一种西格列汀的中间体化合物的制备方法 |
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申请号 | CN201310409694.X | 申请日 | 2013-09-10 | 公开(公告)号 | CN104418861B | 公开(公告)日 | 2017-11-10 |
申请人 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂; 上海医药工业研究院; | 发明人 | 林快乐; 蔡正艳; 潘竟; 周伟澄; 吴国锋; 岳李荣; 沈大冬; | ||||
摘要 | 本 发明 提供了一种式I所示的西格列汀的中间体化合物的制备方法,所述制备方法包括:将式II所示的化合物溶于 有机 溶剂 中,在 脂肪酸 的催化下,在氯代 硅 烷的作用下,进行 碳 碳双键的还原反应得到式I所示的西格列汀的中间体化合物,其中,R为甲基或 氨 甲酰基。本发明的制备方法避免使用贵重金属作催化剂,成本低,并且后处理简单,产物收率较高,化学纯度和光学纯度均很高,de%大于99.6%,可用于西格列汀的合成,适合于工业化生产。 | ||||||
权利要求 | 1.一种式I所示的西格列汀的中间体化合物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:将式II所示的化合物溶于有机溶剂中,在C1~C6饱和脂肪酸的催化下,在氯代硅烷的作用下,进行碳碳双键的还原反应得到式I所示的西格列汀的中间体化合物,化学反应方程式如下: |
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说明书全文 | 一种西格列汀的中间体化合物的制备方法技术领域[0001] 本发明属于药物化学合成技术领域,具体地说,涉及一种西格列汀的中间体化合物的制备方法。 背景技术[0002] 西格列汀(英文名:Sitagliptin),化学名为:7-[1-氧代-3R-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪,如结构式1所示。西格列汀是美国默克公司研制开发的一种二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂,临床上用于治疗Ⅱ型糖尿病。 [0003] [0004] 在西格列汀制备过程中,手性氨基的构建为合成路线的要点。目前,西格列汀制备方法中,主要的构建手性氨基的方法如下: [0005] 路线一:(参考文献:WO2004/085378) [0006] [0007] 该路线中,西格列汀手性氨基的构建是通过金属铑和手性二茂铁基二膦参与的氢化还原反应实现的。该方法主要的缺点是用了金属铑和手性二茂铁配体这两个非常昂贵的试剂,成本大大增加,难以适合工业化大生产。 [0008] 路线二:(参考文献:WO2004/085661) [0009] [0010] 该路线中,通过引入S-苯甘氨酰胺作为手性助剂,氧化铂催化氢化诱导出所需要的手性氨基,再通过脱苄基得到西格列汀。该方法的缺点同样是由于催化剂氧化铂为贵重金属,提高了路线的成本,难以适合工业化大生产。 [0011] 路线三:(参考文献:WO2009/085990) [0012] [0013] 该路线用手性助剂R-α-甲基苄胺代替S-苯甘氨酰胺,但同样用价格昂贵的氧化铂做催化剂进行诱导得到手性氨基。 [0014] 虽然现有技术已经报导了几种制备西格列汀的方法,但是,它们具有一种或多种缺点,如使用昂贵试剂(氧化铂、铑催化剂等),增加保护和脱保护步骤等。因此开发简单、经济并且可以工业化大生产的合成路线是十分必要的。 发明内容[0015] 为了克服现有的制备一种西格列汀的关键中间体的方法中,需使用价格昂贵的试剂,导致成本很高,不适于工业化大生产的缺陷,本发明的目的在于提供一种与现有技术完全不同的式I所示的西格列汀的中间体化合物的制备方法。 [0016] 为了实现上述目的,本发明提供了一种式I所示的西格列汀的中间体化合物的制备方法,所述制备方法包括:将式II所示的化合物溶于有机溶剂中,在C1~C6饱和脂肪酸的催化下,在氯代硅烷的作用下,进行碳碳双键的还原反应得到式I所示的西格列汀的中间体化合物,化学反应方程式如下所示: [0017] [0018] 其中,R为甲基或氨甲酰基。 [0019] 优选地,所述氯代硅烷为三氯硅烷(SiHCl3)、二氯硅烷(SiH2Cl2)、甲基二氯硅烷(MeSiHCl2)或二甲基氯硅烷(Me2SiHCl),更优选三氯硅烷。 [0020] 优选地,所述氯代硅烷与式II所示的化合物的摩尔比为1:1~3:1。 [0022] 优选地,所述C1~C6饱和脂肪酸与式II所示的化合物的摩尔比为0.5:1~1.5:1。 [0024] 优选地,有机溶剂的用量可为常规的化学反应用量,有机溶剂与式II所示的化合物的体积质量比优选为5~10mL/g。 [0026] 本发明中,所述还原反应的各条件,除上述特别说明的以外,都可按照本领域此类还原反应中的条件进行。 [0027] 待所述还原反应结束后,可通过简单的后处理,如淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩即可得到式I所示的西格列汀的中间体化合物。 [0028] 优选地,所述制备方法还包括从醇或醇与烷烃的混合物中结晶析出式I所示的西格列汀的中间体化合物。 [0029] 优选地,所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇,所述烷烃为石油醚、正己烷或正庚烷。 [0030] 尽管,本发明的式I所示的西格列汀的中间体化合物也可通过常规的脱除苄基的方法制得西格列汀,例如,可以参照本申请背景技术中,路线二或路线三涉及的文献中制备西格列汀的方法,或者参照文献WO2004/085378来制备西格列汀。 [0031] 尽管,本发明的式II所示的化合物也可参照现有技术的方法制备。如,当式II所示的化合物中R为氨甲酰基时,可参考文献WO2004/085378制备,当式II所示的化合物中R为甲基时可参考文献WO2009/085990制备。 [0032] 但是,本发明的积极进步效果在于:本发明的制备方法避免使用贵重金属作催化剂,成本低,并且后处理简单,产物收率较高,化学纯度和光学纯度均很高,de%值大于99.6%,可用于西格列汀的合成,适合于工业化生产。 具体实施方式[0034] 本发明中,de%是指非对映体过量(diastereomer excess),即一种非对映体的量减去另一种非对映体的量的绝对值,然后除以二者之和。其一般定义如下:de%=(非对映异构体a的量-非对映异构体b的量)/(非对映异构体a的量+非对映异构体b的量)。 [0035] 本发明中,ee%是指对映体过量(enantiomeric excess),表示一个对映体对另一个对映体的过量,其一般定义如下:ee%=对映异构体a的百分含量-对映异构体b的百分含量。 [0036] 在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。 [0037] 除特殊说明外,本发明所用试剂和原料均市售可得。 [0038] 实施例1: [0039] 7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪的制备(式I所示的化合物中R为甲基)[0040] 将7-[1-氧代-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪(式II所示的化合物中R为甲基)(8.27g,16.2mmol)溶于四氢呋喃(41mL)和甲基叔丁基醚(41mL)中,加入乙酸(0.97g,16.2mmol)和三氯硅烷(4.4g,32.4mmol),0℃搅拌过夜,加饱和碳酸氢钠水溶液至pH为中性,加乙酸乙酯 100mL,分层,水层用乙酸乙酯提取3次,饱和NaCl溶液洗至中性,无水硫酸钠干燥,浓缩得到油状物,加入异丙醇(16mL)回流溶清后,缓慢降温析晶,抽滤得到6.20g,收率75.0%,纯度> 99.5%,de%>99.5%。熔点:132-134℃。MS(ES+):m/z512(M+H).1H-NMR(CD3CN):δ1.13(m,3H), 2.45(m,1H),2.61(m,3H),2.95(m,1H),3.78(m,2H),3.96(m,2H,),4.08(s,1H),4.85(m, 2H),7.00(m,4H),7.14(m,3H). [0041] 实施例2: [0042] 7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪的制备(式I所示的化合物中R为甲基)[0043] 将7-[1-氧代-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪(式II所示的化合物中R为甲基)(8.00g,15.7mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中,加入甲酸(0.72g,15.7mmol)和二氯硅烷(4.3g, 31.4mmol),20℃搅拌过夜,加饱和碳酸氢钠至pH为中性,加乙酸乙酯100mL,过滤除去固体,分层,水层用乙酸乙酯提取3次,饱和NaCl溶液洗至中性,无水硫酸钠干燥,浓缩得到油状物,加入乙醇(16mL)回流溶清后,加入正庚烷(32mL),缓慢降温析晶,抽滤得到5.70g,收率 71.0%,纯度>99.5%,de%>99.5%。熔点:132-134℃。 [0044] 实施例3: [0045] 7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪的制备(式I所示的化合物中R为甲基)[0046] 将7-[1-氧代-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪(式II所示的化合物中R为甲基)(8.27g,16.2mmol)溶于甲苯(58mL)中,加入三氟乙酸(0.93g,8.1mmol)和三氯硅烷(2.2g, 16.2mmol),25℃搅拌过夜,加饱和碳酸氢钠水溶液至pH为中性,加乙酸乙酯100mL,分层,水层用乙酸乙酯提取3次,饱和NaCl溶液洗至中性,无水硫酸钠干燥,浓缩得到油状物,加入异丙醇(16mL)回流溶清后,加入石油醚(32mL),缓慢降温析晶,抽滤得到6.05g,收率73.2%,纯度>99.5%,de%>99.5%。