一种屈昔多巴的制备方法 |
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| 申请号 | CN201611089785.X | 申请日 | 2016-12-01 | 公开(公告)号 | CN106748854A | 公开(公告)日 | 2017-05-31 |
| 申请人 | 暨明医药科技(苏州)有限公司; | 发明人 | 陈剑戈; 文小伟; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供了一种屈昔多巴的制备方法，以3,4‑二羟基苯甲 醛 为原料，通过苄氯进行羟基保护得到3,4‑二苄 氧 基 苯甲醛 ，3,4‑二苄氧基苯甲醛与甘 氨 酸在L‑苏氨酸醛缩酶/ 磷酸 吡哆醛催化下发生不对称缩合反应并通过 醋酸 成盐得到L‑苏赤式‑3‑（3,4‑二苄氧基苯基）丝氨酸醋酸盐中间态，该中间态用 水 加热回流后得到中间体L‑苏式‑3‑（3,4‑二苄氧基苯基）丝氨酸，最后通过Pd/C将保护的苄基脱除制得屈昔多巴。本发明方法不仅缩短了反应步骤，简化了工艺，同时也使整个反应总收率明显提高，可以较大的缩减原料成本。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种屈昔多巴的制备方法，其特征在于：包括如下步骤： |
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| 说明书全文 | 一种屈昔多巴的制备方法技术领域[0001] 本发明涉及一种屈昔多巴的制备方法，属于医药合成技术领域。 背景技术[0002] 屈昔多巴，英文名称Droxidopa，化学名称L-苏式-3-(3,4-二羟基苯基)丝氨酸，其结构式如下： [0003] [0004] 屈昔多巴是一种合成氨基酸，可使脑内异常降低的去甲肾上腺素浓度恢复至正常水平，用于治疗原发性自主神经衰弱(帕金森病、多系统萎缩症和纯自主神经衰弱)、多巴胺β羟化酶缺乏症、非糖尿病性自主神经病变等患者有症状的神经源性体位性低血压(NOH)。屈昔多巴是首个也是唯一获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于NOH治疗的药物，也是近二十年NOH对症治疗的首个新治疗选择。 [0005] 屈昔多巴的合成路线和制备方法已有很多报道，US4480109是屈昔多巴最早原研公司日本住友制药发表的化合物专利。该专利路线是用胡椒醛为起始原料，与甘氨酸缩合并用水重结晶后得到苏式-3-(3,4-亚甲二氧苯基)丝氨酸，该中间体用氯甲酸苄酯进行胺基保护，保护产物通过拆分得到需要的L型产物，再经过脱亚甲基和胺基保护即得到目标产物屈昔多巴，其具体反应式如下： [0006] [0007] 该路线的缺点是反应步骤较长，反应中用手性拆分的方法得到需要构型的目标产物，这极大的降低了反应总收率，导致该制备工艺的成本非常高，同时胡椒醛也是一类管制品，商业无法很容易获得，不利于工业化放大生产。 [0008] 文献合成化学，2012,18,124-127报道的合成路线用3,4-二苄氧基苯甲醛替代胡椒醛为起始原料，依次通过与甘氨酸缩合，氯甲酸苄酯保护，二环己胺和S-2-氨基-1,1二苯基-1-丙醇拆分，5％Pd/C脱保护得到屈昔多巴，反应总收率11％，其具体反应式如下： [0009] [0010] 如同原研化合物专利一样，该路线反应步骤依然是6步，工艺中采用二环己胺和S-2-氨基-1,1二苯基-1-丙醇进行拆分得到目标构型的产物，文献报道的反应总收率也很低，导致该工艺路线制备成本还是很高，用此工艺路线生产屈昔多巴在经济上依然没有任何优势。 [0011] Chelsea Therapeutics,Inc发表的专利WO2013142093A则详细描述了屈昔多巴的制备工艺，制备规模相对较大，起始原料仍然选择胡椒醛，与甘氨酸缩合后通过N-甲氧羰基邻苯二甲酰亚胺进行氨基保护，同样利用拆分的方法得到目标构型化合物，继续脱保护后得到屈昔多巴，其具体反应式如下： [0012] [0013] 该路线仍然使用一类管制品胡椒醛作为起始原料，商业购买相对较为困难。