手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法 |
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申请号 | CN201510316165.4 | 申请日 | 2015-06-10 | 公开(公告)号 | CN105330554B | 公开(公告)日 | 2017-07-11 |
申请人 | 上海迪赛诺药业股份有限公司; 盐城迪赛诺制药有限公司; 江苏普信制药有限公司; | 发明人 | 赵楠; 姜飞; | ||||
摘要 | 本 发明 提供了 手性 环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法。本发明的方法以手性胺醇或手性 氨 基二醇为配体,在 碱 性 试剂 和盐的存在下反应,得到光学活性丙炔醇类化合物。具体地,本发明方法包括以下步骤:(1)在 有机 溶剂 中,在碱性试剂及磺酸盐或亚磺酸盐存在下,将环丙基乙炔与手性诱导试剂、手性辅助试剂和卤化锌反应,得到第一反应混合物;(2)将得到的第一反应混合物与5‑氯‑2‑氨基三氟苯乙 酮 反应,形成(S)‑2‑氨基‑5‑氯‑α‑环丙基乙炔‑α‑三氟甲基苯甲醇。本发明的方法避免了有机锌试剂及格氏试剂的使用,具有生产安全,路线环保,生产成本低,所得产品收率及手性ee值高等优点,适合工业化生产。 | ||||||
权利要求 | 1.一种手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤: |
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说明书全文 | 手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法技术领域背景技术[0003] [0005] (S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇是合成依非韦伦的一个关键中间体,目前关于该化合物的合成报道的方法主要有以下四种。 [0006] 方法一为WO9845278报道的合成路线: [0007] [0008] 方法二为WO9851676报道的合成方法: [0009] [0010] 而在以上两种方法的不对称合成步骤中用到的碱性试剂,方法一用的是丁基锂,方法二用的是二乙基锌,两种试剂不仅价格昂贵,而且均属于高危险化学品,储存条件非常苛刻,工业上使用不方便,容易发生生产事故。 [0011] 方法三为CN1449865A报道的合成方法: [0012] [0013] 方法三用三氟甲磺酸锌取代了方法二中的二乙基锌,虽然避免了生产上的危险,但三氟甲磺酸锌不易得,价格也昂贵,同样不适合工业化生产。 [0014] 方法四为WO2009095931报道的合成方法: [0015] [0016] 方法四使用的碱性试剂为氢化钠与卤化锌,取代二乙基锌,同样可以形成锌的复合物参加后续的加成反应,但是此方法还是需要使用格氏试剂环丙基氯化镁。众所周知,格氏试剂对水十分敏感,反应过程中如果物料和设备干燥性不够,很容易造成反应失败,影响产品产量;且格氏反应属于剧烈反应,对温度、加料速度有严格的要求,操作不当容易引起反应失控,甚至造成火灾、爆炸的后果。 [0017] 为此,本领域亟需改进合成及生成方法,保证反应路线安全可控,原料便宜易得,且产率高,适合工业化生产。 发明内容[0018] 本发明的目的是提供一种新的合成(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇的方法。 [0019] 本发明的第一方面提供了一种手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法,所述方法包括如下步骤: [0021] (2)将步骤(1)得到的第一反应混合物与5-氯-2-氨基三氟苯乙酮反应,形成式I化合物: [0022] [0023] 即:(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇; [0024] 其中,所述盐为磺酸盐、亚磺酸盐,或其组合。 [0025] 在另一优选例中,所述的盐为磺酸盐。 [0027] 在另一优选例中,所述碱性试剂选自:碱金属氢化物、醇钠、醇钾,或其组合;较佳地为NaH。 [0028] 在另一优选例中,所述磺酸盐选自:烷基磺酸盐、取代或未取代的芳基磺酸盐,或其组合;和/或 [0029] 所述亚磺酸盐选自:烷基亚磺酸盐、取代或未取代的芳基亚磺酸盐,或其组合。 [0030] 在另一优选例中,所述烷基亚磺酸盐选自:甲基亚磺酸钠、甲基亚磺酸镁、甲基亚磺酸锌、甲基亚磺酸铵,或其组合;较佳地为甲基亚磺酸钠。 [0031] 在另一优选例中,所述取代的芳基亚磺酸盐选自:对甲苯亚磺酸钠、对甲苯亚磺酸镁、对甲苯亚磺酸锌、对甲苯亚磺酸铵,或其组合;较佳地为对甲苯亚磺酸钠。 [0032] 在另一优选例中,所述的盐为甲烷磺酸钠与甲磺酸钠混合物。 [0033] 在另一优选例中,所述手性诱导试剂选自:手性氨基醇或(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇。 [0034] 在另一优选例中,手性氨基醇选自下组:(1R,2S)-N-吡咯烷基去甲麻黄碱、(+)-N,N-二甲基-α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙胺、N-甲基麻黄碱、麻黄碱、N,N-二苄基去甲麻黄碱、去甲麻黄碱、假麻黄碱或(1S,2S)-N-甲基去甲麻黄碱,或其组合。 [0035] 在另一优选例中,所述手性辅助试剂选自醇类化合物;较佳地为:三氟乙醇、三氯乙醇、叔丁醇、新戊醇、三苯基甲醇、异丙醇、乙醇、甲醇,或其组合。 [0036] 在另一优选例中,所述步骤(2)中反应温度为0-20℃,较佳地为5-15℃;和/或[0037] 反应时间为2-6小时,较佳地为3-4小时。 [0038] 在另一优选例中,所述方法还具有以下一个或多个特征: [0039] 所述碱性试剂与5-氯-2-氨基三氟苯乙酮的摩尔比为5-10:0.8-1.2; [0040] 所述磺酸盐与5-氯-2-氨基三氟苯乙酮的摩尔比为0.5-1.5:0.8-1.2; [0041] 所述亚磺酸盐与5-氯-2-氨基三氟苯乙酮的摩尔比为0.5-1.5:0.8-1.2。 [0042] 所述卤化锌与5-氯-2-氨基三氟苯乙酮的摩尔比为1.2-2.5:0.8-1.2; [0043] 所述环丙基乙炔与5-氯-2-氨基三氟苯乙酮的摩尔比为1.1-2.0:0.8-1.2; [0044] 所述手性诱导试剂与5-氯-2-氨基三氟苯乙酮的摩尔比为1.2-1.5:0.8-1.2; [0045] 所述手性辅助试剂与5-氯-2-氨基三氟苯乙酮的摩尔比为0.9-1.0:0.8-1.2; [0046] 所述碱性试剂、磺酸盐或亚磺酸盐、卤化锌、环丙基乙炔、手性诱导试剂、手性辅助试剂与底物5-氯-2-氨基三氟苯乙酮之间的摩尔比为5-10:0.5-1.5:1.2-2.5:1.1-2.0:1.2-1.5:0.9-1.0:0.8-1.2,较佳地为6-9:0.8-1.3:1.5-2.5:1.2-1.7:1.4-1.5:0.93- 0.97:0.9-1.1。 [0047] 在另一优选例中,所述方法在步骤(2)之后还包括以下步骤:从步骤(2)形成的反应混合物中,对式I化合物进行分离和/或纯化。 [0048] 在另一优选例中,所述方法不使用格氏试剂。 [0049] 应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。 具体实施方式[0050] 本发明人经过长期广泛而深入的研究,通过大量筛选和测试,首次发现了一种新的合成(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇的方法。该方法避免了有机锌试剂及格氏试剂的制备和使用,具有生产安全,路线环保,生产设备少,生产成本低的优点,且所得产品ee值>99%,非常适合工业化生产。在此基础上完成了本发明。 [0051] 有机锌复合物 [0052] 如本文所用,术语“有机锌复合物”和“有机锌络合物”可互换使用,指在碱性试剂及磺酸盐存在下,由卤化锌、手性诱导试剂、手性辅助试剂、和环丙基乙炔进行反应所形成的、存在于第一反应混合物中的反应产物。 [0053] 碱性试剂 [0054] 本发明所述的碱性试剂选自:碱金属氢化物、醇钠、醇钾、或其组合; [0055] 较佳的碱性试剂为NaH。 [0056] 手性诱导试剂 [0057] 本发明所述的手性诱导试剂选自手性氨基醇或ee值99%以上的(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇。 [0058] 手性氨基醇较佳地为:(1R,2S)-N-吡咯烷基去甲麻黄碱、(+)-N,N-二甲基-α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙胺、N-甲基麻黄碱、麻黄碱、N,N-二苄基去甲麻黄碱、去甲麻黄碱、假麻黄碱或(1S,2S)-N-甲基去甲麻黄碱、或其组合。 [0059] 手性辅助试剂 [0060] 本发明所述的手性辅助试剂选自醇类化合物; [0061] 较佳地为:三氟乙醇、三氯乙醇、叔丁醇、新戊醇、三苯基甲醇、异丙醇、乙醇、甲醇、或其组合。 [0062] 合成方法 [0063] 本发明提供了一种手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法,所述方法包括如下步骤: [0064] (1)在有机溶剂中,在碱性试剂及盐存在下,将环丙基乙炔与手性诱导试剂、手性辅助试剂和卤化锌反应,得到第一反应混合物; [0065] (2)将步骤(1)得到的第一反应混合物与5-氯-2-氨基三氟苯乙酮反应,形成式I化合物: [0066] [0067] 即:(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇; [0068] 其中,所述盐为磺酸盐、亚磺酸盐,或其组合。 [0069] 在另一优选例中,所述的盐为磺酸盐。 [0070] 在另一优选例中,所述有机溶剂选自下组:四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、乙醚、取代或未取代的烷基苯、苯、二氯甲烷、环己烷、正己烷、或其组合。 [0071] 在另一优选例中,所述碱性试剂选自:碱金属氢化物、醇钠、醇钾,或其组合;较佳地为NaH。 [0072] 在另一优选例中,所述磺酸盐选自:烷基磺酸盐、取代或未取代的芳基磺酸盐,或其组合;和/或 [0073] 所述亚磺酸盐选自:烷基亚磺酸盐、取代或未取代的芳基亚磺酸盐,或其组合。 [0074] 在另一优选例中,所述烷基亚磺酸盐选自:甲基亚磺酸钠、甲基亚磺酸镁、甲基亚磺酸锌、甲基亚磺酸铵,或其组合;较佳地为甲基亚磺酸钠。 [0075] 在另一优选例中,所述取代的芳基亚磺酸盐选自:对甲苯亚磺酸钠、对甲苯亚磺酸镁、对甲苯亚磺酸锌、对甲苯亚磺酸铵,或其组合;较佳地为对甲苯亚磺酸钠。 [0076] 在另一优选例中,所述的盐为甲烷磺酸钠与甲磺酸钠混合物。 [0077] 在另一优选例中,所述手性诱导试剂选自:手性氨基醇或(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇。 [0078] 在另一优选例中,手性氨基醇选自下组:(1R,2S)-N-吡咯烷基去甲麻黄碱、(+)-N,N-二甲基-α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙胺、N-甲基麻黄碱、麻黄碱、N,N-二苄基去甲麻黄碱、去甲麻黄碱、假麻黄碱或(1S,2S)-N-甲基去甲麻黄碱,或其组合。 [0079] 在另一优选例中,所述手性辅助试剂选自醇类化合物;较佳地为:三氟乙醇、三氯乙醇、叔丁醇、新戊醇、三苯基甲醇、异丙醇、乙醇、甲醇,或其组合。 [0080] 在另一优选例中,所述步骤(2)中反应温度为0-20℃,较佳地为5-15℃;和/或[0081] 反应时间为2-6小时,较佳地为3-4小时。 [0082] 在另一优选例中,所述方法还具有以下一个或多个特征: [0083] 所述碱性试剂与5-氯-2-氨基三氟苯乙酮的摩尔比为5-10:0.8-1.2; [0084] 所述磺酸盐与5-氯-2-氨基三氟苯乙酮的摩尔比为0.5-1.5:0.8-1.2; [0085] 所述亚磺酸盐与5-氯-2-氨基三氟苯乙酮的摩尔比为0.5-1.5:0.8-1.2。 [0086] 所述卤化锌与5-氯-2-氨基三氟苯乙酮的摩尔比为1.2-2.5:0.8-1.2; [0087] 所述环丙基乙炔与5-氯-2-氨基三氟苯乙酮的摩尔比为1.1-2.0:0.8-1.2; [0088] 所述手性诱导试剂与5-氯-2-氨基三氟苯乙酮的摩尔比为1.2-1.5:0.8-1.2; [0089] 所述手性辅助试剂与5-氯-2-氨基三氟苯乙酮的摩尔比为0.9-1.0:0.8-1.2; [0090] 所述碱性试剂、磺酸盐或亚磺酸盐、卤化锌、环丙基乙炔、手性诱导试剂、手性辅助试剂与底物5-氯-2-氨基三氟苯乙酮之间的摩尔比为5-10:0.5-1.5:1.2-2.5:1.1-2.0:1.2-1.5:0.9-1.0:0.8-1.2,较佳地为6-9:0.8-1.3:1.5-2.5:1.2-1.7:1.4-1.5:0.93- 0.97:0.9-1.1。 [0091] 在另一优选例中,所述方法在步骤(2)之后还包括以下步骤:从步骤(2)形成的反应混合物中,对式I化合物进行分离和/或纯化。 [0092] 在另一优选例中,所述方法不使用格氏试剂。 [0093] 本发明的主要优点包括: [0094] 与现有技术相比,本发明采用的合成方法避免了有机锌试剂及格氏试剂的制备和使用,具有生产安全,路线环保,生产设备少,生产成本低的优点,且所得产品ee值>99%,非常适合工业化生产。 [0095] 下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。 [0096] 实施例1 [0097] 反应瓶中加入800ml的四氢呋喃,加入NaH(40.0g,1.67mol)、甲烷磺酸钠(50.0g,0.42mol)。冰浴冷却温度至-5-0℃,加入氯化锌(90.0g,0.66mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(42.0ml,0.54mol)。滴加毕,保温搅拌4小时。加入NaH(30.0g,1.25mol)、(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(133.0g,0.65mol)和三氟乙醇(31.0ml,0.43mol)的预混合物。