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一种萘夫西林钠晶型及其制备方法
申请号	CN201611123982.9	申请日	2016-12-08	公开(公告)号	CN106800565A	公开(公告)日	2017-06-06
申请人	桂林南药股份有限公司;			发明人	苏钦璐; 潘梅; 彭斌;
摘要	本发明公开了一种萘夫西林钠晶型及其制备方法，属于医药技术领域。所述萘夫西林钠晶型，其X‑射线粉末衍射图谱，在2θ＝3.903±0.2°处有最强特征吸收峰I/I0＝100；DSC曲线中，在76.4℃存在吸热峰，在176.5℃存在溶解分解峰。本发明还公开了上述萘夫西林钠晶型的制备方法。本发明的晶型，稳定性好，利于贮存和运输，比萘夫西林钠水溶液更利于保存和使用。该晶型常温下易溶解于酮类溶剂中，便于制备一水合物。本发明的制备方法，所用溶剂毒性低，安全性好，有机溶剂可回收利用，对环境友好，工艺路线短、设备要求低、工艺操作简单、适合工业化生产。
权利要求	1.一种萘夫西林钠晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱，在2θ＝3.903±0.2°处有最强特征吸收峰I/I0＝100；DSC曲线中，在76.4℃存在吸热峰，在176.5℃存在溶解分解峰。 2.根据权利要求1所述的一种萘夫西林钠晶型，其特征在于，所述萘夫西林钠晶型的X-射线粉末衍射在2θ＝4.830±0.2°、7.720±0.2°、7.992±0.2°、9.654±0.2°、11.243± 0.2°、11.518±0.2°、12.340±0.2°、13.086±0.2°、15.478±0.2°、16.908±0.2°、19.248±0.2°、21.853±0.2°、23.108±0.2°、24.002±0.2°、26.232±0.2°、33.949±0.2°、 36.152±0.2°有特征衍射峰。 3.一种萘夫西林钠晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将萘夫西林钠一水合物加入醇类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂中，所述萘夫西林钠一水合物与所述混合溶剂重量比1:6～9；在30-45℃搅拌溶解，一次过滤，得到滤液，控制滤液的温度为0-15℃，析晶2-3小时，然后二次过滤，得到滤饼，滤饼于45-60℃真空度≥-0.08Mpa减压干燥，即得所述萘夫西林钠晶型。 4.根据权利要求3所述的一种萘夫西林钠晶型的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂和酯类溶剂的重量比为0.8-1.2:1。 5.根据权利要求3或4所述的一种萘夫西林钠晶型的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。 6.根据权利要求3或4所述的一种萘夫西林钠晶型的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂为甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种。
说明书全文	一种萘夫西林钠晶型及其制备方法技术领域 [0001] 本发明涉及一种萘夫西林钠晶型及其制备方法，属于医药技术领域。背景技术 [0002] 萘夫西林钠又名乙氧萘青霉素、新青霉素Ⅲ，化学名称(2S,5R)-3,3-二甲基-6-(2-乙氧基-1-萘基)-7-氧化-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐,分子式C21H21O5N2SNa，分子量436.49，结构式如式(I)所示： [0003] [0004] 其药用形式为甲酸钠盐的一水合物，分子式C21H21O5N2SNa·H2O，分子量454.49，结构式如式(Ⅱ)所示： [0005] [0006] 结构式(Ⅱ)的商品名Unipen，由美国Wyeth公司首先研发，适用于青霉素耐药的葡萄球菌感染及其它青霉素敏感的细菌感染，如败血症、心内膜炎、脓胸、肝脓肿、肺炎、骨髓炎等。 [0007] 近几年有关萘夫西林钠制备方法的文献报道不少，但多存在较明显的技术缺陷，能够工业化生产并具有好的应用价值的制备方法并不多。 [0008] 中国发明专利申请号CN200810080292.9，授权公告号CN101456869B的《萘夫西林钠的合成方法》，以2-乙氧基-1-萘甲酸为起始原料，经酰氯化、缩合、酸化、碱化四步反应制得萘夫西林钠粗品。该方法的缺点是所制备的萘夫西林钠是以水溶液的形式存在，由于青霉素类药物在水溶液中不稳定，放置时间长或温度高易导致β-内酰胺环水解破坏而失去抗菌活性，同时会产生一系列降解产物，影响产品质量。