R‑2‑二氢茚氨酸的制备方法 |
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| 申请号 | CN201611028594.2 | 申请日 | 2016-11-18 | 公开(公告)号 | CN106674031A | 公开(公告)日 | 2017-05-17 |
| 申请人 | 浙江工业大学; | 发明人 | 张兴贤; 谢晓强; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种制备R‑2‑二氢茚 氨 酸的新方法，制备方法为：2‑二氢茚 醛 、D‑苯甘胺醇和三甲基氰 硅 烷在催化剂A作用下，经不对称硅腈化反应后，再经后处理得到式(Ⅰ)所示的化合物Ⅰ；将所述式(Ⅰ)所示的化合物Ⅰ在酸性条件下 水 解 ，经后处理得到式(Ⅱ)所示的化合物Ⅱ；再将式(Ⅱ)所示的化合物Ⅱ经催化氢化反应得到式(Ⅲ)所示的R‑2‑二氢茚氨酸。本发明利用廉价易得的有机原料，具有反应条件温和、操作简便、 原子 利用率高、环境友好、生产成本低等优点。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种R-2-二氢茚氨酸的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行： |
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| 说明书全文 | R-2-二氢茚氨酸的制备方法技术领域[0001] 本发明涉及对催产素受体具有有效的选择性的拮抗剂作用的Retosiban关键中间体R-2-二氢茚氨酸的制备新方法。 背景技术[0002] 在美国，每年有400万名新生儿诞生，其中有50万～100万的孕妇需要用抗早产药物预防早产，美国每年抗早产药物的销售额约为5亿美元。在欧洲，每年大约有800万名新生儿诞生，预计200万～300万的孕妇需要采用抗早产药物的治疗。美国和欧洲是全球最大的抗早产药物市场，年市场规模超过10亿欧元。在我国每年出生的2000万新生儿中，早产儿达到200万。中国早产占分娩总数的5％～15％，约15％的早产儿于新生儿期死亡。早产儿不仅增加了家庭负担，还带来了一连串社会问题。早产儿俨然成为世界关注的难题，临床用药的需求对于抗早产药物的研发是一个巨大驱动。 [0003] 激素催产素是有效的子宫收缩剂并用于诱导或增强分娩。子宫催产素受体的密度在妊娠期间也显著增强100倍以上，并且在分娩是达到高峰。产前分娩导致大约60％的胎儿死亡率/发病率，因此抑制催产素的子宫作用的化合物，如催产素拮抗剂，应该对产前分娩的预防或控制非常有帮助。临床研究证实，早产儿的发病率与死亡率和孕龄密切相关，随孕龄的增加，与早产相关的发病率与死亡率明显降低。孕龄小于28周的早产儿，每延迟1天出生的新生儿，其生存率可提高3％。因而宫缩抑制剂是抗早产药物中最常使用的药物。 [0004] Retosiban是由葛兰素史克开发用于早产治疗的选择性缩宫素拮抗剂，除静脉注射剂型之外，Retosiban还有口服片剂和口服溶液剂多种剂型，目前Retosiban在保加利亚、哥伦比亚、法国、新加坡、韩国、西班牙、英国和美国进行用于治疗早产的Ⅱ期临床研究。R-2-二氢茚氨酸是合成Retosiban的重要手性中间体，属于一种非天然手性α-氨基酸。 [0005] 目前只有美国专利US8357685报道了R-2-二氢茚氨酸的合成方法。该方法以茚和手性硝酮为原料，经1，3-偶极环加成反应、催化氢化制得R-2-二氢茚氨酸。该方法所用原料手性硝酮不易获得，环加成反应的立体选择性较低，反应收率低，而且步骤较为繁琐，不适合于工业化生产。 [0006] Strecker反应是合成α-氨基酸最经典的方法，即通过氰基对亚胺不对称加成得到氨基腈中间体，再经水解反应制备α-氨基酸。但传统的Strecker反应使用氰化钠或氰化钾为氰化试剂，由于该试剂为剧毒试剂，不仅生产上存在很大的安全隐患，操作要求高，而且环境污染严重。 [0007] 因此，发展一种高效的、对环境友好的R-2-二氢茚氨酸制备方法极为重要。 发明内容[0009] 一种制备R-2-二氢茚氨酸的新方法，所述方法按如下步骤进行： [0010] (a)将2-二氢茚醛、D-苯甘胺醇和三甲基氰硅烷在催化剂A的作用下，在0～70℃下反应1～8h，所得反应混合物经后处理得到式(Ⅰ)所示的化合物Ⅰ；所述的催化剂A为二碘化镁、二溴化镁、二氯化镁、高氯酸镁或三氟甲磺酸镁；所述的2-二氢茚醛、D-苯甘氨醇、三甲基氰硅烷和催化剂A的物质的量之比为1：1.0～1.5：1.0～2.0：0.1～0.5； [0011] (b)将步骤(a)所得式(Ⅰ)所示的化合物Ⅰ与酸混合，在30～120℃加热1～10h进行酸性水解，所得反应产物经纯化处理得到式(Ⅱ)所示的化合物Ⅱ；所述式(Ⅰ)所示的化合物Ⅰ与酸的物质的量之比为1：1.5～4.5； [0012] (c)将步骤(b)所得式(Ⅱ)所示的化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，加入催化剂B，在40～60℃、常压下反应4～12h，过滤除去催化剂B得到式(Ⅲ)所示的R-2-二氢茚氨酸；所述的催化剂B为氢氧化钯、钯碳或雷尼镍；所述催化剂B的质量为式(Ⅱ)所示的化合物Ⅱ质量的 0.01～0.2g/g化合物Ⅱ。 [0013] [0014] 进一步，步骤(a)中，优选所述反应条件为：温度为20～40℃，时间为2～5h。 [0015] 进一步，步骤(a)中，优选所述2-二氢茚醛、D-苯甘氨醇、三甲基氰硅烷和催化剂A的物质的量之比为1：1.1：1.2：0.1。 [0016] 进一步，步骤(a)中，优选所述的催化剂A为二碘化镁或二溴化镁；最优选为二碘化镁。 [0017] 再进一步，步骤(a)中，所述反应混合物的后处理方法为：反应结束后，向反应混合物中加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，通过乙酸乙酯萃取，取萃取液，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩，以PE：EA＝2:1作为流动相经柱层析分离，收集含式(Ⅰ)所示的化合物Ⅰ的洗脱液，蒸除溶剂得到式(Ⅰ)所示的化合物Ⅰ。 [0019] 进一步，步骤(b)中，优选所述的加热回流的温度为80～110℃，时间为4～6h。 [0020] 进一步，步骤(b)中，优选所述式(Ⅰ)所示的化合物Ⅰ与酸的物质的量之比为1：3.0～4.0。 [0021] 进一步，步骤(b)中，所述的酸以酸的水溶液的形式加入，所述的酸的水溶液质量浓度为3.8％～10％的水溶液。 [0022] 再进一步，步骤(b)中，反应产物的纯化处理方法为：反应结束后，加入氢氧化钠水溶液调节pH＝4-5，经乙酸乙酯萃取，取萃取层干燥，浓缩得到式(Ⅱ)所示的化合物Ⅱ。 [0023] 进一步，步骤(c)中，所述的催化剂B为氢氧化钯或钯碳时，优选钯含量为5～10％； [0024] 进一步，步骤(c)中，所述的催化剂B为雷尼镍时，优选镍含量为80～90％。 [0025] 进一步，步骤(c)中，优选所述催化剂B的质量为式(Ⅱ)所示的化合物Ⅱ质量的1～20％；再进一步，优选为1～10％，更优选为3～5％。 [0026] 再进一步，步骤(c)中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或任意几种的混合。 [0027] 再进一步，步骤(c)中，所述的有机溶剂的加入量以式(2)所示的化合物Ⅱ的质量计为2.1～4.3mL/g。 [0028] 与现有技术相比，本发明的有益效果为： [0029] (1)采用廉价且环境友好型催化剂路易斯酸性镁催化2-二氢茚醛、D-苯甘氨醇和TMSCN的硅腈化反应制备R-2-二氢茚氨酸，具有高度的立体选择性，不需要低温及无水、无氧等苛刻的操作条件； [0030] (2)采用低毒、安全的三甲基硅氰替代剧毒试剂氰化钠或氰化钾，提高了生产上的安全性，减少了环境污染。 [0031] (3)具有反应条件温和、操作简便、原子利用率高、环境友好、生产成本低等优点，是一种新型的制备R-2-二氢茚氨酸的方法。 [0032] (4)从源头上避免有机溶剂的使用，遵循绿色化学原则，实现“一锅法”不对称streck反应，获得高立体选择性的R-2-二氢茚氨酸。 具体实施方式[0033] 下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但本发明并不限于这些实施例。 [0034] 实施例1化合物I的合成 [0035] 将2-二氢茚醛(14.6g,0.1mol)和D-苯甘胺醇(13.7g,0.1mol)加入干燥的100mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入MgI2(10mmol)，搅拌10min后加入TMSCN(9.9g,0.1mol)，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，共反应4.5h，反应结束后加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作为洗脱剂经柱层析分离得到氨基腈化合物(26.29g，0.09mol)，产率91％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06- 4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H),7.29-7.41(m,9H). [0036] 实施例2化合物I的合成 [0037] 将2-二氢茚醛(17.53g,0.12mol)和D-苯甘胺醇(20.56g,0.15mol)加入干燥的100mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入二碘化镁(30mmol)，搅拌10min后加入TMSCN(14.286g,0.144mol)，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，共反应4.2h，反应结束后加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作为洗脱剂经柱层析分离得到氨基腈化合物(32.96g, 0.112mol)，产率94％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m, 4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H), 7.29-7.41(m,9H). [0038] 实施例3化合物I的合成 [0039] 将2-二氢茚醛(20.45g,0.14mol)和D-苯甘胺醇(21.11g,0.154mol)加入干燥的100mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入二碘化镁(14mmol)，搅拌10min后加入TMSCN(16.632g,0.168mol)，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，共反应4.5h，反应结束后加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作为洗脱剂经柱层析分离得到氨基腈化合物(37.98g， 0.13mol)，产率95％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H), 7.29-7.41(m,9H). [0040] 实施例4化合物I的合成 [0041] 将2-二氢茚醛(17.53g,0.12mol)和D-苯甘胺醇(24.07g,0.18mol)加入干燥的100mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入二碘化镁(60mmol)，搅拌10min后加入TMSCN(23.76g,0.24mol)，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，共反应4.5h，反应结束后加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作为洗脱剂经柱层析分离得到氨基腈化合物(32.13g， 0.11mol)，产率91％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H), 7.29-7.41(m,9H). [0042] 实施例5化合物I的合成 [0043] 将2-二氢茚醛(21.91g,0.15mol)和D-苯甘胺醇(22.62g,0.165mol)加入干燥的100mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入二碘化镁(15mmol)，搅拌10min后加入TMSCN(17.83g,0.18mol)，0℃下搅拌反应，TLC检测反应进程，共反应6h，反应结束后加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作为洗脱剂经柱层析分离得到氨基腈化合物(39.44g， 