自然升温至室温,保温反应1-2小时。降温至10℃左右,加入5-氯-2-氨基三氟苯乙酮(100.0g, 0.45mol),保温反应3小时。反应结束后,加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取,分出有机层,用5%的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇 123g,收率95%,HPLC纯度99.8%,ee值99.5%。 [0098] 实施例2 [0099] 反应瓶中加入400ml的四氢呋喃,加入NaH(19.9g,0.83mol)、甲磺酸钠(20.4g,0.2mol)。冰浴冷却温度至-5-0℃,加入氯化锌(45.0g,0.33mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(20.0ml,0.27mol)。滴加毕,保温搅拌4小时。加入NaH(15.0g,0.62mol)、(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(65.5g,0.32mol)和三氟乙醇(15.9ml,0.22mol)的预混合物。自然升温至室温,保温反应1-2小时。降温至10℃左右,加入5-氯-2-氨基三氟苯乙酮(50.0g,0.22mol),保温反应3小时。反应结束后,加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取,分出有机层,用5%的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇61.2g,收率 94.5%,HPLC纯度99.4%,ee值99.6%。 [0100] 实施例3 [0101] 反应瓶中加入800ml的四氢呋喃,加入NaH(40.0g,1.67mol)、甲烷磺酸钠(23.8g,0.2mol)、甲磺酸钠(19.4,0.22mol)。冰浴冷却温度至-5-0℃,加入氯化锌(90.0g, 0.66mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(42.0ml,0.54mol)。滴加毕,保温搅拌4小时。加入NaH(30.0g,1.25mol)、(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(133.0g,0.65mol)和三氟乙醇(31.0ml, 0.43mol)的预混合物。自然升温至室温,保温反应1-2小时。降温至10℃左右,加入5-氯-2-氨基三氟苯乙酮(100.0g,0.45mol),保温反应3小时。反应结束后,加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取,分出有机层,用5%的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇120.4g,收率93.5%,HPLC纯度99.7%,ee值99.5%。 [0102] 实施例4 [0103] 反应瓶中加入110ml的甲苯,加入甲醇钠(9.2g,0.17mol)、甲烷磺酸镁(7.0g,0.06mol)。冰浴冷却温度至-5-0℃,加入氯化锌(9.0g,0.07mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(5.7ml,0.074mol)。滴加毕,保温搅拌5小时。加入甲醇钠(6.7g,0.13mol)、(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(13.3g,0.065mol)和三氟乙醇(3.2ml,0.044mol)的预混合物。自然升温至室温,保温反应2-3小时。降温至15℃左右,加入5-氯-2-氨基三氟苯乙酮(10.0g, 0.045mol),保温反应3-4小时。反应结束后,加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取,分出有机层,用5%的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇 10.0g,收率77%,HPLC纯度99.6%,ee值99.3%。 [0104] 实施例5 [0105] 反应瓶中加入800ml的四氢呋喃,加入NaH(40.0g,1.67mol)、甲磺酸镁(37.4g,0.42mol)。冰浴冷却温度至-5-0℃,加入氯化锌(90.0g,0.66mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(42.0ml,0.54mol)。滴加毕,保温搅拌4小时。