此外，以水溶液形式存在也不利于贮存运输。 [0009] 中国发明专利申请号为CN201110138752.0的《一种萘夫西林钠一水合物的制备方法》，以萘夫西林钠水溶液为起始原料，经冷冻干燥制备萘夫西林钠无水物，再将萘夫西林钠无水物经水合反应上结晶水制得药用的目标化合物-一水合物。该方法使用冻干工艺，由于萘夫西林钠在水中稳定性差易降解，生产时间长，产品质量难保障、设备投入大，制造成本高，不利于工业化生产。 [0010] 中国发明专利申请号为CN200810080289.7授权公告号为CN101456868B的《从萘夫西林钠水溶液中析出萘夫西林酸结晶的方法》，是先制备萘夫西林钠水溶液，然后用酸化剂对其水溶液进行酸化，从萘夫西林钠水溶液中析出萘夫西林酸,然后再制备萘夫西林钠一水合物。该方法的缺点是由于青霉素类药物在水溶液中不稳定，在酸化过程中会造成较明显的降解，影响产品的质量。发明内容 [0011] 本发明的第一个目的，是提供一种萘夫西林钠晶型。本发明的晶型，稳定性好，利于贮存和运输，比萘夫西林钠水溶液更利于保存和使用。该晶型常温下易溶解于酮类溶剂中，便于制备一水合物。 [0012] 本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种萘夫西林钠晶型，其X-射线粉末衍射图谱，在2θ＝3.903±0.2°处有最强特征吸收峰I/I0＝100；DSC曲线中，在76.4℃存在吸热峰，在176.5℃存在溶解分解峰。 [0013] 本发明的晶型，稳定性好，利于贮存和运输，比萘夫西林钠水溶液更利于保存和使用。该晶型常温下易溶解于酮类溶剂中，便于制备一水合物。其中，X-射线粉末衍射，指的是X-ray powder diffraction，即XRPD。DSC，Differential Scanning Calorimetry，即差示扫描量热法。 [0014] 在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。 [0015] 进一步，所述萘夫西林钠晶型的X-射线粉末衍射在2θ＝4.830±0.2°、7.720±0.2°、7.992±0.2°、9.654±0.2°、11.243±0.2°、11.518±0.2°、12.340±0.2°、13.086± 0.2°、15.478±0.2°、16.908±0.2°、19.248±0.2°、21.853±0.2°、23.108±0.2°、24.002±0.2°、26.232±0.2°、33.949±0.2°、36.152±0.2°有特征衍射峰。 [0016] 采用上述进一步的有益效果是：该晶型常温下易溶解于酮类溶剂中(可溶解于3倍重量的丙酮溶液中)，便于制备一水合物。 [0017] 本发明的第二个目的，是提供上述萘夫西林钠晶型的制备方法。本发明的制备方法，所用溶剂毒性低，安全性好，有机溶剂可回收利用，对环境友好，工艺路线短、设备要求低、工艺操作简单、适合工业化生产。 [0018] 本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种萘夫西林钠晶型的制备方法，包括如下步骤：将萘夫西林钠一水合物加入醇类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂中，所述萘夫西林钠一水合物与所述混合溶剂重量比1:6～9；在30-45℃搅拌溶解，一次过滤，得到滤液，控制滤液的温度为0-15℃，析晶2-3小时，然后二次过滤，得到滤饼，滤饼于45-60℃真空度≥-0.08Mpa减压干燥，即得所述萘夫西林钠晶型。 [0019] 在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。 [0020] 进一步，所述醇类溶剂和酯类溶剂的重量比为0.8-1.2:1。 [0021] 采用上述进一步的有益效果是：采用此工艺参数，可制备所述萘夫西林钠晶型，工艺路线短，设备要求低，工艺操作简单。 [0022] 更进一步，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。 [0023] 更进一步，所述酯类溶剂为甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种。 [0024] 采用上述更进一步的有益效果是：本发明的制备方法，所用溶剂毒性低，安全性好，有机溶剂可回收利用。 [0025] 本发明的有益效果是： [0026] 1.本发明的产品晶型稳定性好，利于贮存和运输，比萘夫西林钠水溶液更易于保存使用。该晶型常温下易溶解于酮类溶剂中，便于制备一水合物。 [0027] 2.