熔点:132-134℃。 [0047] 实施例4: [0048] 7-[1-氧代-3R-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪的制备(式I所示的化合物中R为氨甲酰基) [0049] 将7-[1-氧代-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪(式II所示的化合物中R为氨甲酰基)(7.00g,13.0mmol)溶于乙酸乙酯(49mL)中,加入丙酸(1.44g,19.5mmol)和甲基二氯硅烷(2.99g,26.0mmol),30℃搅拌过夜,加饱和碳酸氢钠至pH为中性,加乙酸乙酯100mL,过滤除去固体,分层,水层用乙酸乙酯提取3次,饱和NaCl溶液洗至中性,无水硫酸钠干燥,浓缩得到油状物,加入甲醇(14mL)回流溶清后,加入正己烷(28mL),缓慢降温析晶,抽滤得到1 5.06g,收率72.0%,纯度>99.5%,de%>99.5%。熔点:206-208℃。MS(ES+):m/z541(M+H).H-NMR(CD3CN):δ2.54(m,2H),2.75(m,2H),3.15(m,1H),3.92(m,2H),4.06(m,2H),4.30(d, 1H),4.87(m,2H),7.10(m,4H),7.21(m,3H). [0050] 实施例5: [0051] 7-[1-氧代-3R-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪的制备(式I所示的化合物中R为氨甲酰基) [0052] 将7-[1-氧代-3-(1S-1-苯基-1-氨甲酰基甲基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪(式II所示的化合物中R为氨甲酰基)(7.00g,13.0mmol)溶于乙腈(35mL)和甲苯(35mL)中,加入丁酸(1.71g,19.5mmol)和二甲基氯硅烷(2.46g,26.0mmol),20℃搅拌过夜,加饱和碳酸氢钠至pH为中性,加乙酸乙酯100mL,过滤除去固体,分层,水层用乙酸乙酯提取3次,饱和NaCl溶液洗至中性,无水硫酸钠干燥,浓缩得到油状物,加入异丙醇(14mL)回流溶清后,加入正庚烷(28mL),缓慢降温析晶,抽滤得到5.20g,收率74.0%,纯度>99.5%,de%>99.5%。熔点:206-208℃。 [0053] 实施例6: [0054] 7-[1-氧代-3R-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪(西格列汀)的制备 [0055] 将7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪(式I所示的化合物中R为氨甲酰基)(3.000g,5.56mmol)溶于甲醇30mL和水3mL中,加入乙酸(0.88g,14.68mmol)和20%氢氧化钯炭(0.9g, 10%wt),加氢气至压力为1.0MPa,50℃反应14小时,抽滤除去催化剂,浓缩得到固体1.92g, 1 收率85.0%,纯度>99.5%,ee%>99.5%。熔点:118-120℃。MS(ES+):m/z408(M+H).H-NMR(CDCl3):δ2.48(m,2H),2.73(m,2H),3.56(m,1H),4.08(m,4H),4.94(m,2H),6.90(m,1H), 7.07(m,1H). [0056] 实施例7: [0057] 7-[1-氧代-3R-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪(西格列汀)的制备 [0058] 将7-[1-氧代-3R-3-(1R-1-苯基乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪(式I所示的化合物中R为甲基)(3.000g,5.87mmol)溶于甲醇30mL和水3mL中,加入乙酸(0.88g,14.68mmol)和10%钯炭(0.9g,10%wt),加氢气至压力为1.0MPa,50℃反应14小时,抽滤除去催化剂,浓缩得到固体1.94g,收率 81.2%,纯度>99.5%,ee%>99.5%。熔点:118-120℃。MS(ES+):m/z408(M+H).1H-NMR(CDCl3):δ 2.48(m,2H),2.73(m,2H),3.56(m,1H),4.08(m,4H),4.94(m,2H),6.90(m,1H),7.07(m,1H).[0059] 需要说明的是,上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用,不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内,当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。 |