一种（3aR,6aR）‑叔丁基‑3a,6a‑二氟‑4‑氧杂六氢吡咯[3,4‑c]吡咯‑2（1H）‑羧酸酯的合成方法专利检索- 有机化学的一般方法;所用的装置专利检索查询-专利查询网

一种（3aR,6aR）‑叔丁基‑3a,6a‑二氟‑4‑氧杂六氢吡咯[3,4‑c]吡咯‑2（1H）‑羧酸酯的合成方法
申请号	CN201710068254.0	申请日	2017-02-07	公开(公告)号	CN106866676A	公开(公告)日	2017-06-20
申请人	上海药明康德新药开发有限公司;			发明人	于凌波; 周强; 徐学芹; 焦家盛; 王瑞琪; 吴艳; 徐富军; 刘胜攀; 安自强; 白有银; 高明飞; 马汝建;
摘要	本发明涉及一种(3aR，6aR)‑叔丁基‑3a，6a‑二氟‑4‑ 氧杂六氢吡咯[3，4‑c]吡咯‑2(1H)‑ 羧酸酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分六步，首先由化合物1和和氟化试剂 DAST在溶剂二氯甲烷中室温反应得到化合物2与2A的混合物，然后用溴化试剂为引发剂在四氯化碳回流条件下反应过夜得到化合物3，接着化合物3与硅试剂进行[3+2]环加成得到化合物4，化合物4中的溴元素用叠氮基取代得到化合物5，化合物5进行催化加氢将叠氮基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换得到最终化合物6，最后化合物6在乙醇中，用氢氧化钯/碳作为催化剂，同时加入Boc酸酐，在通入氢气，50℃条件下过夜反应，得到最终目标化合物。
权利要求	1.一种(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧杂六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的合成方法，本发明分六步，第一步，首先由化合物1和和氟化试剂DAST在溶剂二氯甲烷中室温反应得到化合物2与2A的混合物，第二步，化合物2与2A的混合物用溴化试剂为引发剂在四氯化碳回流条件下反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3与硅试剂进行[3+2]环加成得到化合物4，第四步，化合物4中的溴元素用叠氮基取代得到化合物5，第五步，化合物5进行催化加氢将叠氮基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换得到最终化合物6，第六步，化合物6在乙醇中，用氢氧化钯/碳作为催化剂，同时加入Boc酸酐，通入氢气，50℃过夜反应，得到最终化合物7，反应式如下： 2.根据权利要求1所述的一种(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧杂六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的合成方法，其特征是：第一步反应48小时。 3.根据权利要求1所述的一种(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧杂六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的合成方法，其特征是：第二步第二步所述溴化试剂为溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰混合试剂。 4.根据权利要求1所述的一种(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧杂六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的合成方法，其特征是：第四步反应温度为80℃。 5.根据权利要求1所述的一种(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧杂六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的合成方法，其特征是：第六步，催化剂氢氧化钯/碳含水50％，氢气压力为50psi。
说明书全文	一种(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧杂六氢吡咯[3，4- c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的合成方法技术领域 [0001] 本发明涉及化合物(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧杂六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的合成方法。背景技术 [0002] 化合物(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧杂六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(CAS：1341039-32-4)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧杂六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。发明内容 [0003] 本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧杂六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。 [0004] 本发明的技术方案：一种(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧杂六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的合成方法，本发明分六步，第一步，首先由化合物1和和氟化试剂DAST在溶剂二氯甲烷中室温反应得到化合物2与2A的混合物，第二步，化合物2与2A的混合物用溴化试剂为引发剂在四氯化碳回流条件下反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3与硅试剂进行[3+2]环加成得到化合物4，第四步，化合物4中的溴元素用叠氮基取代得到化合物5，第五步，化合物5进行催化加氢将叠氮基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换得到最终化合物6，第六步，化合物6在乙醇中，用氢氧化钯/碳作为催化剂，同时加入Boc酸酐，通入氢气，50℃过夜反应，得到最终化合物7。反应式如下：第一步反应时间为48小时；第二步所述溴化试剂为溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰混合试剂；第三步反应温度为0-25℃，反应时间12小时；第四步反应温度为80℃；第六步，催化剂氢氧化钯/碳含水50％，氢气压力为50psi。 [0005] 本发明缩写的中文释义：DAST：二乙胺基三氟化硫；NBS：溴代丁二酰亚胺；BPO：过氧化苯甲酰；Boc2O：Boc酸酐；TLC：薄层色谱法。 [0006] 本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料乙酰乙酸乙酯，通过六步合成(3aR，6aR)-叔丁基-3a，6a-二氟-4-氧杂六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯，该方法路线短，收率可高达28％，反应易于放大，操作方便。具体实施方式 [0007] 本发明反应式如下： [0008] 实施例1：将化合物1(250g，1.92mol)溶于二氯甲烷(1000mL)中，然后室温加入DAST(681.2g， 4.23mol)，然后室温反应3天，TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝5/1)显示反应完毕。将反应液倾倒入到冰中，然后分离有机相，有机相用水洗数次，洗掉多余的酸，然后干燥浓缩得到粗品化合物2和2A的混合物(150g)。 [0009] 将混合物2和2A(310g，2.07mol)溶于四氯化碳(2.0L)中，分批次加入NBS(368.4g，2.07mol)和BPO(2.0g，8.26mmol)。然后回流过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝10/1)显示反应完毕。然后体系冷却到室温，过滤；母液减压浓缩，残留物用石油醚洗涤数次并过滤。将母液旋干得到粗品化合物3(206.7g)直接用于下一步。 [0010] 将化合物3(178.0g，0.78mol)溶于二氯甲烷(1500mL)中，然后0℃滴加N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺(221.42，0.93mol)，滴加完毕，反应室温搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝5/1)显示反应完毕。反应液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱∶石油醚～石油醚/乙酸乙酯体积比＝100/1)得到纯品化合物4(81.0g)，收率：28％。 [0011] 将化合物4(162.0g，0.45mol)溶于二甲基亚砜(1500mL)中，然后加入叠氮钠(37.8g，0.58mol)。加完后，80℃反应过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝10/1)显示反应完毕。然应液用乙酸乙酯(3000mL)稀释，然后用质量百分浓度20％碳酸钠水溶液洗涤数次。化合物5的有机相不浓缩，直接投下一步。 [0012] 将化合物5(65.0g，0.2mol)的乙酸乙酯溶液加入含水量50％的湿钯碳催化剂(1.3g)，然后通入压力为50psi的氢气，40℃条件下反应过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝5/1)显示反应完毕。将反应液用硅藻土过滤，母液减压浓缩得到化合物6(24.0g)，收率：47％。 [0013] 将化合物6(50.0g，0.2mol)溶解于甲醇(1500mL)中，一次加入Boc酸酐(43.3g，0.2mol)和含水量50％的湿氢氧化钯/碳催化剂(1.0g)。然后通入压力为50psi的氢气，在50℃条件下过夜反应。TLC(二氯甲烷/甲醇体积比＝10/1)显示反应完毕。将反应液用硅藻土过滤，母液减压浓缩得到化合物7(51.0g)，收率：98％。 [0014] 1MeODδ3.961-3.872(m，2H)，3.801-3.642(m，4H)，1.473(s，9H)。 [0015] 实施例2：将化合物1(700g，5.38mol)溶于二氯甲烷(8000mL)中，然后室温加入DAST(1.91kg， 11.83mol)，然后室温反应3天，TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝5/1)显示反应完毕。将反应液倾倒入到冰中，然后分离有机相，有机相用水洗数次，洗掉多余的酸，然后干燥浓缩得到粗品化合物2和2A的混合物(500g)。 [0016] 将混合物2和2A(1.44kg，9.59mol)溶于四氯化碳(15.0L)中，分批次加入NBS(1.71g，9.59mol)和BPO(10.0g，41.2mmol)。然后回流过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝10/1)显示反应完毕。然后体系冷却到室温，过滤；母液减压浓缩，残留物用石油醚洗涤数次并过滤。将母液旋干得到粗品化合物3(1.40kg)直接用于下一步。 [0017] 将化合物3(1.0kg，4.37mol)溶于二氯甲烷(1600mL)中，然后0℃滴加N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺(1.04kg，4.37mol)，滴加完毕，反应室温搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝5/1)显示反应完毕。反应液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱∶石油醚～石油醚/乙酸乙酯体积比＝100/1)得到纯品化合物4(557g)，收率：35.2％。 [0018] 将化合物4(400.0g，1.10mol)溶于二甲基亚砜(5.0L)中，然后加入叠氮钠(93.0g，1.43mol)。加完后，80℃反应过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝10/1)显示反应完毕。然应液用乙酸乙酯(15.0L)稀释，然后用质量百分浓度20％碳酸钠水溶液洗涤数次。化合物5的有机相不浓缩，直接投下一步。 [0019] 将化合物5(27.5g，84.8mmol)的乙酸乙酯溶液加入含水量50％的湿钯碳催化剂(1.0g)，然后通入压力为50psi的氢气，40℃条件下反应过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝5/1)显示反应完毕。将反应液用硅藻土过滤，母液减压浓缩得到化合物6(17.4g)，收率：81.3％。 [0020] 将化合物6(75.3g，0.3mol)溶解于甲醇(1500mL)中，一次加入Boc酸酐(65.2g，0.3mol)和含水量50％的湿氢氧化钯/碳催化剂(1.5g)。然后通入压力为50psi的氢气，在50℃条件下过夜反应。TLC(二氯甲烷/甲醇体积比＝10/1)显示反应完毕。将反应液用硅藻土过滤，母液减压浓缩得到化合物7(76.8g)，收率：98％。 [0021] 1MeODδ3.961-3.872(m，2H)，3.801-3.642(m，4H)，1.473(s，9H)。

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