加入NaH(30.0g,1.25mol)、(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(133.0g,0.65mol)和三氟乙醇(31.0ml,0.43mol)的预混合物。自然升温至室温,保温反应1-2小时。降温至10℃左右,加入5-氯-2-氨基三氟苯乙酮(100.0g, 0.45mol),保温反应3小时。反应结束后,加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取,分出有机层,用5%的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇 89.3g,收率69.5%,HPLC纯度99.6%,ee值99.3%。 [0106] 实施例6 [0107] 反应瓶中加入120ml的四氢呋喃,加入NaH(4.0g,0.17mol)、甲烷磺酸镁(7.0g,0.06mol)。冰浴冷却温度至-5℃,加入溴化锌(15.7g,0.07mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(5.7ml,0.074mol)。滴加毕,保温搅拌3-4小时。加入NaH(3.0g,0.13mol)、(+)-N,N-二甲基-α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙胺(13.7g,0.065mol)和三氟乙醇(3.1ml, 0.043mol)的预混合物。自然升温至室温,保温反应1-2小时。降温至5℃左右,加入5-氯-2-氨基三氟苯乙酮(10.0g,0.045mol),保温反应3小时。反应结束后,加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取,分出有机层,用5%的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇11.0g,收率85%,HPLC纯度97.3%,ee值99.1%。 [0108] 实施例7 [0109] 反应瓶中加入100ml的甲苯,加入NaH(6.0g,0.25mol)、甲磺酸钠(6.1g,0.06mol)。冰浴冷却温度至-5℃,加入溴化锌(15.7g,0.07mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(4.2ml,0.054mol)。滴加毕,保温搅拌3-4小时。加入NaH(4.0g,0.17mol)、(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(13.3g,0.065mol)和三氟乙醇(3.1ml,0.043mol)的预混合物。自然升温至室温,保温反应1-2小时。降温至5℃左右,加入5-氯-2-氨基三氟苯乙酮(10.0g,0.045mol),保温反应3小时。反应结束后,加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取,分出有机层,用5%的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇10.2g,收率79%,HPLC纯度97.6%,ee值99.3%。 [0110] 实施例8 [0111] 反应瓶中加入100ml的四氢呋喃,加入NaH(6.0g,0.25mol)、甲烷磺酸锌(15.3g,0.04mol)。冰浴冷却温度至0℃,加入氯化锌(15.0g,0.11mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(4.2ml,0.054mol)。滴加毕,保温搅拌4小时。加入NaH(3.0g,0.13mol)、N,N-二苄基去甲麻黄碱(9.8g,0.065mol)和三氯乙醇(4.1ml,0.043mol)的预混合物。自然升温至室温,保温反应2-3小时。降温至10℃左右,加入5-氯-2-氨基三氟苯乙酮(10.0g,0.045mol),保温反应 3小时。反应结束后,加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取,分出有机层,用 5%的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇9.7g,收率75%,HPLC纯度96.2%,ee值99.2%。 [0112] 实施例9 [0113] 反应瓶中加入100ml的四氢呋喃,加入乙醇钠(11.6g,0.17mol)、甲烷磺酸镁(5.0g,0.04mol)。冰浴冷却温度至0℃,加入氯化锌(9.0g,0.07mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(4.2ml,0.054mol)。滴加毕,保温搅拌4小时。