0.135mol)，产率90％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H), 7.29-7.41(m,9H). [0044] 实施例6化合物I的合成 [0045] 将2-二氢茚醛(20.45g,0.14mol)和D-苯甘胺醇(21.11g,0.154mol)加入干燥的100mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入二碘化镁(14mmol)，搅拌10min后加入TMSCN(16.632g,0.168mol)，70℃下搅拌反应，TLC检测反应进程，共反应3.6h，反应结束后加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作为洗脱剂经柱层析分离得到氨基腈化合物(36.4g， 0.125mol)，产率89％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H), 7.29-7.41(m,9H). [0046] 实施例7化合物I的合成 [0047] 将2-二氢茚醛(17.53g,0.12mol)和D-苯甘胺醇(18.09g,0.132mol)加入干燥的100mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入二碘化镁(12mmol)，搅拌10min后加入TMSCN(14.26g,0.144mol)，室温下搅拌反应，反应1h后加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作为洗脱剂经柱层析分离得到氨基腈化合物(26.93g，0.092mol)，产率70％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m, 1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H),7.29-7.41(m,9H). [0048] 实施例8化合物I的合成 [0049] 将2-二氢茚醛(29.21g,0.2mol)和D-苯甘胺醇(30.16g,0.22mol)加入干燥的100mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入二碘化镁(20mmol)，搅拌10min后加入TMSCN(23.77g,0.24mol)，室温下搅拌反应，8h后加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作为洗脱剂经柱层析分离得到氨基腈化合物(43.82g，0.15mol)，产率75％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H),7.29-7.41(m,9H). [0050] 实施例9二溴化镁催化的化合物I的合成 [0051] 将2-二氢茚醛(21.91g,0.15mol)和D-苯甘胺醇(22.6g,0.165mol)加入干燥的100mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入二溴化镁(2.76g,15mmol)，搅拌10min后加入TMSCN(17.8g,0.18mol)，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，共反应6.2h，反应结束后加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作为洗脱剂经柱层析分离得到氨基腈化合物(38.56g， 0.132mol)，产率88％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H), 7.29-7.41(m,9H). [0052] 实施例10二氯化镁催化的化合物I的合成 [0053] 将2-二氢茚醛(24.83g,0.17mol)和D-苯甘胺醇(25.62g,0.187mol)加入干燥的100mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入二氯化镁(1.62g,17mmol)，搅拌10min后加入TMSCN(20.24g,0.204mol)，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，共反应5.5h，反应结束后加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作为流动相经柱层析分离得到氨基腈化合物(39.73g, 0.136mol)，产率80％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H), 7.29-7.41(m,9H). [0054] 实施例11三氟甲磺酸镁催化的化合物I的合成 [0055] 将2-二氢茚醛(29.2g,0.2mol)和D-苯甘胺醇(30.14g,0.22mol)加入干燥的100mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入三氟甲磺酸镁(6.45g,0.02mol)，搅拌10min后加入TMSCN(23.81g,0.24mol)，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，共反应5h，反应结束后加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作为洗脱剂经柱层析分离得到氨基腈化合物(43.82g,0.15mol)，产率75％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H), 7.29-7.41(m,9H). [0056] 实施例12高氯酸镁催化的化合物I的合成 [0057] 将2-二氢茚醛(23.3g,0.16mol)和D-苯甘胺醇(24.12g,0.176mol)加入干燥的100mL单口烧瓶中，在氮气的保护下，加入高氯酸镁(3.57g,16mmol)，搅拌10min后加入TMSCN(17.82g,0.18mol)，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，共反应4.8h，反应结束后加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，取萃取液，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后，以石油醚:乙酸乙酯＝2:1作为洗脱剂经柱层析分离得到氨基腈化合物(35.53g, 