一种XLI晶型阿昔替尼的制备方法 |
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| 申请号 | CN201710156853.8 | 申请日 | 2017-03-16 | 公开(公告)号 | CN106883212A | 公开(公告)日 | 2017-06-23 |
| 申请人 | 合肥拓锐生物科技有限公司; | 发明人 | 戴德标; 陆文通; 张经伟; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种XLI晶型阿昔替尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、在避光环境中，将阿昔替尼、质子性 溶剂 混匀，重结晶，干燥得到中间体；S2、在避光环境中，取S1得到的中间体在无 水 溶剂中进行加晶种重结晶得到XLI晶型阿昔替尼。本发明操作简便，重复性高，成本低，收率高，适合工业化生产。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种XLI晶型阿昔替尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： |
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| 说明书全文 | 一种XLI晶型阿昔替尼的制备方法技术领域[0001] 本发明涉及化学药物晶型制备技术领域，尤其涉及一种XLI晶型阿昔替尼的制备方法。 背景技术[0002] 阿昔替尼(Axitinib)，化学名为N-甲基-2-({3-[(1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯-1-基]-1H-吲唑-6-基}硫烷基)苯甲酰胺，其分子式为C22H18N4OS，分子量为386.47，CAS号为319460-85-0，其结构式如下： [0003] [0004] 阿昔替尼片原研厂家是美国辉瑞公司，首先于2012年1月在美国获得FDA的上市批准。阿昔替尼是新的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能有效并选择性抑制血管内皮生长因子受体VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，抑制血管和淋巴管的新生，抑制肿瘤的生长和转移，发挥抗肿瘤活性。该药通过阻断肿瘤生长过程中的蛋白激酶起到抑制肿块生长和癌症进展的作用。多项临床试验研究表明，阿昔替尼对接受过多种药物治疗无效的ARCC患者显示出了临床活性。一项随机、开放、国际多中心的Ⅲ期临床试验中，对于既往接受过治疗的晚期肾细胞癌患者，阿昔替尼与索拉非尼相比，显著延长无进展生存期，且显示出总的良好的安全性。 [0005] 阿昔替尼具有多种晶型，专利WO2006048751A1中公开了阿昔替尼的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ和晶型Ⅷ等7种晶型；专利WO2008122858A2中公开了晶型XXV，晶型XVI，晶型XLI，晶型Ⅸ，晶型Ⅻ和晶型XV等6种晶型。通过晶型比较，发现这些晶型当中适合药用的晶型只有晶型Ⅳ、晶型XXV和晶型XLI；众所周知，药物的晶型对该药物的固体制剂有很大影响，主要包括影响药物稳定性、制剂体外溶出度和生物利用度等，因此需要提供适合药用的阿昔替尼晶型的制备方法。 发明内容[0006] 基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种XLI晶型阿昔替尼的制备方法，本发明操作简便，重复性高，成本低，收率高，适合工业化生产。 [0007] 本发明提出的一种XLI晶型阿昔替尼的制备方法，包括如下步骤： [0008] S1、在避光环境中，将阿昔替尼、质子性溶剂混匀，重结晶，干燥得到中间体； [0009] S2、在避光环境中，取S1得到的中间体在无水溶剂中进行加晶种重结晶得到XLI晶型阿昔替尼。 [0010] 优选地，在S1中，质子性溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇中的一种与水组成的混合溶剂。 [0011] 优选地，在S1中，质子性溶剂为无水乙醇和水组成的混合溶剂。 [0012] 优选地，在S1中，质子性溶剂为无水乙醇和水组成的混合溶剂，其中，无水乙醇和水的体积比为0.8-1.2：0.8-1.2。 [0013] 优选地，在S1中，重结晶的具体步骤为：回流搅拌4-6h，降温至室温，抽滤取滤饼。 [0014] 优选地，在S1中，干燥的具体步骤为：升温至55-60℃，调节压力为-0.09至-0.1MPa，干燥5-7h。 [0015] 优选地，在S1中，阿昔替尼、质子性溶剂的重量体积(g/ml)比为1：15-25。 [0016] 优选地，在S2中，无水溶剂为无水乙醇或异丙醇。 [0017] 优选地，在S2中，中间体和无水溶剂的重量体积(g/ml)比为1：8-12。 [0018] 优选地，在S2中，加晶种重结晶的具体步骤为：取S1得到的中间体加入无水溶剂中，升温至50-70℃，保温2-4h，降温至室温，加入晶种，进行重结晶，过滤取滤饼，用无水溶剂洗涤，氮气吹1.5-2.5h，减压干燥得到XLI晶型阿昔替尼。 [0019] 优选地，减压干燥的温度为55-65℃，时间为16-20h。 [0020] 优选地，在S2中，加晶种重结晶的具体步骤为：取S1得到的中间体加入无水溶剂中，回流蒸出10-14ml无水溶剂后，补加等量无水溶剂，继续回流1.5-2.5h，降温至室温，加入晶种，室温搅拌1-2h，过滤取滤饼，用无水溶剂洗涤，减压干燥得到XLI晶型阿昔替尼。 [0021] 优选地，减压干燥的温度为50-60℃，时间为20-28h。 [0022] 上述回流，不规定回流温度，保持回流状态即可。 [0023] 上述水为纯化水。 [0024] 上述晶种的加入量不作规定，能重结晶得到产品即可。 [0025] 本发明通过选用质子性溶剂对阿昔替尼重结晶得到中间体，中间体的XRD图谱的峰位与XLI晶型阿昔替尼的XRD图谱的峰位相同，但由于水分子强大离子键的影响，峰强度较低；然后通过在无水溶剂中加入晶种，进行重结晶得到阿昔替尼，其XRD图谱与XLI晶型阿昔替尼的XRD图谱相同，说明本发明制备得到的阿昔替尼为XLI晶型；本发明操作简便，重复性高，成本低，收率高，适合工业化生产。附图说明 [0026] 图1为XLI晶型阿昔替尼的XRD图谱。 [0027] 图2为本发明制备得到的中间体的XRD图谱。 [0028] 图3为本发明制备得到的阿昔替尼的XRD图谱。 具体实施方式[0029] 下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。 [0030] 实施例1 [0031] 一种XLI晶型阿昔替尼的制备方法，包括如下步骤： [0032] S1、在避光环境中，将阿昔替尼、质子性溶剂混匀，重结晶，干燥得到中间体； [0033] S2、在避光环境中，取S1得到的中间体在无水溶剂中进行加晶种重结晶得到XLI晶型阿昔替尼。 [0034] 实施例2 [0035] 一种XLI晶型阿昔替尼的制备方法，包括如下步骤： [0036] S1、在避光环境中，将阿昔替尼、质子性溶剂混匀，重结晶，干燥得到中间体，其中，质子性溶剂为无水乙醇和水组成的混合溶剂，其中，无水乙醇和水的体积比为1：1； [0037] S2、在避光环境中，取S1得到的中间体在无水乙醇中进行加晶种重结晶得到XLI晶型阿昔替尼。 [0038] 实施例3 [0039] 一种XLI晶型阿昔替尼的制备方法，包括如下步骤： [0040] S1、在避光环境中，将阿昔替尼、质子性溶剂混匀，回流搅拌5h，降温至室温，抽滤取滤饼，升温至57℃，调节压力为-0.095Pa，干燥6h得到中间体，其中，阿昔替尼、质子性溶剂的重量体积(g/ml)比为1：20，质子性溶剂为无水乙醇和水组成的混合溶剂，其中，无水乙醇和水的体积比为1：1； [0041] S2、在避光环境中，取S1得到的中间体加入无水乙醇中，回流蒸出12ml无水乙醇后，补加等量无水乙醇，继续回流2h，降温至室温，加入晶种，室温搅拌1h，过滤取滤饼，用12ml无水乙醇洗涤，升温至55℃，减压干燥24h得到XLI晶型阿昔替尼，其中，中间体和无水乙醇的重量体积(g/ml)比为1：10.5。 [0042] 对实施例3制备得到的中间体、阿昔替尼进行检测XRD检测，并与XLI晶型阿昔替尼的XRD图谱进行比较，结果见图1-3： [0043] 参照图1-3，图1为XLI晶型阿昔替尼的XRD图谱，图2为本发明制备得到的中间体的XRD图谱，图3为本发明制备得到的阿昔替尼的XRD图谱，由图1-3可以看出，中间体和阿昔替尼的峰位置均与XLI晶型阿昔替尼的峰位置相同，中间体的峰强度较弱，阿昔替尼和XLI晶型阿昔替尼的峰强度相似，本发明制备的得到的阿昔替尼为XLI晶型。 [0044] 实施例4 [0045] 一种XLI晶型阿昔替尼的制备方法，包括如下步骤： [0046] S1、在避光环境中，将阿昔替尼、质子性溶剂混匀，回流搅拌5h，降温至室温，抽滤取滤饼，升温至58℃，调节压力为-0.095MPa，干燥6h得到中间体，其中，阿昔替尼、质子性溶剂的重量体积(g/ml)比为1：20，质子性溶剂为无水乙醇和水组成的混合溶剂，其中，无水乙醇和水的体积比为1：1； [0047] S2、在避光环境中，取S1得到的中间体加入异丙醇中，升温至60℃，保温3h，降温至室温，加入晶种，进行重结晶，过滤取滤饼，用12ml异丙醇洗涤，氮气吹2h，升温至60℃，减压干燥18h得到XLI晶型阿昔替尼，其中，中间体和异丙醇的重量体积(g/ml)比为1：10。 [0048] 实施例5 [0049] 一种XLI晶型阿昔替尼的制备方法，包括如下步骤： [0050] S1、在避光环境中，将阿昔替尼、质子性溶剂混匀，回流搅拌4h，降温至室温，抽滤取滤饼，升温至60℃，调节压力为-0.09MPa，干燥7h得到中间体，其中，阿昔替尼、质子性溶剂的重量体积(g/ml)比为1：15，质子性溶剂为甲醇与水组成的混合溶剂； [0051] S2、在避光环境中，取S1得到的中间体加入无水乙醇中，回流蒸出14ml无水乙醇后，补加等量无水乙醇，继续回流1.5h，降温至室温，加入晶种，室温搅拌2h，过滤取滤饼，用12ml无水乙醇洗涤，升温至50℃，减压干燥28h得到XLI晶型阿昔替尼，其中，中间体和无水乙醇的重量体积(g/ml)比为1：8。 [0052] 实施例6 [0053] 一种XLI晶型阿昔替尼的制备方法，包括如下步骤： [0054] S1、在避光环境中，将阿昔替尼、质子性溶剂混匀，回流搅拌6h，降温至室温，抽滤取滤饼，升温至55℃，调节压力为-0.1MPa，干燥5h得到中间体，其中，阿昔替尼、质子性溶剂的重量体积(g/ml)比为1：25，质子性溶剂为异丙醇与水组成的混合溶剂； [0055] S2、在避光环境中，取S1得到的中间体加入异丙醇中，升温至50℃，保温4h，降温至室温，加入晶种，进行重结晶，过滤取滤饼，用12ml异丙醇洗涤，氮气吹1.5h，升温至65℃，减压干燥16h得到XLI晶型阿昔替尼，其中，中间体和异丙醇的重量体积(g/ml)比为1：12。 [0056] 实施例7 [0057] 一种XLI晶型阿昔替尼的制备方法，包括如下步骤： [0058] S1、在避光环境中，将阿昔替尼、质子性溶剂混匀，回流搅拌4.5h，降温至室温，抽滤取滤饼，升温至59℃，调节压力为-0.092MPa，干燥6.5h得到中间体，其中，阿昔替尼、质子性溶剂的重量体积(g/ml)比为1：18，质子性溶剂为无水乙醇和水组成的混合溶剂，其中，无水乙醇和水的体积比为3：2； [0059] S2、在避光环境中，取S1得到的中间体加入无水乙醇中，回流蒸出10ml无水乙醇后，补加等量无水乙醇，继续回流2.5h，降温至室温，加入晶种，室温搅拌1.5h，过滤取滤饼，用12ml无水乙醇洗涤，升温至60℃，减压干燥20h得到XLI晶型阿昔替尼，其中，中间体和无水乙醇的重量体积(g/ml)比为1：11。 [0060] 实施例8 [0061] 一种XLI晶型阿昔替尼的制备方法，包括如下步骤： [0062] S1、在避光环境中，将阿昔替尼、质子性溶剂混匀，回流搅拌5.5h，降温至室温，抽滤取滤饼，升温至56℃，调节压力为-0.098MPa，干燥5.5h得到中间体，其中，阿昔替尼、质子性溶剂的重量体积(g/ml)比为1：22，质子性溶剂为无水乙醇和水组成的混合溶剂，其中，无水乙醇和水的体积比为2：3； [0063] S2、在避光环境中，取S1得到的中间体加入异丙醇中，升温至70℃，保温2h，降温至室温，加入晶种，进行重结晶，过滤取滤饼，用12ml异丙醇洗涤，氮气吹2.5h，升温至55℃，减压干燥20h得到XLI晶型阿昔替尼，其中，中间体和异丙醇的重量体积(g/ml)比为1：9。 [0064] 试验例1 [0065] 对实施例1-8的收率进行统计结果如下： [0066] 实施例1-8的收率结果 [0067]项目 S1中的收率％ S2中的收率％ 总收率％ 实施例1 79.4 89.3 70.9 实施例2 76 92.3 70.1 实施例3 81.2 92.1 71.1 实施例4 81 95 77 实施例5 78.3 92.6 72.5 实施例6 74.8 93.6 70 实施例7 76.9 91.1 70.1 实施例8 76.2 92.8 70.7 [0068] 由上表可以看出，本发明的收率高。 [0069] 以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。 |
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