。例如口服、肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉或皮内)、直肠、透皮、经鼻等途径。适合口服给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、溶液、糖浆剂或混悬剂，根据需要，可适于药物活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的无菌注射溶液、乳液或混悬液；适合直肠给药的剂型包括栓剂或灌肠剂；适合透皮给药的剂型包括软膏、霜剂、贴剂；适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂、滴鼻剂。 [0038] 上述药用组合物中药学上可接受的赋形剂，在固体口服剂型的情况下，包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。任选地，对片剂涂覆包衣层，例如提供虫胶隔离包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣层中的聚合物例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素或淀粉，还可以包括抗粘着剂如二氧化硅、滑石粉，乳浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁类着色剂。在液体口服剂型的情况下，合适的赋形剂包括水、油类、醇类、二醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂；适用于水性混悬剂的赋形剂包括合成胶或天然胶例如阿拉伯树胶、苍耳树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在胃肠外给药剂型的情况下，水或非水的无菌注射溶液的赋形剂通常为无菌水、生理盐水或葡萄糖水溶液，可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药用组合物与血液等渗的溶质。每一种赋形剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于患者无害。 [0039] 所述药用组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。制备药用组合物时，将本发明晶型A、晶型C或两者的混合与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合，任选地与一种或多种其他的药物活性成分相混合。例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂可以通过混合、制粒、压片或填充胶囊等工艺来制备；粉剂通过将研细到合适大小的药物活性成分及赋形剂混合来制备；溶液和糖浆剂可通过将药物活性成分溶解于适当调味的水或水性溶液中来制备；混悬剂可通过将药物活性成分分散于药学上可接受的载体中来制备。 [0040] 特别提及的是固体制剂的湿法制粒工艺，以片剂的湿法制粒为例，制备工艺是：混合活性成分、填充剂、粘合剂等干固体，用润湿剂例如水或醇润湿，将该润湿的固体制成凝聚物或颗粒剂，继续湿法制粒，直到获得所要求的均匀粒径，随后干燥该颗粒产物。然后将得到的干燥颗粒与崩解剂、润滑剂、抗粘着剂等混合，在制片机中压片；可选地，用适当的包衣粉进行包衣。 [0041] 此外，还特别提及的是口服混悬剂，这种给药形式的一个优点是患者可以不必吞咽固体形式，尤其对于吞咽固体形式可能有困难的老年人、儿童或口腔、咽喉损伤的患者。混悬剂是将固体颗粒分散在液体中形成的两相系统，在混悬剂的水或水性载体中仍保持其原有的固体形式的晶体预期将更有利于保持药物产品性质的稳定。口服混悬剂中的其他组分可包括缓冲剂、表面活性剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、味道掩盖剂等。 [0042] 本发明提供的本发明晶型A和晶型C具有适用于上述剂型的有利性质。 [0043] 本发明中，一般是将治疗有效量的5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺晶型A或晶型C或两者的混合与一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。 [0044] 更进一步的，本发明所述的药用组合物可用于治疗癌症，特别是转移性乳腺癌。 [0045] 本发明的另一个目的是提供一种结晶形式的5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的晶型A或晶型C或两者的混合用于制备治疗癌症药物制剂中的用途，特别是制备治疗转移性乳腺癌的药物制剂的用途。 [0046] 本发明的另一个目的是提供一种5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的晶型A或晶型C或两者的混合在治疗癌症中的用途，特别是治疗转移性乳腺癌的用途。 [0047] 本发明的有益效果为： [0048] 本发明提供的晶型A和晶型C具有良好的稳定性，能很好地避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。本发明提供的晶型比现有技术中的无水形式A溶解度更高，对于提高药效，减小药载量具有重大意义。本发明提供的晶型引湿性较低，不易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮存放置。本发明提供的晶体形貌完整，结晶度高，粒度适中，利于后续工业化生产过程中的过滤干燥。