0.121mol)，产率76％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.80-3.06(m,4H),3.57-3.67(m,1H),3.76(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1H),4.24(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.58(s,1H), 7.29-7.41(m,9H). [0058] 实施例13化合物Ⅱ的制备 [0059] 将实施例1制备的氨基腈化合物(26.29g，0.09mol)，500mL 5％硫酸水溶液(硫酸共0.26mol)90℃下加热回流4小时，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，浓缩得到水解产物(24.36g，0.078mol)，产率87％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H). [0060] 实施例14化合物Ⅱ的制备 [0061] 将实施例2制备的氨基腈化合物(32.96g,0.112mol)，500mL 9.8％硫酸水溶液(硫酸共0.504mol)90℃加热回流4小时，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，浓缩得到水解产物(27.88g，0.09mol)，产率80％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H). [0062] 实施例15化合物Ⅱ的制备 [0063] 将实施例3制备的氨基腈化合物(37.98g，0.13mol)，500mL 3.8％硫酸水溶液(硫酸共0.195mol)90℃加热回流4小时，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，浓缩得到水解产物(34.38g，0.11mol)，产率85％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H). [0064] 实施例16化合物Ⅱ的制备 [0065] 将实施例4制备的氨基腈化合物(32.13g，0.11mol)，500mL 8％硫酸水溶液(硫酸共0.4mol)90℃加热回流4小时，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，浓缩得到水解产物(31.48g，0.10mol)，产率92％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J ＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H). [0066] 实施例17化合物Ⅱ的制备 [0067] 将实施例5制备的氨基腈化合物(39.44g，0.135mol)，500mL 10％硫酸水溶液(硫酸共0.54mol)90℃加热回流4小时，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，浓缩得到水解产物(37.43g，0.12mol)，产率89％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H). [0068] 实施例18化合物Ⅱ的制备 [0069] 将实施例6制备的氨基腈化合物(36.4g，0.125mol)，500mL 9％硫酸水溶液(硫酸共0.46mol)30℃加热4小时，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，浓缩得到水解产物(29.21g，0.094mol)，产率75％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H). [0070] 实施例19化合物Ⅱ的制备 [0071] 将实施例7制备的氨基腈化合物(26.93g，0.092mol)，500mL 6％硫酸水溶液(硫酸共0.30mol)120℃加热回流4小时，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，浓缩得到水解产物(23.22g，0.075mol)，产率81％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H). [0072] 实施例20化合物Ⅱ的制备 [0073] 将实施例8制备的氨基腈化合物(43.82g,0.15mol)，500mL10％硫酸水溶液(硫酸共0.51mol)90℃加热回流1小时，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到水解产物(34.27g，0.11mol)，产率73％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0, 10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H). [0074] 实施例21化合物Ⅱ的制备 [0075] 将实施例9制备的氨基腈化合物(38.56g，0.132mol)，500mL 9％硫酸水溶液(硫酸共0.46mol)90℃加热回流10小时，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，浓缩得到水解产物(34.96g，0.112mol)，产率85％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H). [0076] 实施例22化合物Ⅱ的制备 [0077] 将实施例10制备的氨基腈化合物(39.73g,0.136mol)，500mL 8％氢溴酸水溶液(溴化氢共0.49mol)90℃加热回流4小时，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，浓缩得到水解产物(33.90g，0.109mol)，产率80％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H). [0078] 