一种制备香豆素中间体4-甲氧基-6-羟基苯并二氢呋喃的方法 |
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| 申请号 | CN201710673357.X | 申请日 | 2017-08-08 | 公开(公告)号 | CN107501217A | 公开(公告)日 | 2017-12-22 |
| 申请人 | 浙江工业大学; 杭州巴洛特生物科技有限公司; | 发明人 | 张建楠; 田蓓; 金志敏; 刘加林; 刘加海; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及一种制备香豆素中间体4-甲 氧 基-6-羟基苯并二氢呋喃的方法，由4-甲氧基-6-羟基苯并二氢呋喃-3- 酮 经乙酰化反应、脱乙酰氧基反应和脱乙酰基反应制备得到，反应路线如下：本发明所用还原方法路线简单，条件温和，对环境友好，反应收率稳定可达90％以上。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种制备香豆素中间体4-甲氧基-6-羟基苯并二氢呋喃的方法，其特征在于，由4-甲氧基-6-羟基苯并二氢呋喃-3-酮经乙酰化反应、脱乙酰氧基反应和脱乙酰基反应制备得到，反应路线如下： |
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| 说明书全文 | 一种制备香豆素中间体4-甲氧基-6-羟基苯并二氢呋喃的方法 技术领域[0001] 本发明涉及一种制备香豆素中间体4-甲氧基-6-羟基苯并二氢呋喃的方法，属于化学合成技术领域。 背景技术[0002] 呋喃类香豆素对皮肤有光学性，临床上用于治疗白斑病和牛皮癣(银屑病)，在心血管方面有抗高血压、抗凝血作用，具有抗微生物活性，另外还具有抗肌体氧化、消炎止痛等作用。现代药理实验研究表明，它对肿瘤、细胞增生也有一定的抑制活性，是一种潜在的抗肿瘤药物中间体。 [0003] 4-甲氧基-6-羟基苯并二氢呋喃，是合成呋喃香豆素及其衍生物的关键中间体之一。同时，也参与其它多个杂环化合物的合成反应。(Goupil，Jean Jacques.5-Methoxy-Poralen as New Medicament[P].CA：1130302.1982，08，13.Ringshaw，D.J.；Smith，Harold John.Synthetic hydroxyrotenoids.Journal of the Chemical Society[Section]C：Organic 1968，1，102-8)。 [0004] 现有技术下，在由4-甲氧基-6-羟基苯并二氢呋喃-3-酮还原得到4-甲氧基-6-羟基苯并二氢呋喃合成线型呋喃香豆素的过程中，已知能将目标羰基还原成亚甲基的方法，主要有三种：碱性条件下的黄鸣龙还原、酸性条件下的Clemmensen还原和催化氢化法。其中，黄鸣龙还原(Jean，Jacques et a1.5-Methoxy-Poralen as New Medicament[P].CA：1130302.1982，08，13.) 报道收率为70％，但其操作难度大，反应温度高，且存在较多碳化物和不明杂质；Clemmensen 还原(Joho E，Israelstam S.Use of Cation Exchange Resins in Organic Reactions.I.The Von Pechmann Reaction[J].J Org Chem，1960， 26：240-242.)从理论上来说可以还原几乎所有的芳香脂肪酮，但在实际操作中对条件控制要求较高，反应成功率低下；催化氢化法虽可一步得到羰基还原产物，但经实际操作收率极低仅7.5％，查阅了相关文献，几乎没有类似的报道。如下所示： [0005] [0006] 发明内容[0008] 本发明的技术解决方案是： [0009] 一种制备香豆素中间体4-甲氧基-6-羟基苯并二氢呋喃的方法，由4-甲氧基-6-羟基苯并二氢呋喃-3-酮经乙酰化反应、脱乙酰氧基反应和脱乙酰基反应制备得到，反应路线如下： [0010] [0011] 优选的，所述乙酰化反应温度为10℃～80℃，反应时间1～15h，投料摩尔配比：4-甲氧基 [0012] -6-羟基苯并二氢呋喃-3-酮∶三乙胺∶乙酸酐＝1∶2∶5～1∶4∶15。 [0013] 更有选的，所述乙酰化反应温度80℃，反应时间1h，投料摩尔配比：4-甲氧基-6-羟基苯并二氢呋喃-3-酮∶三乙胺∶乙酸酐＝1∶2∶10。 [0014] 优选的，所述脱乙酰氧基反应条件为温度30℃～60℃、0.2bar负压至室压，所述催化剂为质量分数1％～10％的Pd-C催化剂，其用量为反应物2质量的1％～10wt％；醋酸为反应溶剂，其用量为反应物2质量的5～12倍。 [0015] 更有选的，反应物2质量∶醋酸质量＝1∶6，催化剂为质量分数10％Pd-C催化剂，其用量为反应物2质量的10wt％，反应温度30℃，室压。 [0017] 更有选的，所述脱乙酰基反应投料摩尔配比：反应物3：碳酸钾∶甲醇＝1∶1.1∶12，反应温度25℃，反应时间15min。 [0019] 图1：4-甲氧基-2，6-二乙酰氧基苯并呋喃的1HNMR图谱 [0020] 图2：4-甲氧基-2，6-二乙酰氧基苯并呋喃的EI-MS图谱 [0021] 图3：4-甲氧基-6-乙酰氧基二氢苯并呋喃的1HNMR图谱 [0022] 图4：4-甲氧基-6-乙酰氧基二氢苯并呋喃的EI-MS图谱 [0023] 图5：4-甲氧基-6-羟基二氢苯并呋喃的1HNMR图谱 [0024] 图6：4-甲氧基-6-羟基二氢苯并呋喃的EI-MS图谱 具体实施方式[0026] 实施例1 [0027] 一种制备香豆素中间体4-甲氧基-6-羟基苯并二氢呋喃的方法： [0028] 乙酰化步骤：在25ml烧瓶中加入4-甲氧基-6-羟基苯并二氢呋喃-3-酮0.9g(5mmol)，再加入乙酸酐5ml(约50mmol)，再加入三乙胺1.01g(10mmol)，搅拌升温至80℃反应1.0h， TLC监测反应完全(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，产物Rf≈0.6)。反应液冷却至室温，搅拌下向反应液中逐渐加入饱和NaHCO3溶液至不再有气泡产生，二氯甲烷萃取3次(5ml×3)，二氯甲烷用纯净水洗2次，无水硫酸镁搅拌快速干燥30min，过1cm厚硅胶(300-400目)除去杂色， 10ml二氯甲烷冲洗硅胶，合并二氯甲烷，旋转蒸发除去二氯甲烷得到1.31g白色针状晶体。收率99.2％。用无水乙醇重结晶，得到白色针状晶体，产物(重量)∶无水乙醇(体积)＝1 ∶6。mp：75.5-78.0℃.1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.74(1H，s)，δ＝6.87(1H，d，J＝1.6Hz)，δ＝6.42(1H，d，J＝1.6Hz)，δ＝3.87(3H，s)，δ＝2.34(3H，s)，δ＝2.31(3H，s).EI-MS m/z：264(M+)； [0029] 脱乙酰氧基步骤：在25ml烧瓶中加入4-甲氧基-2，6-二乙酰氧基苯并呋喃3.3g(12.5 mmol)，加入10％钯碳0.33g(含水量47.5％，实际钯投料量0.528g)，再加入醋酸20ml，封闭体系，H2置换空气，烧瓶接氢气球，常温常压下搅拌36h，TLC显示反应完全(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，产物Rf≈0.8)。反应液抽滤回收钯碳，所得醋酸溶液加入到100ml水中，二氯甲烷萃取3次(20ml×3)，二氯甲烷萃取液用饱和NaHCO3溶液洗涤2次，纯净水洗一次，无水硫酸镁搅拌干燥二氯甲烷液2h，旋转蒸发除去二氯甲烷，得到无色粘稠液(慢慢凝固成白色固体)2.44g。收率93.8％。用无水甲醇重结晶(产物重量∶甲醇体积＝1∶5)，搅拌析晶得白色粉末性结晶。mp：49.1-49.8℃.1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.21(1H，d，J＝2.0Hz)，δ＝ 6.14(1H，d，J＝2.0Hz)，δ＝4.60(2H，t，J＝8.8Hz)，δ＝3.80(3H，s)，δ＝3.11(2H，t，J＝ 8.8Hz)，δ＝2.28(3H， s).EI-MS m/z：208(M+)； [0030] 脱乙酰基步骤：将4-甲氧基-6-乙酰氧基二氢苯并呋喃0.25g(1.2mmol)和碳酸钾粉末 0.182g(1.32mmol)加入到3ml MeOH中，室温搅拌15min，TLC监测即反应完全(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，产物Rf≈0.5)。旋转蒸发除去溶剂，加入1M稀盐酸5ml搅拌酸化，用二氯甲烷萃取3次(3ml×3)，再用纯净水洗涤pH至中性，无水硫酸镁搅拌干燥二氯甲烷2h，旋转蒸发除去二氯甲烷即得到淡黄色固体0.20g。收率100％。mp：75.7-76.1℃.1HNMR (400MHz，DMSO-D6)：δ＝9.28(1H，s)，δ＝5.90(1H，d，J＝1.6Hz)，δ＝5.83(1H，d，J＝1.6Hz)，δ＝4.45(2H，t，J＝8.4Hz)，δ＝3.69(3H，s)，δ＝2.93(2H，t，J＝8.4Hz).EI-MS m/z：166(M+).[0031] 上述步骤中相关1HNMR图谱、EI-MS图谱详见附录。 [0032] 实施例2～5 [0033] 采用与实施例1相同的操作方法，不同的是4-甲氧基-6-羟基苯并二氢呋喃-3-酮的投料量。所得结果见表1。 [0034] 表1： [0035] [0036] 从表1中可以看出，可以看出在乙酰化步骤中，反应的收率比较稳定；而在脱乙酰氧基步骤中，收率随投料量变大而变大，这可能是由于反应液为醋酸，在小量反应时二氯甲烷萃取不能够完全，但由于投料量加大，这部分损失的对于收率影响减小所致；在脱乙酰基步骤中，反应转化近乎定量。所以以上所采取的反应条件已经相当适宜反应，收率高且稳定。 |
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