本发明提供了从萘夫西林钠一水合物制备萘夫西林钠无水物结晶物的方法。本发明的制备方法，所用溶剂毒性低，安全性好，有机溶剂可回收利用，对环境友好，工艺路线短、设备要求低、工艺操作简单、适合工业化生产。 [0028] 3.本发明相比于冻干法，不需要使用到水溶剂，可避免产品在水中的降解而影响到产品质量，工艺时间短，生产成本低，利于工业化。 [0029] 4.本发明不需要把萘夫西林钠一水合物转变成萘夫西林酸后，再制备钠盐，缩短工艺路线，可避免酸化操作时酸性条件对产品造成的降解。附图说明 [0030] 图1为本发明的实施例1的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。 [0031] 图2为本发明的实施例1的DSC(差示扫描量热法)曲线。 [0032] 图3为本发明的对比试验的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。具体实施方式 [0033] 以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。 [0034] 实施例1 [0035] 本实施例的萘夫西林钠晶型的制备方法，包括如下步骤：将50g萘夫西林钠一水合物加入到200g乙醇和200g乙酸乙酯的混合溶剂中，升温至40℃溶解，一次过滤，得到滤液，控制降温速率为1～2℃/10min,把溶液的温度降至0～5℃，搅拌速度控制在45～60r/min，搅拌析晶3小时，然后二次过滤，得到滤饼，滤饼在温度45～60℃真空度-0.09MPa条件下减压干燥24小时，得到46g所述萘夫西林钠晶型产品，收率92％。 [0036] 由图1所示，在2θ＝3.903°有最强特征吸收峰I/I0＝100，在2θ＝4.830°、7.720°、7.992°、9.654°、11.243°、11.518°、12.340°、13.086°、15.478°、16.908°、19.248°、 21.853°、23.108°、24.002°、26.232°、33.949°、36.152°有特征衍射峰。具体数值如表1所示。 [0037] 表1晶体粉末衍射数据表 [0038] [0039] [0040] 由图2所示，在DSC曲线中，在76.4℃存在吸热峰，揭示其结构中不含结晶水，产品中的水分存在形式为吸附水形式，在176.5℃存在溶解分解峰。 [0041] 实施例2 [0042] 本实施例的萘夫西林钠晶型的制备方法，包括如下步骤：将50g萘夫西林钠一水合物加入到135g乙醇和165g乙酸甲酯的混合溶剂中，升温至45℃溶解，一次过滤，得到滤液，控制降温速率为1～2℃/10min，把溶液的温度降至5～10℃，搅拌速度控制在45～60r/min，搅拌析晶3小时，二次过滤，得到滤饼，滤饼在温度45～60℃真空度-0.08MPa条件下减压干燥18小时，得到47.6g所述萘夫西林钠晶型产品，收率95.2％。 [0043] 实施例3 [0044] 本实施例的萘夫西林钠晶型的制备方法，包括如下步骤：将50g萘夫西林钠一水合物加入到245g乙醇和205g甲酸乙酯的混合溶剂中，升温至30℃溶解，一次过滤，得到滤液，控制降温速率为1～2℃/10min,把溶液的温度降至5～10℃，搅拌速度控制在45～60r/min，搅拌析晶5小时，二次过滤，得到滤饼，滤饼在温度45～60℃真空度-0.08MPa条件下减压干燥24小时，得到44.2g所述萘夫西林钠晶型产品，收率88.4％。 [0045] 实施例4 [0046] 本实施例的萘夫西林钠晶型的制备方法，包括如下步骤：将50g萘夫西林钠一水合物加入到195g甲醇和205g乙酸异丙酯的混合溶剂中，升温至30℃溶解，一次过滤，得到滤液，控制降温速率为1～2℃/10min,把溶液的温度降至0℃，搅拌速度控制在45～60r/min，搅拌析晶4小时，二次过滤，得到滤饼，滤饼在温度45～60℃真空度-0.08MPa条件下减压干燥20小时，得到44.8g所述萘夫西林钠晶型产品，收率89.6％。 [0047] 对比试验 [0048] 将3g 活性炭加入到250mL质量百分浓度28％的萘夫西林钠水溶液中，搅拌脱色半小时，经脱炭压滤，滤液装入冻干专用不锈盘，入冻干机冷冻干燥得萘夫西林钠无水物72g。 [0049] 本例所得样品的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱见图3。由图3可知，其X-射线粉末衍射峰为无定形特征峰，其固体形态为无定型粉末。 [0050] 以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

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