一种达比加群酯中间体的制备方法 |
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申请号 | CN201510937880.X | 申请日 | 2015-12-14 | 公开(公告)号 | CN106866626A | 公开(公告)日 | 2017-06-20 |
申请人 | 天津药物研究院有限公司; | 发明人 | 魏群超; 李瑶; 孔维苓; 李玉荃; 高琪; 徐为人; 邹美香; 汤立达; | ||||
摘要 | 本 发明 为一种达比加群酯中间体的制备方法,属于医药技术领域,具体涉及一种合成3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯的方法,该方法包括以下步骤:(a)2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)与缩合剂反应形成混合物;(b)加入3-[3- 氨 基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)反应;(c)加入 酸化 硅 胶反应;(d)反应完,滤除硅胶,旋干, 有机 溶剂 中重结晶得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯。本发明的方法简单,后处理产生废酸少,能耗低,副反应少,适于工业化生产。 | ||||||
权利要求 | 1.一种制备3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯的方法,包括以下步骤: |
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说明书全文 | 一种达比加群酯中间体的制备方法技术领域[0001] 本发明属于医药技术领域,具体地,本发明涉及直接凝血酶抑制剂达比加群酯中间体3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯的制备方法。 背景技术[0002] 达比加群酯(4)由德国Boehringer Ingelheim公司研发,2008年3月18日欧盟上市,适用于髋关节和膝关节置换的血栓预防;2010年9月20日FDA批准其用于髋关节和膝关节置换的血栓预防并增加适应症:非瓣膜性心房纤颤患者(AF)。达比加群酯药物于2013年3月批准进口许可,没有国产注册,规格为75mg和150mg胶囊。 [0003] [0004] 达比加群酯的制备已经有大量文献报道,在这些合成路线中,大部分以3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)作为极其重要的中间体。 [0005] [0006] 原研Boehringer Ingelheim公司申请的化合物专利CN1248251A、工艺专利CN101600709A和Hauel等人的文章(J.Med.Chem.2002,45,1757-1766)中,均以化合物1作为重要的中间体制备达比加群酯4,该方法的路线如下: [0007] [0008] 研究显示,现有技术存在着许多缺陷,如化合物2和3在缩合后,加入大量的纯醋酸并加热,反应得到达比加群酯的中间体1,剧烈的高温和酸性条件使副反应程度较高,除杂困难;另外,反应的后处理需要真空蒸馏大量的醋酸,剩余物经碱性水溶液洗涤后,再进行提纯等后处理才能得到99%以上纯度的中间体1;同时,反应后处理产生大量的废酸,增加了废液处理的成本和难度。 [0009] 这些缺陷,很大程度上影响了达比加群酯中间体1的工业化开发。 发明内容[0010] 针对上述技术缺陷,本发明的目的是提供一种操作简易,绿色清洁,后处理方便且适于工业化生产的合成3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)的方法。 [0011] 本发明的上述目的是通过下述方法来实现的,该方法包括如下步骤: [0012] (a)2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)与缩合剂反应形成混合物; [0013] (b)加入3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)反应; [0016] 反应式如下所示: [0017] [0018] 本发明所述2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)的反应,步骤a将化合物2与缩合剂反应生成混合物,所用的缩合剂选自N,N’-羰基二咪唑,羰基-二-(1,2,4-三氮唑),N,N’-二环己基碳二亚胺,N,N’-二异丙基碳二亚胺,1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑中任意一种或其混合物。 [0019] 本发明所述2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)的反应,步骤c所用的酸化硅胶与2-(4-氰基苯胺基)乙酸的质量比为2:1~0.2:1。 [0020] 本发明所述2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)的反应,步骤c所用的酸化硅胶制备方法为:柱层析硅胶在特定酸或其溶液中浸泡1小时以上,滤除酸,四氢呋喃或乙酸乙酯洗涤,烘干;特定酸选自无机酸如盐酸、硫酸和有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸;本方法使用的酸可以重复利用,不影响反应效果。 [0021] 本发明所述2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)的反应,步骤d重结晶的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙醇、正己烷或甲基叔丁基醚。 [0022] 技术相比,本发明的制备方法具有但不限于以下优点: [0023] 1、本发明所用的反应试剂为酸化硅胶,比文献报道的纯醋酸用量小,副反应少,得到中间体1即3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯的纯度高。 [0024] 2、本发明用酸化硅胶催化反应,相比文献报道的纯醋酸方法后处理简便,反应完滤除硅胶,旋蒸除溶剂,再用有机溶剂重结晶即可得到中间体1即3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯,避免了纯醋酸的真空蒸馏醋酸和碱水溶液洗涤等复杂操作,能耗降低。 [0026] 4、本发明方法相比文献报道方法,更适合于工业化生产。 