实施例23化合物Ⅱ的制备 [0079] 将实施例11制备的氨基腈化合物(43.82g,0.15mol)，500mL 6％醋酸水溶液(醋酸共0.5mol)90℃加热回流4小时，用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝4.5，乙酸乙酯萃取，取萃取液干燥，浓缩得到水解产物(38.32g，0.123mol)，产率82％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.75-3.02(m,4H),3.53-3.57(m,1H),3.66(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),4.33(dd,J＝4.0,10.9Hz,1H),4.68(s,1H),7.35-7.51(m,9H). [0080] 实施例24 R-2-二氢茚氨酸制备 [0081] 将实施例13制备的水解产物(24.36g，0.078mol)溶于甲醇(100ml) 中，加入2g质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在50℃、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，浓缩得到R-2-二氢茚氨酸(12.37g，0.0647mol)，产率83％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH). [0082] 实施例25 R-2-二氢茚氨酸制备 [0083] 将实施例15制备的水解产物(34.38g，0.11mol)溶于甲醇(100ml)中，加入0.35g质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在50℃、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，+ 1浓缩得到R-2-二氢茚氨酸(11.93g，0.0624mol)，产率80％。LC-MS m/z 192[M+H] ,H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06- 2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH). [0084] 实施例26 R-2-二氢茚氨酸制备 [0085] 将实施例16制备的水解产物(31.48g，0.10mol)溶于甲醇(100ml)中，加入1.26g质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在50℃、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，浓缩得到R-2-二氢茚氨酸(16.83g，0.088mol)，产率88％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH). [0086] 实施例27 R-2-二氢茚氨酸制备 [0087] 将实施例17制备的水解产物(37.43g，0.12mol)溶于甲醇(100ml)中，加入7.5g质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在50℃、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，浓缩得到R-2-二氢茚氨酸(18.12g，0.095mol),产率79％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2), 3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH). [0088] 实施例28 R-2-二氢茚氨酸制备 [0089] 将实施例18制备的水解产物(29.21g，0.094mol)溶于甲醇(100ml)中，加入10.22g质量分数为10％的氢氧化钯(含水50％)，在50℃、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，浓缩得到R-2-二氢茚氨酸(15.44g，0.081mol)，产率86％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH). [0090] 实施例29 R-2-二氢茚氨酸制备 [0091] 将实施例19制备的水解产物(23.22g，0.075mol)溶于甲醇(100ml)中，加入0.93g质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在40℃、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，浓缩得到R-2-二氢茚氨酸(11.61g，0.061mol)，产率81％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH). [0092] 实施例30 R-2-二氢茚氨酸制备 [0093] 将实施例20制备的水解产物(34.27g，0.11mol)溶于甲醇(100ml)中，加入1.3708g质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在60℃、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，浓缩得到R-2-二氢茚氨酸(11.61g，0.061mol)，产率81％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH). [0094] 实施例31 R-2-二氢茚氨酸制备 [0095] 将实施例21制备的水解产物(34.96g，0.112mol)溶于甲醇(100ml)中，加入1.4g质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在50℃、常压条件下加氢反应4小时，过滤除去催化剂，浓缩得到R-2-二氢茚氨酸(16.69g，0.087mol)，产率78％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH). [0096] 实施例32 R-2-二氢茚氨酸制备 [0097] 将实施例22制备的水解产物(33.90g，0.109mol)溶于甲醇(100ml)中，加入1.356g质量分数为85％的雷尼镍(市售，江苏靖江市宏鹏催化剂有限公司，型号:RC-2L)，在50℃、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，浓缩得到R-2-二氢茚氨酸(17.77g，+ 10.093mol)，产率85％。