一种制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法 |
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| 申请号 | CN201710136407.0 | 申请日 | 2017-03-09 | 公开(公告)号 | CN106892851A | 公开(公告)日 | 2017-06-27 |
| 申请人 | 上海华源医药科技发展有限公司; | 发明人 | 陈良强; 徐艳梅; 彭志红; 朱晓娟; 刘朝霞; 王进; 郑云丽; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法，包括如下步骤：S101、将 甲苯 加入化合物1中，然后在氮气保护下加入双(三甲基甲 硅 烷基)乙酰胺和氟化四丁铵进行反应；S102、在氮气保护下，用 醋酸 淬灭步骤S101中的反应溶液，减压蒸馏除去 溶剂 得粗品；S103、将所得粗品加入异丙醇和2N 硫酸 溶液的混合溶液中进行沉淀；S104、过滤，洗涤及干燥后得到成品。本方法操作方便，产品的 质量 与收率均提高，节约成本，利于商业化生产。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法，其特征在于，包括如下步骤： |
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| 说明书全文 | 一种制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法技术领域[0001] 本发明涉及一种制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法。 背景技术[0002] 专利WO2005062897(同族专利US20050171080A1)报道了依折麦布晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和无定形及其制备方法。上述专利中宣称晶型Ⅰ的特征2θ值为13.8±0.1、15.8±0.1、24.5±0.1、26.3±0.1。上述专利描述了一种由化合物1制备依折麦布晶型1(化合物2)的方法，如下： [0005] 步骤3：将步骤2所得粗品加入甲醇(38ml)和2N硫酸溶液(25ml)的混合溶液中，在25～35℃保持30～60分钟使沉淀； [0007] 表一为化合物1和化合物2的化学式： [0008] 表一： [0009] [0010] 发明内容[0011] 本发明的目的就是为了解决上述问题，提供一种制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法，旨在减少依折麦布晶型Ⅰ的反应副产物，提高产品质量和收率。 [0012] 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法，其特征在于，包括如下步骤： [0013] S101、将甲苯加入化合物1中，然后在氮气保护下加入双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和氟化四丁铵进行反应； [0014] S102、在氮气保护下，用醋酸淬灭步骤S101中的反应溶液，减压蒸馏除去溶剂得粗品； [0015] S103、将所得粗品加入异丙醇和2N硫酸溶液的混合溶液中进行沉淀； [0016] S104、过滤，洗涤及干燥后得到成品。 [0017] 进一步：步骤S101中，甲苯与化合物1的体积重量比为7-9L/kg，双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和氟化四丁铵的体积重量比为49-50L/kg。 [0018] 进一步：步骤S101中，反应温度为28-32℃，反应时间为160-200分钟。 [0019] 进一步：步骤S102中，按体积计醋酸添加量为步骤S101中甲苯添加量的0.01-0.015倍。 [0020] 进一步：步骤S103中，异丙醇和2N硫酸溶液的体积比为9.5-10.2。 [0021] 进一步：步骤S103中，温度为25～35℃，时间为30～60。 [0022] 进一步：步骤S104中，异丙醇和水的体积比为0.18-0.22。 [0023] 进一步：步骤S104中，干燥时间45～50℃，干燥时间5-7小时。 [0026] 图2为实施例一中依折麦布晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图特征峰列表。 具体实施方式[0027] 一种制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法，包括如下步骤： [0028] S101、将甲苯加入化合物1中，然后在氮气保护下加入双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和氟化四丁铵进行反应； [0029] S102、在氮气保护下，用醋酸淬灭步骤S101中的反应溶液，减压蒸馏除去溶剂得粗品； [0030] S103、将所得粗品加入异丙醇和2N硫酸溶液的混合溶液中进行沉淀； [0031] S104、过滤，洗涤及干燥后得到成品。 [0032] 步骤S101中，甲苯与化合物1的体积重量比为7-9L/kg，双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和氟化四丁铵的体积重量比为49-50L/kg。 [0033] 步骤S101中，反应温度为28-32℃，反应时间为160-200分钟。 [0034] 步骤S102中，按体积计醋酸添加量为步骤S101中甲苯添加量的0.01-0.015倍。 [0035] 步骤S103中，异丙醇和2N硫酸溶液的体积比为9.5-10.2。 [0036] 步骤S103中，温度为25～35℃，时间为30～60。 [0037] 步骤S104中，异丙醇和水的体积比为0.18-0.22。 [0038] 步骤S104中，干燥时间45～50℃，干燥时间5-7小时。 [0039] 实施例一：制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法，包括如下步骤，S101：将甲苯(240L)加入化合物1(30kg)中，然后在氮气保护下加入双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(19.8L)和氟化四丁铵(0.40Kg)，在30℃保持反应180分钟； [0040] S102：在氮气保护下，用醋酸(3.0L)淬灭步骤1中的反应溶液，减压蒸馏除去溶剂得粗品； [0041] S103：将所得粗品加入异丙醇(150L)和2N硫酸溶液(15.2L)的混合溶液中，在25～35℃保持30～60分钟使沉淀； [0042] S104：过滤，用异丙醇(5.0L)和水(25.0L)洗涤，在45～50℃干燥6小时得依折麦布晶型1。 [0043] 本发明中，将反应釜与氮气钢瓶连接，在加入双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(19.8L)和氟化四丁铵(0.40Kg)时，打开钢瓶阀门并一直通入氮气至用醋酸淬灭反应溶液。终产品的干燥步骤中，将干燥温度升温至45～50℃，干燥时间从10～40小时缩短至6小时。 [0044] 产品收率(w/w)：从约35％提高至85％；终产品纯度(HPLC法)：≥99.0％；终产品水分(KF法)：≤0.1％。表二为本方法制备的产品与文献所得产品2θ值对比： [0045] 表二： [0046] [0047] 实施例二：制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法，包括如下步骤，S101：将甲苯(230L)加入化合物1(25kg)中，然后在氮气保护下加入双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(17.5L)和氟化四丁铵(0.35Kg)，在28℃保持反应160分钟； [0048] S102：在氮气保护下，用醋酸(2.53L)淬灭步骤1中的反应溶液，减压蒸馏除去溶剂得粗品； [0049] S103：将所得粗品加入异丙醇(138L)和2N硫酸溶液(14L)的混合溶液中，在25～35℃保持30～60分钟使沉淀； [0050] S104：过滤，用异丙醇(4.0L)和水(21.0L)洗涤，在45～50℃干燥5小时得依折麦布晶型1。 [0051] 实施例三：制备依折麦布晶型Ⅰ的新方法，包括如下步骤，S101：将甲苯(250L)加入化合物1(35kg)中，然后在氮气保护下加入双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(22.3L)和氟化四丁铵(0.45Kg)，在32℃保持反应200分钟； [0052] S102：在氮气保护下，用醋酸(3.75L)淬灭步骤1中的反应溶液，减压蒸馏除去溶剂得粗品； [0053] S103：将所得粗品加入异丙醇(160L)和2N硫酸溶液(16.5L)的混合溶液中，在25～35℃保持30～60分钟使沉淀； [0054] S104：过滤，用异丙醇(5.5L)和水(30.0L)洗涤，在45～50℃干燥7小时得依折麦布晶型1。 [0055] 以上所述仅为本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅限于上述实施方式，凡是属于本发明原理的技术方案均属于本发明的保护范围。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明的原理的前提下进行的若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。 |
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