(‑)‑双环醇的一种新晶型及其制备方法 |
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| 申请号 | CN201710017466.6 | 申请日 | 2017-01-11 | 公开(公告)号 | CN106866613A | 公开(公告)日 | 2017-06-20 |
| 申请人 | 杭州百诚医药科技股份有限公司; | 发明人 | 吴俊平; 罗瑾; 胡富苗; 楼金芳; 张冯敏; 衣丽娜; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了（‑）‑双环醇的新晶型及其晶型制备方法，具体而言，本发明公开了一种C晶型（‑）‑双环醇及其晶型的制备方法，其XRPD特征峰如图1所示。本发明所制备的C晶型（‑）‑双环醇晶型稳定，适合药物开发，所用制备方法安全简便、可操作性强。 | ||||||
| 权利要求 | 1.如通式（Ⅰ）所示的化合物的一种构型（-）-双环醇的新晶型， ， |
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| 说明书全文 | (-)-双环醇的一种新晶型及其制备方法技术领域[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及（-）-双环醇的一种新晶型及其制备方法。 背景技术[0002] 双环醇片（Bicyclol Tablets）商品名为百赛诺，是由中国医学科学院、中国协和医科大学药物所开发的产品，是我国第一个具有自主知识产权的一类抗肝炎合成创新药物。1996年12月经卫生部批准进入临床试验，2001年9月获得原SFDA颁发的新药证书及生产批文，由北京协和药厂生产上市。 [0003] 双环醇（Bicyclol）的化学名为4, 4'-二甲氧基-5, 6, 5', 6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯。在联苯结构2,2',6,6'位均有较大取代基，使连接两个苯环间的单键旋转受阻，两个苯环不处于同一个平面上，而构成一对阻转异构体。因此双环醇为外消旋体，可拆分为（-）-双环醇和（+）-双环醇两个光学异构体。 [0004] 生物体中，酶和细胞的表面受体是手性的，总是表现出对一种对映体的立体选择性，可能导致外消旋体的两种对映异构体活性产生差异，因此，为提高药物药效专一性，降低外消旋药物可能的副作用，将外消旋体双环醇拆分成（-）-双环醇和（+）-双环醇两个对映异构体还是非常有必要的。 [0005] 中国专利CN 1275961C公布了光学活性双环醇即（-）-双环醇和（+）-双环醇的制备方法和其药物组合物与用途，中国专利CN101550127公开了外消旋双环醇的α、ß两种晶型物质、其制法和其药物组合物与用途，但迄今为止尚未有文献提及光学活性双环醇即（-）-双环醇的晶型及晶型的制备方法，更未提及有关其晶型的光谱特性。 发明内容[0007] （-）-双环醇为通式（Ⅰ）所示化合物的一种构型，。 [0008] 本发明公开了一种C晶型（-）-双环醇，（-）-双环醇粉末X-射线衍射图谱在2θ=8.39±0.2°、11.42±0.2°、12.41±0.2°、15.14±0.2°、15.93±0.2°、16.38±0.2°、16.95±0.2°、19.68±0.2°、20.86±0.2°、21.35±0.2°、22.04±0.2°、25.13±0.2°、26.31±0.2°、和29.51±0.2°处有特征峰，如图1所示（其中“±0.2°”为允许的测量误差范围）。 [0009] 所述C晶型（-）-双环醇，其特征在于：（-）-双环醇差热分析图谱（DSC）显示C晶型（-）-双环醇熔点为79.80℃，如图2所示。 [0010] 本发明还公开了上述C晶型（-）-双环醇的制备方法，可使用单一溶剂或混合溶剂制备C晶型（-）-双环醇，具体所用溶剂如下。 [0011] 在5℃至60℃温度范围内，使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、叔丁醚、苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、石油醚、正己烷、环己烷中的一种溶剂，将（-）-双环醇溶解后，在-15℃至35℃温度下结晶，过滤，所得固体为C晶型（-）-双环醇固体物质。 [0012] 在5℃至60℃温度范围内，使用水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、二氧六环中的任意两种或多种经不同配比混合后的溶剂，将（-）-双环醇溶解后，再在-15℃至40℃温度下结晶，过滤，所得固体为C晶型（-）-双环醇固体物质。 [0013] 在5℃至60℃温度下，使用乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、叔丁醚、苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、正己烷、环己烷、石油醚中的任意两种或多种经不同配比混合后的溶剂，将（-）-双环醇溶解后，再在-15℃至40℃温度下结晶，过滤，所得固体为C晶型（-）-双环醇固体物质。 [0014] 本发明提供的C晶型（-）-双环醇晶型稳定，适合药物开发。 [0015] 具体实施方式。 [0016] 为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。 [0017] 实施例1：250ml三口瓶中，加入10g（-）-双环醇，20℃加入100ml乙醇搅拌溶解，待固体全部溶解后，搅拌状态下，向三口瓶中缓慢滴加水110ml，滴加完毕后，体系呈白色悬浊液状，关闭搅拌，20℃静置24h，过滤，得白色滤饼，30℃真空干燥，得白色粉末7.8g，摩尔收率78%。 [0018] 实施例2：250ml三口瓶中，加入10g（-）-双环醇，加入100ml体积比为1:1乙酸乙酯/石油醚混合溶剂，50℃搅拌溶解，待固体全部溶解后，关闭搅拌，10℃静置24h过滤，得白色滤饼，30℃真空干燥，得白色粉末5.4g，摩尔收率54%。 [0019] 实施例3：100ml三口瓶中，加入10g（-）-双环醇，60℃温度条件下加入50ml甲苯搅拌溶解，待固体全部溶解后，10℃静置结晶24h，过滤，得白色滤饼，30℃真空干燥，得白色粉末5.3g，摩尔收率53%。 [0020] 实施例4：100ml三口瓶中，加入10g（-）-双环醇，50℃温度条件下加入40ml丙酮/乙醇1：1均匀混合的混合溶剂，搅拌溶解，待固体全部溶解后，10℃静置结晶24h，过滤，得白色滤饼，30℃真空干燥，得白色粉末4.9g，摩尔收率49%。 [0021] 实施例5：250ml三口瓶中，加入10g（-）-双环醇，50℃温度条件下加入100ml体积比为1:1的丙酮/水混合溶剂，搅拌溶解，待固体全部溶解后，10℃静置结晶24h，过滤，得白色滤饼，30℃真空干燥，得白色粉末7.4g，摩尔收率74%。 [0023] 图1为本发明提供的C晶型（-）-双环醇的X-射线粉末衍射图谱。 [0024] 图2为本发明提供的C晶型（-）-双环醇的DSC图谱。 |
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