一种噁唑烷类抗菌药物的晶型B及其制备方法和应用

申请号 CN201610813229.6 申请日 2016-09-09 公开(公告)号 CN106478723A 公开(公告)日 2017-03-08
申请人 浙江普洛得邦制药有限公司; 优胜美特制药有限公司; 发明人 赵胜贤; 胡红华; 金晓鲁; 李啸风; 任红阳; 金龙; 任党培; 曹哲俊; 石俞强;
摘要 本 发明 公开了一种噁唑烷 酮 类抗菌药物的晶型B及其制备方法和应用,所述晶型B在X-射线衍射图谱中包含以下2θ反射 角 测定的特征峰:8.9±0.2°、14.0±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、22.3±0.2°、25.1±0.2°、26.6±0.2°。该晶型B 稳定性 好, 溶剂 残留低,可用于制备药物组合物,在制备抗生素药物中具有重要的应用意义。
权利要求

1.一种噁唑烷类抗菌药物的晶型B,其特征在于,在X-射线衍射图谱中包含以下2θ反射测定的特征峰:8.9±0.2°、14.0±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、22.3±0.2°、25.1±
0.2°、26.6±0.2°。
2.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B,其特征在于,所述的晶型B的X-射线衍射图谱如图2所示。
3.一种如权利要求1或2所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将噁唑烷酮类抗菌药物游离酸在有机溶剂中溶解,再和反溶剂混合,静置析晶,过滤、干燥得到所述的晶型B;所述的反溶剂为丙酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、甲酸、乙酸、丙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯中的一种。
4.根据权利要求3所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的制备方法,其特征在于,所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99%,含有的6个非对映异构体在内的杂质总和小于1%。
5.根据权利要求4所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的制备方法,其特征在于,所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99.5%。
6.根据权利要求3所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求3所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的制备方法,其特征在于,所述的反溶剂为丙酮。
8.一种如权利要求1或2所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B在制备抗生素药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B在制备抗生素药物中的应用,其特征在于,所述的药物包含噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。

说明书全文

一种噁唑烷类抗菌药物的晶型B及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药领域,具体涉及一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 由于人类对抗生素的过度使用,导致了细菌对现有抗生素日益严重的耐药性,研发新型抗菌药物变得迫在眉睫。欧洲专利EP2940024A1公开一种新型的噁唑烷酮类抗菌药物,化合物结构如式(1)所示:
[0003]
[0004] 研究结果显示,式(1)所示的噁唑烷酮类抗菌药物具有较同类药物更强的抗菌活性,尤其是抗多耐药菌活性,详见专利EP2940024A1中描述。式(1)药物的药用形式包括游离酸及其可药用盐类,如钠盐、镁盐及盐等盐类。
[0005] 众所周知,在固体药物中普遍存在多晶型现象,晶型是影响药物质量和疗效的重要因素之一。近年来,国内制药企业开始逐渐重视对药物晶型的研究,了解固体药物的晶型有助于解决下列问题:保证固体原料药和制剂在生产运输贮存过程中的稳定性;通过多晶型药物的生物利用度筛选,增进药品的疗效;保证各生产批次的原料药和制剂晶型的一致性。
[0006] 我们通过研究发现,根据欧洲专利EP2940024A1中描述的工艺,在N,N-二甲基甲酰胺中旋转蒸发后的得到式(1)游离酸(M=H)为无定型产品。相对于晶型的产品,无定型产品通常存在稳定性较差,有机溶剂残留比较高,难以烘干等缺点,因此有必要开发式(1)游离酸(M=H)的晶型产品。

发明内容

[0007] 本发明提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B,该晶型B同无定型相比,具有更好的稳定性,有机溶剂残留更低。
[0008] 一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B,在X-射线衍射图谱中包含以下2θ反射测定的特征峰:8.9±0.2°、14.0±0.2°、17.4±0.2°、18.6±0.2°、22.3±0.2°、25.1±0.2°、26.6±0.2°。
[0009] 其中,所述的噁唑烷酮类抗菌药物的结构式如式(2)所示:
[0010]
[0011] 申请人按照EP2940024A1的方法制备结构式如式(2)的噁唑烷酮类抗菌药物,经过X-射线粉末衍射检测为无定型态,与所述的晶型B明显不同;同时,稳定性试验和残留溶剂检测表明,该晶型B具有更好的稳定性和更低的溶剂残留。
[0012] 作为优选,所述的晶型B的X-射线衍射图谱如图2所示。
[0013] 本发明还提供了一种所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的制备方法,包括以下步骤:
[0014] 将噁唑烷酮类抗菌药物游离酸在有机溶剂中溶解,再和反溶剂混合,静置析晶,过滤、干燥得到所述的晶型B;所述的反溶剂为丙酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、甲酸、乙酸、丙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯中的一种。所述噁唑烷酮类抗菌药物游离酸可以参考欧洲专利EP2940024A1的制备方法,得到如式(2)的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸。
[0015] 作为优选,所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99%,含有的6个非对映异构体在内的杂质总和小于1%。
[0016] 作为优选,所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99.5%。
[0017] 作为优选,所述的有机溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
[0018] 作为优选,所述的反溶剂为丙酮。
[0019] 本发明还提供了一种如所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B在制备抗生素药物中的应用。
[0020] 作为优选,所述的药物包含噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。所述的惰性无毒载体可以根据本领域技术人员已有的知识进行选择,包括药学上所用的稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂以及包裹剂等,例如磷酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、淀粉和明胶等。
[0021] 同现有技术相比,该噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B在周围环境中很稳定,并且溶剂残留量小,可以用于制备药物组合物;在该制备方法所述的工艺参数范围内,重复多个批次,重现性极好。附图说明
[0022] 图1为实施例1制备的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的无定型固体的X-射线衍射图谱;
[0023] 图2为实施例2制备的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的X-射线衍射图谱。