具体实施方式[0027] 下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细说明,给出的实施例仅为了阐明本发明,而不是为了限制本发明的范围。 [0028] 在下述实施例中,采用的2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2)和3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)购自上海弘邦医药科技有限公司,工业级;其他试剂和溶剂均为市售,分析纯。 [0029] 实施例1 [0030] 将2.66gN,N’-羰基二咪唑和30mL四氢呋喃加入反应瓶,搅拌下加入2.75g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2),室温搅拌1小时,将5.00g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反应液中,回流反应2小时。加入经硫酸处理的硅胶1g,回流搅拌6小时,反应完全,抽滤,滤液旋干,加入20mL乙酸乙酯搅拌析晶,得到白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。 [0031] 产率:91.6% [0032] HPLC纯度:99.2% [0033] 实施例2 [0034] 将2.66gN,N’-羰基二咪唑和30mL四氢呋喃加入反应瓶,搅拌下加入2.75g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2),室温搅拌1小时,将5.00g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反应液中,回流反应2小时。加入经盐酸处理的硅胶5g,回流搅拌4小时,反应完全,抽滤,滤液旋干,加入20mL乙酸正丁酯搅拌析晶,得到白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。 [0035] 产率:91.2% [0036] HPLC纯度:99.1% [0037] 实施例3 [0038] 将26.6gN,N’-羰基二咪唑和300mL四氢呋喃加入反应瓶,搅拌下加入27.5g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2),室温搅拌1小时,将50.0g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反应液中,回流反应2小时。加入经盐酸处理的硅胶50g,回流搅拌3小时,反应完全,抽滤,滤液旋干,加入100mL乙醇搅拌析晶,得到白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。 [0039] 产率:90.1% [0040] HPLC纯度:99.4% [0041] 实施例4 [0042] 将26.6gN,N’-羰基二咪唑和400mL四氢呋喃加入反应瓶,搅拌下加入27.5g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2),室温搅拌1小时,将50.0g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反应液中,回流反应2小时。加入经乙酸处理的硅胶100g,回流搅拌3小时,反应完全,抽滤,滤液旋干,加入300mL正己烷搅拌析晶,得到白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。 [0043] 产率:92.3% [0044] HPLC纯度:99.0% [0045] 实施例5 [0046] 将26.6gN,N’-羰基二咪唑和400mL四氢呋喃加入反应瓶,搅拌下加入27.5g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2),室温搅拌1小时,将50.0g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反应液中,回流反应2小时。加入经三氟乙酸处理的硅胶25g,回流搅拌3小时,反应完全,抽滤,滤液旋干,加入300mL甲基叔丁基醚搅拌析晶,得到白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。 [0047] 产率:92.6% [0048] HPLC纯度:99.1% [0049] 实施例6 [0050] 将10mL甲酸和10g柱层析硅胶加入烧饼中,浸泡1小时,滤除硅胶,乙酸乙酯洗涤,烘干,得到酸化硅胶。 [0051] 实施例7 [0052] 将10mL质量分数20%的硫酸/四氢呋喃溶液和10g柱层析硅胶加入烧饼中,浸泡1小时,滤除硅胶,四氢呋喃洗涤,烘干,得到酸化硅胶。 [0053] 对比实施例1 [0054] 将2.66gN,N’-羰基二咪唑和30mL四氢呋喃加入反应瓶,搅拌下加入2.75g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2),室温搅拌1小时,将5.00g3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)加入至反应液中,回流反应2小时。旋蒸除四氢呋喃,加入20mL醋酸,100℃搅拌1小时.真空旋蒸除大部分醋酸,剩余液加入100mL乙酸乙酯,碳酸氢钠水溶液洗涤至碱性,有机相干燥,旋干,加入20mL乙酸乙酯搅拌析晶,得到暗白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。 [0055] 产率:74.3% [0056] HPLC纯度:97.8% [0057] 对比实施例2 [0058] 将8.8gN,N’-羰基二咪唑和120mL四氢呋喃加入反应瓶,搅拌下加入9.0g2-(4-氰基苯胺基)乙酸(2),室温搅拌1小时。将16.0g 3-[3-氨基-4-甲胺基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(3)和30mL四氢呋喃加入至反应瓶中,50℃反应4小时。旋蒸除约50mL四氢呋喃,加入6.5g醋酸,80℃搅拌3小时.真空旋蒸除四氢呋喃和大部分醋酸,剩余液加入300mL乙酸乙酯,碳酸氢钠水溶液洗涤至碱性,有机相干燥,旋干,加入60mL乙酸乙酯搅拌析晶,得到暗白色粉末状3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-6-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(1)。 [0059] 产率:81.5% [0060] HPLC纯度:98.2% |