此外，路线步骤没有减少，甚至多出制备中间体N-甲氧羰基邻苯二甲酰亚胺的步骤，目标构型化合物的获得依然采用的是手性拆分的方法，拆分收率低，直接导致整个工艺的总收率较低，制备成本高的劣势没有任何改进，即使该工艺的制备规模相对较大，但仍然不利于工业化放大生产。 [0014] 通过文献检索可知还有其它文献描述屈昔多巴的合成，但这些路线均存在反应步骤长，原料成本高，原料不易得等缺点。因此，开发一条反应步骤短，原料易得且制备成本低的工艺路线是必要的。 发明内容[0015] 本发明的目的在于解决上述的技术问题，提供一种屈昔多巴的制备方法。 [0016] 本发明的目的通过以下技术方案来实现： [0017] 一种屈昔多巴的制备方法，包括如下步骤： [0018] S1、以3,4-二羟基苯甲醛为原料，通过苄氯保护羟基得到3,4-二苄氧基苯甲醛； [0019] S2、将S1制备得到的3,4-二苄氧基苯甲醛与甘氨酸在pH为7.5～8.5的缓冲液中以酶为催化剂，进行不对称缩合反应，并用水加热回流后得到中间体L-苏式-3-(3,4-二苄氧基苯基)丝氨酸； [0020] S3、将S2制得的中间体通过Pd/C催化剂将保护的苄基脱除，最终制得屈昔多巴。 [0021] 优选地，所述S2包括如下步骤： [0022] S21、3,4-二苄氧基苯甲醛与甘氨酸在pH为7.5～8.5的缓冲液中以酶为催化剂，进行不对称缩合反应； [0023] S22、在反应后添加酸，合成L-苏赤式-3-(3,4-二苄氧基苯基)丝氨酸盐； [0024] S23、将合成L-苏赤式-3-(3,4-二苄氧基苯基)丝氨酸盐，加入拆分试剂，并经过水加热回流后制得中间产物L-苏式-3-(3,4-二苄氧基苯基)丝氨酸。 [0025] 优选地，所述S3包括如下步骤： [0026] S31、将中间体L-苏式-3-(3,4-二苄氧基苯基)丝氨酸进行溶解； [0027] S32、溶解后的溶液加入浓盐酸及Pd/C催化剂，并通入氢气，在40-50℃进行反应； [0028] S33、冷却，过滤并调节pH为中性，继续冷却过滤，干燥制得屈昔多巴。 [0029] 优选地，所述S2的缩合反应中的催化剂为L-苏氨酸醛缩酶及辅酶磷酸吡哆醛。 [0030] 优选地，所述缓冲液的pH为8.0。 [0031] 优选地，所述S2中缓冲液为磷酸氢二钾和磷酸二氢钾配制的缓冲体系。 [0032] 优选地，所述S2缩合反应的反应温度是10～40℃，反应时间是12～24h。 [0033] 优选地，所述S21中3,4-二苄氧基苯甲醛与甘氨酸的投料摩尔比是1:10。 [0035] 优选地，所述S23中拆分试剂为L-抗坏血酸。 [0036] 本发明的有益效果：1)起始原料商业易得；2)反应步骤短，反应总收率高；3)酶催化反应的选择性好，纯化后化合物的手性纯度高；4)制备原料成本低廉。 具体实施方式[0037] 下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。 [0038] 一种屈昔多巴的制备方法，包括如下步骤： [0039] S1、以3,4-二羟基苯甲醛为原料，通过苄氯保护羟基得到3,4-二苄氧基苯甲醛； [0040] S2、将S1制备得到的3,4-二苄氧基苯甲醛与甘氨酸在pH为7.5～8.5的缓冲液中以酶为催化剂，进行不对称缩合反应，并用水加热回流后得到中间体L-苏式-3-(3,4-二苄氧基苯基)丝氨酸。 [0041] 具体的，所述S2包括如下步骤： [0042] S21、3,4-二苄氧基苯甲醛与甘氨酸在pH为7.5～8.5的缓冲液中以酶为催化剂，进行不对称缩合反应。 [0043] 所述3,4-二苄氧基苯甲醛与甘氨酸的投料摩尔比是1:10。缩合反应的反应温度是10～40℃，反应时间是12～24h。优选地，反应时间为16～18h。所述缓冲液的pH优选为8.0。 所述S2中缓冲液为磷酸氢二钾和磷酸二氢钾配制的缓冲体系。所述催化剂为L-苏氨酸醛缩酶，及辅酶磷酸吡哆醛。 [0044] S22、在反应后添加酸，合成L-苏赤式-3-(3,4-二苄氧基苯基)丝氨酸盐；所述S22中酸为醋酸，对甲苯磺酸，柠檬酸或马来酸中的一种。优选为醋酸,采用醋酸成醋酸盐得到的苏式/赤式比例最高，需要的苏式构型更多。 [0045] S23、将合成L-苏赤式-3-(3,4-二苄氧基苯基)丝氨酸盐，为提高手性纯度，加入少量拆分试剂，并经过水加热回流后制得中间产物L-苏式-3-(3,4-二苄氧基苯基)丝氨酸。拆分试剂为L-抗坏血酸。 [0046] S3、将S2制得的中间体通过Pd/C催化剂将保护的苄基脱除，最终制得屈昔多巴。 [0047] 所述S3具体包括如下步骤： [0048] S31、将中间体L-苏式-3-(3,4-二苄氧基苯基)丝氨酸进行溶解； [0049] S32、溶解后的溶液加入浓盐酸及Pd/C催化剂，并通入氢气，在40-50℃进行反应； [0050] S33、冷却，过滤并调节pH为中性，继续冷却过滤，干燥制得屈昔多巴。 [0051] 本发明的反应式如下所示： [0052] [0053] 本发明中L-苏氨酸醛缩酶/磷酸吡哆醛体系对3,4-二苄氧基苯甲醛与甘氨酸的缩合反应进行不对称催化，通过酶不对称催化方法可以很好的以较高收率得到需要构型的目标产物，此发明方法不仅缩短了反应步骤，简化了工艺，同时也使整个反应总收率明显提高，可以较大的缩减原料成本。 [0054] 首先，制备3,4-二苄氧基苯甲醛： [0055] 将3,4-二羟基苯甲醛(100.0g，724.0mmol)，用于中和产生的氯化氢的碳酸钾(200.1g，1.4mol)以及反应溶剂甲醇(500mL)加入至1L三口烧瓶中，控温10～20℃滴加苄氯(137.5g,1.1mol)，滴加完毕后缓慢升温至回流，反应4h。反应液冷却至20～25℃，大量固体析出，抽滤，滤饼用无水乙醇(200mL)洗涤，45℃减压真空干燥至恒重，得类白色固体205.2g，收率89％。 [0056] 其次，制备L-苏式-3-(3,4-二苄氧基苯基)丝氨酸： [0057] 将L-苏氨酸醛缩酶(2000units)，磷酸吡哆醛(0.2mg)以及缓冲液(200mL，1.1g磷酸氢二钾/0.08g磷酸二氢钾/200mL水)加入至500mL三口烧瓶中，搅拌下加入3,4-二苄氧基苯甲醛(20.0g,62.8mmol)以及甘氨酸(47.2g，628.2mmol)，室温反应过夜。反应液浓缩，残留液加入甲醇(100mL)，搅拌溶清，控制温度在30℃以下，加入醋酸(100g)，加热至40～45℃，搅拌1h，冷却至0～5℃，搅拌1h，过滤，滤饼用甲醇(40mL)洗涤，45℃减压真空干燥至恒重得到L-苏赤式-3-(3,4-二苄氧基苯基)丝氨酸醋酸盐24.5g，L-苏式/L-赤式＝82％/18％。 [0058] 将L-苏赤式-3-(3,4-二苄氧基苯基)丝氨酸醋酸盐(24.5g)，L-抗坏血酸(50mg)和水(350mL)加入至500mL三口烧瓶中，加热至回流，搅拌1h(体系溶清)，缓慢冷却至0～5℃，搅拌1h，过滤，45～50℃减压真空干燥至恒重，得类白色固体15.9g，收率：64％，L-苏式/L-赤式＝99.7％/0.3％，ee值99.2％。 [0059] 最后，制备屈昔多巴： [0060] 将L-苏式-3-(3,4-二苄氧基苯基)丝氨酸(20g,50.8mmol)溶解于溶剂甲醇(200mL)和水(6mL)中，为提高钯碳脱苄基的活性，加入浓盐酸(5.0g)，以及5％Pd/C(1.0g)，通入氢气，压力保持在0.02MPa，维持温度在40～45℃反应5h。反应液冷却至室温，铺硅藻土过滤，滤液用5N氢氧化钠溶液调节pH＝7，固体析出，继续用冰水浴冷却至0～5℃，搅拌2h，过滤，40～45℃减压干燥至恒重得到白色固体8.9g，收率：82％，纯度99.1％。所述浓盐酸的加入还可以对产品起稳定作用，当然也可以用其他酸替代，例如醋酸。 [0061] 本发明尚有多种具体的实施方式。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。 |
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