一种阿伐那非‑柠檬酸共晶及其制备方法专利检索- 有机化学的一般方法;所用的装置专利检索查询-专利查询网

一种阿伐那非‑柠檬酸共晶及其制备方法
申请号	CN201710178969.1	申请日	2017-03-23	公开(公告)号	CN106866638A	公开(公告)日	2017-06-20
申请人	中山大学;			发明人	李金美; 陈嘉媚; 鲁统部;
摘要	本发明公开了一种阿伐那非‑ 柠檬酸共晶及其制备方法。共晶中阿伐那非和柠檬酸的摩尔比为1：1。同时也公开了一种阿伐那非‑柠檬酸共晶的制备方法，包括如下步骤：1）将阿伐那非与柠檬酸按摩尔比为（0.9‑1.1）：（0.9‑1.1）进行混合；2）向阿伐那非和柠檬酸的混合物中加入溶剂，使其呈混悬状态；3）将上述混悬液充分搅拌，收集所得结晶性粉末，干燥即得到阿伐那非‑柠檬酸共晶。本发明所公开的阿伐那非‑柠檬酸共晶制备方法反应条件温和，操作简单，杂质含量低，重现性好，生产成本较低。所得到的阿伐那非‑柠檬酸共晶溶解度得到有效提高，表观溶解度为阿伐那非的10.95倍。
权利要求	1.阿伐那非与柠檬酸形成的共晶，其中阿伐那非和柠檬酸的摩尔比为1：1。 2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于：阿伐那非-柠檬酸共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：6.3±0.2、7.2±0.2、10.2±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、12.4±0.2、12.8± 0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、15.8±0.2、16.9±0.2、17.7±0.2、 18.2±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2、19.3±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、22.1± 0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.8±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、 26.7±0.2、27.2±0.2、29.0±0.2、29.3±0.2、30.1±0.2、31.0±0.2、32.0±0.2、32.5± 0.2、33.3±0.2、35.6±0.2、36.0±0.2、36.3±0.2、38.5±0.2、39.4±0.2时具有特征峰。 3.一种阿伐那非-柠檬酸共晶的制备方法，包括如下步骤： 1）将阿伐那非与柠檬酸按摩尔比为（0.9-1.1）：（0.9-1.1）进行混合； 2）向阿伐那非和柠檬酸的混合物中加入溶剂，使其呈混悬状态； 3）将上述混悬液充分搅拌，收集所得结晶性粉末，干燥即得到阿伐那非-柠檬酸共晶。 4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中阿伐那非与柠檬酸按摩尔比为1：1进行混合。 5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中每100 mg阿伐那非和柠檬酸的混合物中添加溶剂的量为0.1～10 mL。 6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中，所述的溶剂为蒸馏水、乙醚、异丙醚、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮中的至少一种。 7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中搅拌时的温度为0～70℃。 8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中搅拌的时间不低于2 h。
说明书全文	一种阿伐那非-柠檬酸共晶及其制备方法技术领域 [0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及阿伐那非-柠檬酸共晶及其制备方法。背景技术 [0002] 阿伐那非(Avanafil)是一种5型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase Enzyme Type 5)抑制剂，由日本田边三菱制药株式会社委托美国Vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍(Erectile Dysfunction)的药物，已于2012年4月27日获得FDA批准在美国上市，商品名为阿伐那非的化学中文名称为:(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺，化学英文名称为:(S)-4-(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino-2-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-N-(2- pyrimidinylmethyl)-5-pyrimidinecarboxamide，分子式:C23H26ClN7O3，分子量:483.95，化学结构式如下所示： [0003] [0004] 阿伐那非化合物结构公开于专利US66656935。