LC-MS m/z 192[M+H] ,H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H), 7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH).[0098] 实施例33 R-2-二氢茚氨酸制备 [0099] 将实施例23制备的水解产物(38.32g，0.123mol)溶于乙醇(100ml)中，加入1.532g质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在50℃、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，浓缩得到R-2-二氢茚氨酸(17.77g，0.093mol)，产率85％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH). [0100] 实施例34 R-2-二氢茚氨酸制备 [0101] 将水解产物化合物Ⅱ(40g，0.128mol)溶于异丙醇(100ml)中，加入1.6g质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在50℃、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，浓缩得到R-2-二氢茚氨酸(19.81g，0.104mol)，产率81％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2), 3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH). [0102] 实施例35 R-2-二氢茚氨酸制备 [0103] 将水解产物化合物Ⅱ(40.5g，0.13mol)溶于乙酸乙酯(100ml)中，加入1.62g质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在50℃、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，浓缩得到R-2-二氢茚氨酸(20.62g，0.108mol)，产率83％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH). [0104] 实施例36 R-2-二氢茚氨酸制备 [0105] 将水解产物化合物Ⅱ(46.7g，0.15mol)溶于乙酸甲酯(100ml)中，加入1.87g质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在50℃、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，浓缩得到R-2-二氢茚氨酸(24.08g，0.126mol)，产率84％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH). [0106] 实施例37 R-2-二氢茚氨酸制备 [0107] 将水解产物化合物Ⅱ(40g，0.128mol)溶于乙酸丙酯(100ml)中，加入1.8g质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在50℃、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，浓缩得到R-2-二氢茚氨酸(20.3g，0.106mol)，产率83％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH). [0108] 实施例38 R-2-二氢茚氨酸制备 [0109] 将水解产物化合物Ⅱ(43.62g，0.14mol)溶于乙酸丁酯(100ml)中，加入1.74g质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在50℃、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，浓+ 1缩得到R-2-二氢茚氨酸(21.4g，0.112mol)，产率80％。LC-MS m/z 192[M+H] ,H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH). [0110] 实施例39 R-2-二氢茚氨酸制备 [0111] 将水解产物化合物Ⅱ(44g，0.141mol)溶于四氢呋喃(100ml)中，加入2g质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在50℃、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，浓缩得到R-2-二氢茚氨酸(21.78g，0.114mol)，产率80.8％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH). [0112] 实施例40 R-2-二氢茚氨酸制备 [0113] 将水解产物化合物Ⅱ(42g，0.135mol)溶于2-甲基四氢呋喃(100ml)中，加入1.9g质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在50℃、常压条件下加氢反应12小时，过滤除去催化剂，浓缩得到R-2-二氢茚氨酸(20.83g，0.109mol)，产率80.7％。LC-MS m/z 192[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.32(br s,3H),7.26-7.12(m,4H,ArH),4.12-4.06(m,1H,NCHCO2),3.06-2.80(m,5H,Ar(CH2)2CH。 |
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