本发明提供的晶型制备操作简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。附图说明 [0049] 图1为晶型A的XRPD图； [0050] 图2为晶型A的DSC图； [0051] 图3为晶型A的TGA图； [0052] 图4为晶型C的XRPD； [0053] 图5为晶型C的DSC图； [0054] 图6为晶型C的TGA图； [0055] 图7为晶型A的1H NMR图； [0056] 图8为晶型C的1H NMR图； [0057] 图9为晶型A的DVS图； [0058] 图10为晶型A的DVS前后的XRPD图(上图为DVS前的XRPD图，下图为DVS后的XRPD图)； [0059] 图11为晶型C的DVS图； [0060] 图12为晶型C的DVS前后的XRPD图(上图为DVS前的XRPD图，下图为DVS后的XRPD图)； [0061] 图13为晶型A在25℃/60％相对湿度条件下放置30天的稳定性XRPD对比图(上图放置前的XRPD图，下图为放置后的XRPD图)； [0062] 图14为晶型A在40℃/75％相对湿度条件下放置30天的稳定性XRPD对比图(上图放置前的XRPD图，下图为放置后的XRPD图)； [0063] 图15为晶型A在60℃/75％相对湿度条件下放置30天的稳定性XRPD对比图(上图放置前的XRPD图，下图为放置后的XRPD图)； [0064] 图16为晶型A在80℃相对湿度条件下放置30天的稳定性XRPD对比图(上图放置前的XRPD图，下图为放置后的XRPD图)； [0065] 图17为晶型C在25℃/60％相对湿度条件下放置30天的稳定性XRPD对比图(上图放置前的XRPD图，下图为放置后的XRPD图)； [0066] 图18为晶型C在40℃/75％相对湿度条件下放置30天的稳定性XRPD对比图(上图放置前的XRPD图，下图为放置后的XRPD图)； 具体实施方式[0067] 以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。 [0068] 下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述的5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的起始原料通过市售的方法获得。 [0069] 本发明中所用到的缩写的解释如下： [0070] XRPD：X射线粉末衍射 [0071] DSC：差示扫描量热分析 [0072] TGA：热重分析 [0073] DVS：动态水分吸附 [0074] 本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集，采集温度为25℃左右。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下： [0075] X射线反射参数：Cu,Kα [0076] 1.540598； 1.544426 [0077] Kα2/Kα1强度比例：0.50 [0079] 电流：40毫安培(mA) [0080] 扫描范围：自3.0至40.0度 [0081] 本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下： [0082] 扫描速率：10℃/min [0083] 保护气体：氮气 [0084] 本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下： [0085] 扫描速率：10℃/min [0086] 保护气体：氮气 [0087] 本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下： [0088] 温度：25℃ [0089] 载气，流速：N2,200毫升/分钟 [0090] 单位时间质量变化：0.002％/分钟 [0091] 相对湿度范围：0％RH-95％RH [0092] 实施例1 [0093] 晶型A的制备方法： [0094] 将6.0mg的5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的固体溶解于0.2mL二氯甲烷和0.3mL甲醇的混合溶剂中，置于50℃条件下快速挥发，收集固体，经检测所得固体为晶型A。 [0095] 本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图1，其DSC图如图2，其TGA图如图3，其1H NMR图如图7所示，其1H NMR数据如下： [0096] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),6.81(s,1H),6.69(s,2H),6.21(s,1H),3.68-3.54(m,16H)。 [0097] 表1 [0098] [0099] [0100] 实施例2 [0101] 晶型A的制备方法： [0102] 将10.3mg的5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的固体溶解于0.2mL二氯甲烷和0.3mL甲醇的混合溶剂中，置于50℃条件下快速挥发，收集固体，经检测所得固体为晶型A。其DVS图如图9所示： [0103] 本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表2所示。 [0104] 表2 [0105] [0106] [0107] 实施例3 [0108] 晶型C的制备方法： [0109] 将9.8mg 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的固体溶解于0.5mL无水乙醇中，将盛有该溶液的3mL小瓶置于盛有5.0mL水的20.0mL小瓶中，室温下静置至固体析出，离心取下层固体，室温下干燥，收集固体，经检测，所得固体为晶型C。 [0110] 本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表3所示。其XRPD图如图4，其DSC图如图5，其TGA图如图6，其1H NMR图如图8，其1H NMR数据如下： [0111] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),6.80(s,1H),6.68(s,2H),6.21(s,1H),3.67-3.55(m,16H)。 [0112] 表3 [0113] [0114] [0115] 实施例4 [0116] 晶型C的制备方法： [0117] 将10.6mg的5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的固体溶解于0.5mL无水乙醇中，将盛有该溶液的3mL小瓶置于盛有5.0mL水的20.0mlL小瓶中，室温下静置至固体析出，离心取下层固体，室温下干燥，收集固体，经检测，所得固体为晶型C。 [0118] 本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表4所示。其DVS图如图11所示： [0119] 表4 [0120] [0121] [0122] 实施例5 [0123] 晶型A、晶型C的引湿性研究： [0124] 分别取本发明的晶型A和晶型C各约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性。实验结果如表5所示，晶型A的DVS图如图9所示，晶型A测试引湿性前后的XRPD对比图如图10所示(上图为测试前的XRPD图，下图为测试后的XRPD图)。晶型C的DVS图如图11所示，晶型C测试引湿性前后的XRPD对比图如图12所示(上图为测试前的XRPD图，下图为测试后的XRPD图)。 [0125] 表5 [0126] [0127] 关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)： [0128] 潮解：吸收足量水分形成液体 [0129] 极具引湿性：引湿增重不小于15％ [0130] 有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％ [0131] 略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％ [0132] 无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％ [0133] 实施例6 [0134] 晶型A的稳定性研究： [0135] 取四份本发明的晶型A样品分别置于25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度、60℃/75％相对湿度、80℃条件下放置30天，然后取样测XRPD。结果如表6所示： [0136] 表6 [0137] [0138] 晶型A在25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度、60℃/75％相对湿度、80℃条件下，放置30天晶型保持不变。上述试验结果表明，晶型A具有良好的稳定性。 [0139] 实施例7 [0140] 晶型C的稳定性研究： [0141] 取四份本发明的晶型C样品分别置于25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度条件下放置30天，然后取样测XRPD。结果如表6所示： [0142] 表7 [0143] [0144] 晶型A在25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度条件下，放置30天晶型保持不变。上述试验结果表明，晶型C具有良好的稳定性。 [0145] 实施例8 [0146] 晶型A与专利CN103140479A无水形式A的溶解度对比研究： [0147] 将本发明中晶型A与专利CN103140479A无水形式A(以下称专利无水形式A)样品分别用pH 1.8SGF(模拟胃液),pH 5.0FeSSIF(模拟进食状态下人工肠液)，pH 6.5FaSSIF(模拟空腹状态下人工肠液)和高纯水配制成饱和溶液，在24个小时后采用高效液相色谱测定饱和溶液中样品的含量。实验结果如表8所示。 [0148] 表8 [0149] [0150] 结果表明，在SGF，FeSSIF，FaSSIF和高纯水中放置24个小时后本发明的晶型A与专利CN103140479A无水形式A相比，溶解度更高。 [0151] 实施例9 [0152] 晶型C与专利CN103140479A无水形式A的溶解度对比研究： [0153] 将本发明中晶型C与专利CN103140479A无水形式A(以下称专利无水形式A)样品分别用pH 1.8SGF(模拟胃液),pH 5.0FeSSIF(模拟进食状态下人工肠液)，pH 6.5FaSSIF(模拟空腹状态下人工肠液)和高纯水配制成饱和溶液，在24个小时后采用高效液相色谱测定饱和溶液中样品的含量。实验结果如表9所示。 [0154] 表9 [0155] [0156] 结果表明，在SGF，FeSSIF，FaSSIF和高纯水中放置24个小时后本发明的晶型C与专利CN103140479A无水形式A相比，溶解度更高。 |
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