其在水中的溶解度差，导致口服生物利用度低，仅为38％—41％。到目前为止，已经公开了数项有关阿伐那非晶型的专利，专利CN104628708公开了阿伐那非晶型I；专利CN104628707A及专利WO2014174529A2分别公开了阿伐那非的两种无定型；专利CN104151299A公开了阿伐那非富马酸盐及阿伐那非富马酸盐结晶。发明内容 [0005] 本发明的目的在于提供一种阿伐那非与柠檬酸形成的共晶； [0006] 本发明的另一目的在于提供一种阿伐那非-柠檬酸共晶的制备方法。 [0007] 阿伐那非与柠檬酸形成的共晶，其中阿伐那非和柠檬酸的摩尔比为1：1。 [0008] 阿伐那非-柠檬酸共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：6.3±0.2、7.2±0.2、10.2±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、12.4±0.2、12.8±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、14.6± 0.2、15.4±0.2、15.8±0.2、16.9±0.2、17.7±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2、 19.3±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、22.1±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.8± 0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、26.7±0.2、27.2±0.2、29.0±0.2、 29.3±0.2、30.1±0.2、31.0±0.2、32.0±0.2、32.5±0.2、33.3±0.2、35.6±0.2、36.0± 0.2、36.3±0.2、38.5±0.2、39.4±0.2时具有特征峰。 [0009] 一种阿伐那非-柠檬酸共晶的制备方法，包括如下步骤： [0010] 1)将阿伐那非与柠檬酸按摩尔比为(0.9-1.1)：(0.9-1.1)进行混合； [0011] 2)向阿伐那非和柠檬酸的混合物中加入溶剂，使其呈混悬状态； [0012] 3)将上述混悬液充分搅拌，收集所得结晶性粉末，干燥即得到阿伐那非-柠檬酸共晶。 [0013] 步骤1)中阿伐那非与柠檬酸按摩尔比为1：1进行混合。 [0014] 步骤2)中每100mg阿伐那非和柠檬酸的混合物中添加溶剂的量为0.1～10mL。 [0015] 步骤2)中，所述的溶剂为蒸馏水、乙醚、异丙醚、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮中的至少一种。 [0016] 步骤3)中搅拌时的温度为0～70℃。 [0017] 步骤3)中搅拌的时间不低于2h。 [0018] 本发明的有益效果是： [0019] 本发明将阿伐那非与柠檬酸按摩尔比(0.9-1.1)：(0.9-1.1)进行混合，优选的摩尔比为1：1，可以制备得到产率达90％的阿伐那非-柠檬酸共晶；所获阿伐那非-柠檬酸共晶制备方法反应条件温和，操作简单，杂质含量低，重现性好，生产成本较低。本发明设计得到的阿伐那非-柠檬酸共晶的溶解度得到有效提高，表观溶解度为阿伐那非的10.95倍。附图说明 [0020] 图1是阿伐那非-柠檬酸共晶的实测粉末X射线衍射图； [0021] 图2是阿伐那非的实测粉末X射线衍射图； [0022] 图3是柠檬酸的实测粉末X射线衍射图； [0023] 图4是阿伐那非-柠檬酸共晶的核磁共振(NMR)图； [0024] 图5是阿伐那非-柠檬酸共晶的热重分析(TG)图 [0025] 图6是阿伐那非-柠檬酸共晶的差示扫描热分析(DSC)图； [0026] 图7是阿伐那非的差示扫描热分析(DSC)图； [0027] 图8是柠檬酸的差示扫描热分析(DSC)图； [0028] 图9是阿伐那非-柠檬酸共晶的红外光谱(IR)图； [0029] 图10是阿伐那非、阿伐那非-柠檬酸共晶在37℃，pH 4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线图。具体实施方式 [0030] 阿伐那非与柠檬酸形成的共晶，其中阿伐那非和柠檬酸的摩尔比为1：1。 [0031] 阿伐那非-柠檬酸共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：6.3±0.2、7.2±0.2、10.2±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、12.4±0.2、12.8±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、14.6± 0.2、15.4±0.2、15.8±0.2、16.9±0.2、17.7±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2、 19.3±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、22.1±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.8± 0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、26.7±0.2、27.2±0.2、29.0±0.2、 29.3±0.2、30.1±0.2、31.0±0.2、32.0±0.2、32.5±0.2、33.3±0.2、35.6±0.2、36.0± 0.2、36.3±0.2、38.5±0.2、39.4±0.2时具有特征峰。 [0032] 一种阿伐那非-柠檬酸共晶的制备方法，包括如下步骤： [0033] 1)将阿伐那非与柠檬酸按摩尔比为(0.9-1.1)：(0.9-1.1)进行混合； [0034] 2)向阿伐那非和柠檬酸的混合物中加入溶剂，使其呈混悬状态； [0035] 3)将上述混悬液充分搅拌，收集所得结晶性粉末，干燥即得到阿伐那非-柠檬酸共晶。 [0036] 优选的，步骤1)中阿伐那非与柠檬酸按摩尔比为1：1进行混合。 [0037] 优选的，步骤2)中每100mg阿伐那非和柠檬酸的混合物中添加溶剂的量为0.1～10mL；进一步优选的，步骤2)中每100mg阿伐那非和柠檬酸的混合物中添加溶剂的量为0.2～2.0mL。 [0038] 优选的，步骤2)中，所述的溶剂为蒸馏水、乙醚、异丙醚、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮中的至少一种。 [0039] 优选的，步骤3)中搅拌时的温度为0～70℃；进一步优选的，步骤3)中搅拌时的温度为25～50℃。 [0040] 优选的，步骤3)中搅拌的时间不低于2h；进一步优选的，步骤3)中搅拌的时间为2h～2d。 [0041] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不局限于此。 [0042] 实施例1： [0043] 称取49.2mg阿伐那非与19.2mg柠檬酸于试管中，加入1mL乙醇，封口，于25℃条件下搅拌32h至有大量结晶性白色固体形成，过滤收集白色结晶，室温下真空干燥得到白色粉末状固体57.8mg，产率85.5％。 [0044] 实施例2： [0045] 称取47.3mg阿伐那非与19.2mg柠檬酸于试管中，加入1mL乙醚，封口，于25℃条件下搅拌32h至有大量结晶性白色固体形成，过滤收集白色结晶，室温下真空干燥得到白色粉末状固体53.1mg，产率78.7％。 [0046] 实施例3： [0047] 称取49.0mg阿伐那非与20.1mg柠檬酸于试管中，加入1mL异丙醇，封口，于25℃条件下搅拌32h至有大量结晶性白色固体形成，过滤收集白色结晶，室温下真空干燥得到白色粉末状固体55.4mg，产率80.8％。 [0048] 实施例4： [0049] 称取48.5mg阿伐那非与20.4mg柠檬酸于试管中，加入1mL丙酮，封口，于25℃条件下搅拌32h至有大量结晶性白色固体形成，过滤收集白色结晶，室温下真空干燥得到白色粉末状固体56.6mg，产率83.4％。 [0050] 实施例5： [0051] 称取48.6mg阿伐那非与19.5mg柠檬酸于试管中，加入1mL乙酸异丙酯，封口，于25℃条件下搅拌32h至有大量结晶性白色固体形成，过滤收集白色结晶，室温下真空干燥得到白色粉末状固体59.2mg，产率87.0％。 [0052] 实施例6： [0053] 称取48.6mg阿伐那非与19.3mg柠檬酸于试管中，加入1mL蒸馏水，封口，于25℃条件下搅拌32h至有大量结晶性白色固体形成，过滤收集白色结晶，室温下真空干燥得到白色粉末状固体49.0mg，产率72.1％。 [0054] 实施例7： [0055] 称取96.6mg阿伐那非与39.0mg柠檬酸于试管中，加入1mL乙醇，封口，于25℃条件下搅拌32h至有大量结晶性白色固体形成，过滤收集白色结晶，室温下真空干燥得到白色粉末状固体121.2mg，产率89.6％。 [0056] 实施例8： [0057] 称取48.2mg阿伐那非与18.8mg柠檬酸于试管中，加入1mL乙腈，封口，于50℃条件下搅拌32h至有大量结晶性白色固体形成，过滤收集白色结晶，室温下真空干燥得到白色粉末状固体61.6mg，产率93.1％。 [0058] 实施例9： [0059] 称取48.2mg阿伐那非与20.8mg柠檬酸于试管中，加入1mL异丙醇，封口，于25℃条件下搅拌32h至有大量结晶性白色固体形成，过滤收集白色结晶，室温下真空干燥得到白色粉末状固体65.0mg，产率96.4％。 [0060] 实施例10： [0061] 称取48.7mg阿伐那非与18.9mg柠檬酸于试管中，加入1mL甲醇，封口，于25℃条件下搅拌32h至有大量结晶性白色固体形成，过滤收集白色结晶，室温下真空干燥得到白色粉末状固体47.7mg，产率71.7％。 [0062] 实施例11： [0063] 称取144.6mg阿伐那非与57.6mg柠檬酸于试管中，加入3mL乙醇，封口，于50℃条件下搅拌32h至有大量结晶性白色固体形成，过滤收集白色结晶，室温下真空干燥得到白色粉末状固体188.6mg，产率93.2％。 [0064] 实施例12： [0065] 称取2.41g阿伐那非与0.97g柠檬酸于试管中，加入50mL丙酮，封口，于25℃条件下搅拌8h至有大量结晶性白色固体形成，过滤收集白色结晶，室温下真空干燥得到白色粉末状固体3.25g，产率96.5％。 [0066] 对比例1： [0067] 称取48.7mg阿伐那非与29.2mg柠檬酸于试管中，加入1mL异丙醚，封口，于25℃条件下搅拌32h至有大量结晶性白色固体形成，收集所得产物。经PXRD、DSC检测，产物中仍存在较多未反应的柠檬酸，影响了产品的纯度，不利于原料用于进一步的生产。 [0068] 对比例2： [0069] 称取48.4mg阿伐那非与20.8mg柠檬酸于试管中，加入1mL二甲基亚砜，封口，于25℃条件下搅拌32d，无结晶性白色粉末形成，即未得到形成阿伐那非-柠檬酸共晶粉末。 [0070] 实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。 [0071] 结构表征： [0072] 对实施例1制备得到的阿伐那非-柠檬酸共晶进行了测定和表征，具体如下： [0073] 采用Bruker D2PHASER衍射仪测定阿伐那非-柠檬酸共晶的X射线粉末衍射图，测定条件如下：Cu Kα，30kV，10mV为光源，步长0.12°，扫描速度10°/min，扫描范围5.0～40°，室温下进行。实施例1所得X射线粉末衍射图如附图1所示。附图2、附图3分别表示阿伐那非、柠檬酸的X射线粉末衍射图。对比图1、图2、图3，可知实施例1制得的产物为一新的结晶性物质，即阿伐那非-柠檬酸共晶。实施例1的表征数据见下表： [0074] [0075] 采用Bruker AvanceIII核磁共振谱仪测定阿伐那非-柠檬酸共晶的核磁共振图谱，磁场强度：9.39T，共振频率：400MHz，使用溶剂：氘代DMSO。实施例1所得核磁共振检测图谱如附图4所示，其中，阿伐那非的峰为：δ9.18(d，1H)，8.77(d，3H)，8.51(d，1H)，7.38(t，2H)，7.26(d，1H)，7.06(d，1H)，4.56(d，2H)，4.49(d，2H)，4.10(s，1H)，3.81(s，3H)，3.62(d， 1H)，3.47-3.39(m，2H)，2.09-1.76(m，4H)，柠檬酸的峰为：δ2.70(dd，4H)。根据各个峰的积分结果可知阿伐那非-柠檬酸共晶中阿伐那非与柠檬酸的化学计量比为1：1。另外，元素分析结果表明，阿伐那非-柠檬酸共晶中C元素含量为51.28％，H元素含量为5.11％，O元素含量为14.52％。根据C，H，O三种元素比例可辅助证明阿伐那非-柠檬酸共晶中阿伐那非与柠檬酸的化学计量比为1：1。阿伐那非-柠檬酸共晶的热重图(TG)如附图5所示，阿伐那非-柠檬酸共晶的差示扫描热分析图(DSC)如附图6所示。由图可知，阿伐那非-柠檬酸共晶加热到 160.6℃时开始熔融，继续加热到175.8℃开始分解。DSC结果显示只有一个共晶的熔融峰，没有阿伐那非或柠檬酸的熔融峰，说明阿伐那非-柠檬酸共晶的纯度较高。附图7、图8分别是阿伐那非与柠檬酸的差示扫描热分析(DSC)图。由图可知，阿伐那非的熔点为163.3℃，柠檬酸的熔点为153.4℃。由此可见，阿伐那非-柠檬酸共晶的熔点不同于阿伐那非和柠檬酸，说明形成了新的结晶形式。 [0076] 阿伐那非-柠檬酸共晶的红外光谱图(IR)如附图9所示，其IR(KBr，cm-1)特征峰的波数为：3385，3301，3086，3059，2947，2929，2864，2600，1721，1688，1659，1638，1588，1488，1330，1177，1062。 [0077] 阿伐那非、阿伐那非-柠檬酸共晶在pH 4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线结果(37℃)如附图10所示，从图中可以看出阿伐那非及阿伐那非-柠檬酸共晶在3min内迅速溶解，达到最大溶解度。阿伐那非-柠檬酸共晶的溶解度得到有效提高，表观溶解度为阿伐那非的10.95倍。

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