一种盐酸头孢替安晶体化合物及其制备方法 |
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| 申请号 | CN201710039857.8 | 申请日 | 2017-01-19 | 公开(公告)号 | CN106831822A | 公开(公告)日 | 2017-06-13 |
| 申请人 | 浙江永宁药业股份有限公司; | 发明人 | 叶天健; 刘洪雨; 丁志亮; 汤有坚; | ||||
| 摘要 | 本 发明 属于医药技术领域，具体地涉及一种 盐酸 头孢替安晶体化合物及其制备方法。一种盐酸头孢替安晶体化合物，结构式如式(Ι)所示本发明提供的盐酸头孢替安晶体化合物纯度高， 聚合物 含量低，色泽较好，并具有较好的 稳定性 。本发明提供的盐酸头孢替安晶体化合物制备方法：结晶工艺简易， 溶剂 单一，收率高，重复性强，适合于工业化生产。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种盐酸头孢替安晶体化合物，其特征在于，所述的盐酸头孢替安晶体化合物的结构式如式(Ι)所示，该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.9°、11.4°、13.6°、14.4°、14.8°、15.9°、18.3°、18.6°、19.2°、20.0°和21.4°、22.0°、22.2°、22.8°、23.9°、24.6°、26.2°、27.3°、29.0°、29.4°、29.6°、31.1°、 |
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| 说明书全文 | 一种盐酸头孢替安晶体化合物及其制备方法技术领域[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种盐酸头孢替安晶体化合物及其制备方法。 背景技术[0002] 盐酸头孢替安，即头孢替安二盐酸盐，化学名为(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，其结构式为： [0003] [0004] 盐酸头孢替安为临床上应用较广泛的头孢菌素，其结构中含有β-内酰胺环，易发生水解、重排和聚合反应，特别在较高温度(≥40℃)存放时，会发生加速降解、重排和聚合反应，使得用药时人体产生过敏性反应的风险增大。为了确保人体用药安全，有必要进一步研究其精制过程的结晶工艺，得到纯度较高、聚合物含量低、稳定性较好的盐酸头孢替安晶体，以便于药品工业化生产、运输、储存。 [0005] CN102659818A申请公开了一种盐酸头孢替安晶体化合物及其制备方法，得到一种晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.9°、7.9°、9.3°、13.0°、13.6°、15.7°、16.8°、20.4°、25.7°、27.0°、30.9°和32.9°处显示出特征衍射峰,见附图3。该晶体化合物含量、热稳定性较好，高聚物也较低。但未见纯度和溶剂残留的报道，并需要通过甲醇、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、氯仿五种溶剂在同一结晶体系进行精制结晶，不利于工业化经济环保生产。 [0006] CN105193819A报道了一种盐酸头孢替安晶体化合物制备方法，X射线粉末衍射图谱见附图4。该晶体化合物在pH6--9水中，加压滴加异丙醇和丙酮析晶，用乙醚洗涤晶体。纯度可高达99.9％，但未见收率报道。有机溶剂仅是水量的3倍，无法保证高收率得到晶体化合物，使用乙醚会使生产相对不安全，并需加压析晶，不易于工业化生产。 [0007] CN101787037A、CN102190667A、CN102241692A分别提供了一种盐酸头孢替安化合物的纯化方法，提高了盐酸头孢替安的纯度。但都未见晶型研究报道。 [0008] 本发明人以现有盐酸头孢替安粗品为原料，经过大量小试试验和车间放大至批量230公斤级进行试制，制得了一种不同于现有工业化技术的盐酸头孢替安晶体化合物，其纯度较高，聚合物低，色泽较好，具有优良的稳定性，而且结晶工艺简易，溶剂单一，收率高，重现性强，适合于工业化生产。从而完成了本发明。 发明内容[0009] 本发明的第一目的在于提供一种盐酸头孢替安晶体化合物，该晶体化合物纯度高，聚合物含量低，色泽较好，并具有较好的稳定性。 [0010] 本发明的第二目的在于提供所述的盐酸头孢替安晶体化合物制备方法，该结晶工艺简易，溶剂单一，收率高，重现性强，适合于工业化生产。 [0011] 为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案： [0012] 一种盐酸头孢替安晶体化合物，所述的盐酸头孢替安晶体化合物的结构式如式(Ι)所示，该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.9°、11.4°、13.6°、14.4°、14.8°、15.9°、18.3°、18.6°、19.2°、20.0°和21.4°、22.0°、22.2°、22.8°、23.9°、24.6°、26.2°、27.3°、29.0°、29.4°、29.6°、31.1°、32.5°、 33.0°、36.3°处显示出特征衍射峰 [0013] [0014] 为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案： [0015] 本发明所述的一种盐酸头孢替安晶体化合物的制备方法，该方法包括如下步骤： [0016] 1)制备粗品溶液：将盐酸头孢替安粗品加至由水与有机溶剂配制而成的混合溶剂中，搅拌使粗品溶解，加入酸，再加入活性炭脱色，过滤，得到粗品溶液，备用； [0017] 2)结晶：5-35℃，搅拌下，向步骤1)的粗品溶液中加入与步骤1)相同的析晶用有机溶剂，有晶体析出，过滤，用与步骤1)相同的有机溶剂洗涤、干燥。得到盐酸头孢替安晶体化合物。 [0018] 步骤1)中所述的有机溶剂指乙醇、异丙醇、丙酮或三者不同比例混合物。优选乙醇、丙酮。 [0019] 所述混合溶剂中水与有机溶剂配制重量比1～10:1，优选1～5:1；盐酸头孢替安粗品与混合溶剂重量比为1:1～8，优选1:2～5。 [0020] 所述酸是盐酸。盐酸头孢替安粗品与酸的重量比为7～1:1，优选4～1:1[0021] 步骤2)中所述的，盐酸头孢替安粗品与析晶用有机溶剂重量比为1：5～40。优选1：10～30。 [0022] 步骤2)中结晶搅拌速率为5～75rmp，优选15～50rmp。 [0023] 步骤2)中结晶温度为0℃～40℃，优选5℃～35℃。 [0024] 与现有已工业化的盐酸头孢替安制备技术相比，本发明具有如下优点： [0025] (1)本发明提供的盐酸头孢替安晶体化合物纯度高，聚合物含量低，色泽较好，并具有较好的稳定性。 [0026] (2)本发明提供的盐酸头孢替安晶体化合物制备方法：结晶工艺简易，溶剂单一，收率高，重复性强，适合于工业化生产。 附图说明[0027] 图1为本发明制备的盐酸头孢替安晶体化合物的X射线粉末衍射图。 [0028] 图2为市售的盐酸头孢替安晶体化合物的X射线粉末衍射图。 [0029] 图3为CN102659818A的盐酸头孢替安晶体化合物的X射线粉末衍射图。 [0030] 图4为CN105193819A的盐酸头孢替安晶体化合物的X射线粉末衍射图。 [0031] 图5为本发明制备的盐酸头孢替安晶体化合物的红外图谱。 [0032] 图6为市售的盐酸头孢替安晶体化合物的红外图谱。 [0033] 图7为对照品按市售制备工艺方法重结晶得到的盐酸头孢替安晶体化合物的红外图谱。 [0034] 图8为试验品按市售制备工艺方法重结晶得到的盐酸头孢替安晶体化合物的红外图谱。 [0035] 图9为对照品按本发明实施例4制备方法重结晶得到的盐酸头孢替安晶体化合物的红外图谱。 [0036] 图10为试验品按本发明实施例4制备方法重结晶得到的盐酸头孢替安晶体化合物的红外图谱。 [0037] 图11为本发明制备的盐酸头孢替安晶体化合物的DSC-TGA图谱。 [0038] 图12为市售制备的盐酸头孢替安晶体化合物的DSC-TGA图谱。 具体实施方式[0039] 以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。 [0040] 盐酸头孢替安晶体的制备过程： [0041] 〖实施例1〗 [0042] 1)制备粗品溶液：搅拌下，将盐酸头孢替安粗品(来源：浙江永宁药业股份有限公司,水分：≤8.5％，最大单个杂质：≤0.8％，总杂质：≤3.0％)230克加入到由水650克与丙酮150克的混合溶剂中，使溶解至清，加入盐酸25克，加入活性炭2.3克，搅拌脱色30分钟，过滤活性炭。得到粗品溶液，备用。 [0043] 2)结晶：控温在10～15℃搅拌下，较快速滴加丙酮1900克，约30分钟滴毕，出现浑浊，停止滴加，养晶约15分钟后，在搅拌速率为35mp下，继续滴加丙酮2300克，滴毕，再在搅拌速率为20rmp下养晶60分钟，过滤，用丙酮690克洗涤晶体，压干，真空干燥，得盐酸头孢替安晶体205克，收率:89.1％，丙酮残留:0.2％，水分:3.6％，HPLC纯度:99.1％，最大单杂:0.13％，含量:88.4％，聚合物:0.026％，溶液色:YG1#。 [0044] 〖实施例2〗 [0045] 1)制备粗品溶液：搅拌下，将盐酸头孢替安粗品(来源：浙江永宁药业股份有限公司,水分：≤8.5％，最大单个杂质：≤0.8％，总杂质：≤3.0％)230克加入到由水800克与异丙醇85克的混合溶剂中，使溶解至清，加入盐酸200克，加入活性炭2.3克，搅拌脱色30分钟，过滤活性炭。得到粗品溶液，备用。 [0046] 2)结晶：控温在30～35℃搅拌速率40rmp下，较快速滴加异丙醇2800克，约30分钟滴毕，出现浑浊，停止滴加，养晶约15分钟后，在搅拌速率为8rmp下，继续滴加异丙醇1620克，滴毕，再在搅拌速率为17rmp下养晶45分钟，过滤，用异丙醇690克洗涤晶体，压干，真空干燥，得盐酸头孢替安晶体193克，收率:83.9％，异丙醇残留:0.4％，水分:4.3％，HPLC纯度:97.5％，最大单杂:0.21％，含量:88.2％，聚合物:0.045％，溶液色:YG3#。 [0047] 〖实施例3〗 [0048] 1)制备粗品溶液：搅拌下，将盐酸头孢替安粗品(来源：浙江永宁药业股份有限公司,水分：≤8.5％，最大单个杂质：≤0.8％，总杂质：≤3.0％)230克加入到由水500克与乙醇250克的混合溶剂中，使溶解至清，加入盐酸125克，加入活性炭2.3克，搅拌脱色30分钟，过滤活性炭。得到粗品溶液，备用。 [0049] 2)结晶：控温在15～20℃搅拌速率45rmp下，较快速滴加乙醇2760克，约30分钟滴毕，出现浑浊，停止滴加，养晶约15分钟后，在搅拌速率为20rmp下，继续滴加乙醇200克，滴毕，再在搅拌速率为15rmp下养晶45分钟，过滤，用乙醇690克洗涤晶体，压干，真空干燥，得盐酸头孢替安晶体185克，收率:80.4％，乙醇残留:0.39％，水分:4.2％，HPLC纯度:99.0％，最大单杂:0.15％，含量:88.1％，聚合物:0.036％，溶液色:YG2#。 [0050] 〖实施例4〗 [0051] 1)制备粗品溶液：搅拌下，将盐酸头孢替安粗品(来源：浙江永宁药业股份有限公司,水分：≤8.5％，最大单个杂质：≤0.8％，总杂质：≤3.0％)230公斤加入到由水750公斤与丙酮325公斤的混合溶剂中，使溶解至清，加入盐酸100公斤，加入活性炭2.3公斤，搅拌脱色30分钟，过滤活性炭。得到粗品溶液，备用。 [0052] 2)结晶：控温在20～25℃搅拌速率50rmp下，较快速滴加丙酮4800公斤，约30分钟滴毕，出现浑浊，停止滴加，养晶约15分钟后，在搅拌速率为14rmp下，继续滴加丙酮1500公斤，滴毕，再在搅拌速率为10rmp下养晶45分钟，过滤，用丙酮690公斤洗涤晶体，压干。真空干燥。粉碎。包装。称重得盐酸头孢替安晶体214公斤，收率:93.0％，丙酮残留:0.23％，水分:3.8％，HPLC纯度:99.2％，最大单杂:0.12％，含量:88.7％，聚合物:0.024％，溶液色:YG1#。 [0053] 将〖实施例4〗得到的盐酸头孢替安晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.9°、11.4°、13.6°、14.4°、14.8°、15.9°、18.3°、18.6°、19.2°、20.0°和21.4°、22.0°、22.2°、22.8°、23.9°、24.6°、26.2°、27.3°、 29.0°、29.4°、29.6°、31.1°、32.5°、33.0°、36.3°处显示出特征衍射峰,见附图1。 [0054] 将〖实施例4〗得到的盐酸头孢替安晶体化合物用KBr压片法进行红外光谱测定，得红外图谱，见附图5。 [0055] 将〖实施例4〗得到的盐酸头孢替安晶体化合物进行DSC-TGA分析，见附图11。 [0056] 将盐酸头孢替安对照品(市售的盐酸头孢替安，下同)和试验品(按本发明实施例4制备的盐酸头孢替安，下同)分别用市售制备方法重结晶得到样品进行KBr压片法进行红外光谱测定，得红外图谱，见附图7、附图8；可以鉴别为同一物质。 [0057] 将盐酸头孢替安对照品和试验品分别按本发明实施例4制备方法重结晶得到样品进行KBr压片法进行红外光谱测定，得红外图谱，见附图9、附图10。可以鉴别为同一物质。 [0058] 对市售制备的盐酸头孢替安进行X射线粉末衍射分析见附图2；KBr压片法进行红外光谱测定，见附图6；DSC-TGA分析，见附图12。 [0059] 将本发明得到的盐酸头孢替安晶体化合物试验品和对照品在温度40℃±2℃,湿度75％±5％进行6个月稳定性考察数据如下表： [0060] 稳定性考察条件：温度在40℃±2℃,湿度75％±5％ [0061] [0062] [0063] |
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