加入乙醇钠(8.5g,0.13mol)、(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(13.3g,0.065mol)和三氯乙醇(4.1ml,0.043mol)的预混合物。自然升温至室温,保温反应3-4小时。降温至10℃左右,加入5-氯-2-氨基三氟苯乙酮(10.0g, 0.045mol),保温反应3-4小时。反应结束后,加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取,分出有机层,用5%的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇 10.0g,收率77%,HPLC纯度97.8%,ee值99.3%。 [0114] 实施例10 [0115] 反应瓶中加入150ml的甲苯,加入NaH(4.0g,0.17mol)、甲磺酸钠(4.1g,0.04mol)。冰浴冷却温度至0℃,加入氯化锌(9.0g,0.07mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(5.7ml, 0.074mol)。滴加毕,保温搅拌4小时。加入NaH(3.0g,0.13mol)、(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(13.3g,0.065mol)和三氟乙醇(3.1ml,0.043mol)的预混合物。自然升温至室温,保温反应 1-2小时。降温至10℃左右,加入5-氯-2-氨基三氟苯乙酮(10.0g,0.045mol),保温反应3-4小时。反应结束后,加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取,分出有机层,用 5%的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇11.9g,收率92%,HPLC纯度99.6%,ee值99.5%。 [0116] 实施例11 [0117] 反应瓶中加入100ml的甲苯,加入NaH(6.0g,0.25mol)、甲磺酸钠(6.1g,0.06mol)。冰浴冷却温度至-5℃,加入溴化锌(15.7g,0.07mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(4.2ml,0.054mol)。滴加毕,保温搅拌3-4小时。加入NaH(4.0g,0.17mol)、(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇(13.0g,0.045mol)和三氟乙醇(3.1ml,0.043mol)的预混合物。自然升温至室温,保温反应1-2小时。降温至5℃左右,加入5-氯-2-氨基三氟苯乙酮(10.0g,0.045mol),保温反应3小时。反应结束后,加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取,分出有机层,用5%的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇8.0g,收率62%,HPLC纯度97.6%,ee值96.0%。 [0118] 将所得到的产品形成盐酸盐,然后再用5-30%的氢氧化钠水溶液分离产品,获得ee值>99.0%的高光学纯度的产品。 [0119] 实施例12 [0120] 将实施例11得到的盐酸盐,不用氢氧化钠水溶液分离产品,直接进行下一步的环合反应得到最终产品依非韦伦。反应方程式如下: [0121] [0122] 室温下,在反应瓶中加入(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇盐酸盐6.0g、20ml甲苯、35ml水、10.0g碳酸氢钾,搅拌使固体溶解。滴加三光气2.5g的甲苯(10ml)溶液。滴加毕,室温继续搅拌2小时。反应结束后,除去水相,有机相减压浓缩至有白色固体出现,加入正庚烷50ml析晶,得到依非韦伦9.0g,ee值99.5%。 [0123] 依非韦伦核磁共振数据:1H NMR((CD3)2SO):δ11.09(s,1H,N-H),7.55(m,1H,C-H),7.46(d,1H,C-H),7.01(d,1H,C-H),1.58(m,1H,C-H),0.93(m,2H,C-H2), [0124] 0.82(m,2H,C-H2)。 [0125] 对比例 [0126] 在本实施例中,基本重复实施例7,不同点在于:不添加磺酸盐。 [0127] 结果,(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇的收率低于50%,产品HPLC纯度低于85%,ee值低于70%。 [0128] 该对比例表明,在不添加磺酸盐或亚磺酸盐的情况下,所得产物的(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇不仅收率下降,而且ee值也显著下降。 |