具体实施方式

[0024] 参照下列实施例说明本发明的特定实施方案,这些实施例是用以阐明本发明,而非以任何方式限制本发明。
[0025] 实施例1噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的无定型固体的制备
[0026]
[0027] 按欧洲专利EP2940024A1合成结构式如式(3)的化合物,将式(3)化合物(197.3g,0.3mol)溶于甲醇(2.5L)和四氢呋喃(2.5L)的混合溶剂中,置换高纯氮气,加入10%Pd/C(40g),置换氢气,常温常压下加氢反应过夜,TLC(二氯甲烷/甲醇=20:1)检测反应完全。抽滤,滤饼用N,N-二甲基甲酰胺洗涤,滤液旋干,得到118.7g淡黄色固体,收率83%。
[0028] 反应过程如下:
[0029]
[0030] 经液相检测:对映体纯度为99.1%及包括6个非对映异构体在内的杂质总和为0.9%。所得固体进行粉末X-射线衍射。
[0031] 实施例2式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
[0032] 取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与二甲亚砜(9ml)混合,搅拌溶解,得澄清溶液。将此澄清溶液和丙酮(27ml)混合,静止析晶,抽滤,真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
[0033] 实施例3式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
[0034] 取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与N,N-二甲基甲酰胺(9ml)混合,搅拌溶解,得澄清溶液。将此澄清溶液和甲基异丁基酮(18ml)混合,静止析晶,抽滤,真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
[0035] 实施例4式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
[0036] 取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与二甲亚砜(9ml)混合,搅拌溶解,得澄清溶液。将此澄清溶液和二氯甲烷(18ml)混合,静止析晶,抽滤,真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
[0037] 实施例5式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
[0038] 取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与N,N-二甲基甲酰胺(9ml)混合,搅拌溶解,得澄清溶液。将此澄清溶液和氯仿(9ml)混合,静止析晶,抽滤,真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
[0039] 实施例6式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
[0040] 取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与二甲亚砜(9ml)混合,搅拌溶解,得澄清溶液。将此澄清溶液和乙酸(36ml)混合,静止析晶,抽滤,真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
[0041] 实施例7式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
[0042] 取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与N,N-二甲基甲酰胺(9ml)混合,搅拌溶解,得澄清溶液。将此澄清溶液和丙酸(36ml)混合,静止析晶,抽滤,真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
[0043] 实施例8式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
[0044] 取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与二甲亚砜(9ml)混合,搅拌溶解,得澄清溶液。将此澄清溶液和乙醇(27ml)混合,静止析晶,抽滤,真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
[0045] 实施例9式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
[0046] 取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与N,N-二甲基甲酰胺(9ml)混合,搅拌溶解,得澄清溶液。将此澄清溶液和异丙醇(18ml)混合,静止析晶,抽滤,真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
[0047] 实施例10式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
[0048] 取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与二甲亚砜(9ml)混合,搅拌溶解,得澄清溶液。将此澄清溶液和乙酸乙酯(27ml)混合,静止析晶,抽滤,真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
[0049] 实施例11式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶形B的制备
[0050] 取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与N,N-二甲基甲酰胺(9ml)混合,搅拌溶解,得澄清溶液。将此澄清溶液和乙腈(27ml)混合,静止析晶,抽滤,真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。
[0051] 性能试验1X-射线粉末衍射光谱
[0052] 测定仪器:EMPYREAN型衍射仪,PANALYTICAL
[0053] 测定条件:
[0054]
[0055]
[0056] 图1为实施例1制得的无定型固体的X-射线衍射图。
[0057] 图2实施例2制备的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的X-射线衍射图谱,测定数据列于表1。
[0058] 表1噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的X-衍射测定数据
[0059]
[0060] 实施例3~11所制备的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型B的X-射线衍射图谱与图2相同。
[0061] 性能试验2晶型B和无定型固体的质量比较
[0062] 根据中国药典2015年版四部通则〈0861残留溶剂测定法〉及指导原则〈9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则〉相关规定对实施例1制得的无定型固体和实施例2制得的晶型B进行溶剂残留检测和加速试验,结果如表2:
[0063] 表2无定型固体和晶型B的质量比较
[0064]
[0065] 试验结果表明,本申请的方法得到的晶型B无论在稳定性还是溶剂残留方面,效果都明显得到了改善。
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