化学个体 |
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| 申请号 | CN201480015613.0 | 申请日 | 2014-03-14 | 公开(公告)号 | CN105051047B | 公开(公告)日 | 2017-12-15 |
| 申请人 | 卡洛斯三世国家癌症研究中心基金会; | 发明人 | 华金·帕斯托费尔南德斯; 奥斯卡·费尔南德斯-卡佩蒂略鲁伊斯; 索尼娅·马丁内斯冈萨雷斯; 卡门·布兰科阿帕里西奥; 玛丽亚德尔罗萨里奥·里科费雷里拉; 路易斯伊格纳西奥·托莱多拉萨罗; 松索莱斯·罗德里格斯阿里斯特吉; 玛蒂尔德·穆尔加科斯塔; 卡门·巴雷拉布斯托; 安德烈斯华金·洛佩斯孔特雷拉斯; 奥利弗·伦纳; 玛丽亚·涅托索莱尔; 戴维阿尔瓦罗·塞夫里安穆尼奥斯; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供选自式(I)化合物及其药学可接受的盐、 溶剂 化物和立体异构体的化学个体，其中R1、R2和m具有 说明书 中规定的意义，所述化学个体是ATR的 抑制剂 ，且有潜 力 用于 癌症 治疗 。还提供所述化学个体的药物组合物、含有所述化学个体的组合产品、所述组合物作为治疗剂的用途以及使用所述组合物治疗的方法。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐的化学个体， |
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| 说明书全文 | 化学个体技术领域[0001] 本发明涉及具有抗癌活性的化学个体，以及更具体地涉及抑制ATR(共济失调性毛细血管扩张突变和Rad3-相关性激酶)的化学个体。本发明还涉及含有所述化学个体的药物组合物和所述化学个体的用途。 背景技术[0003] 癌症是许多不同组织的不受控制的细胞生长的后果。许多实例中，新细胞渗入现有组织中，或它们转移到远程器官中。癌症出现在多种器官中，且往往以组织特异性方式进展。因此，术语“癌症”作为通用术语描述不同器官、组织和细胞类型的所定义疾病的大组群。 [0004] 在2008年，全世界有超过1200万人被诊断患有癌症。同年，约750万人的死亡被认为是这些疾病的后果(Globocan 2008 Report)。2012年，仅美国就超过160万新病例，且预计超过50万人死于癌症。这些新病例的大部分涉及结肠癌(～100 000)、肺癌(～230 000)、乳腺癌(～230 000)和前列腺癌(～240 000)(American Cancer Society，Cancer Facts and Figures 2012)。 [0005] 目前的许多癌症治疗，包括化疗剂和离子化辐射，诱发DNA损伤和复制叉停顿，从而激活细胞周期检查点(checkpoint)路径并导致细胞周期停滞。多种研究已经表明，这种反应是帮助癌症细胞在治疗下存活的重要机理。这些发现已经激起对以DNA损伤反应信号路径为靶向的试剂的开发。 [0006] ATR是磷脂酰肌醇激酶相关的激酶(PIKK)蛋白质家族的成员，且被多种DNA损伤事件激活。特别地，ATR对于协调对复制应力(RS)的反应是必要的，所述复制应力代表单链DNA(ssDNA)病理性积聚。ssDNA的重组本性导致作为癌症显著特征的染色体重排。响应于RS，ATR触发通过CHK1的磷酸化而停止S和G2/M阶段内的细胞循环。 [0007] ATR可以防止癌症的发展，因为ATR检查点反应可以限制作为致癌基因活化的结果而遭受RS的癌变前细胞的扩展。此外，因为ATR-CHK1检查点路径用于保证细胞在RS后存活，正常且稳固的ATR-CHK1检查点可以是抵抗化疗的机理，且可允许癌症细胞在高内源性水平的RS下依然存活。 [0008] ATR-CHK1路径成分的抑制可以潜在增强复制抑制剂的有效性。另外，ATR抑制可能具有对高RS水平细胞的特别的毒性，例如那些表达致癌基因或缺乏肿瘤抑制基因的。在这些细胞中，ATR活性的强烈抑制(例如，通过使用ATR抑制剂)将会产生致命量的RS而导致细胞死亡。 [0009] 以这种路径敏化细胞的潜在优势将是降低复制抑制剂剂量的能力。如果正常细胞未被敏化至同等程度，这将导致对循环和消化器官系统毒性的降低。导致癌细胞死亡的复制抑制剂的特异性可以由下述事实得到支持：与肿瘤细胞相比，未转化细胞具有更稳固的S和G2检查点。例如，许多癌症在p53或p53路径的其他成分中具有突变，导致依赖S和G2检查点以使细胞周期停滞并为修复和存活做好准备。S和G2检查点的抑制可以随后优先杀死这些缺乏p53的肿瘤细胞 [0011] 缺乏ATR的强力抑制剂。因此，对于用于临床用途或用于进一步研究ATR反应的选择性抑制ATR的化学个体存在需求。 发明内容[0012] 本发明涉及作为ATR抑制剂的三环化学个体。这些化学个体显示对于ATR的良好选择性，且有用于癌症治疗的潜力。本发明进一步涉及所述化学个体的药物组合物，所述组合物作为治疗剂的用途以及使用这些组合物进行治疗的方法。 [0013] 一方面，本发明提供选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和立体异构体的化学个体， [0014] [0015] 其中 [0016] R1选自芳基或杂芳基； [0017] R2选自NR3SO2R3、烷基、环烷基、芳基和杂芳基； [0018] 其中R3每次出现时独立地选自H、烷基、环烷基和杂环烷基；并且 [0019] m是1或2； [0021] 环烷基是单-或双-环C3-C10饱和烃，其可以任选地稠合到芳基基团；或环烷基是金刚烷基； [0023] 芳基为苯基、联苯基或萘基；并且 [0024] 杂芳基为5、6、9或10、12、13或14元单-、双-或三-环芳族环，其包含1、2、3或4个独立地选自N、S和O的环杂原子。 [0025] 如果根据如上定义的式(I)，任意R1、R2和R3之一选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，则所述基团可以是被取代或未被取代的。如果被取代，通常存在1至5个取代基，优选1、2或3个取代基。 [0026] 除非另外注明，所述烷基、杂环烷基和环烷基的取代基可以独立地选自卤素、OH、CN、COOR4、CF3、NR4R4、NR4COR4、(NR4)nSO2R4，其中n是0或1，任选被1、2或3个卤原子取代的烷基，任选被1、2或3个卤原子取代的环烷基，以及任选被1、2或3个卤原子取代的O-烷基，或者单个原子上的两个取代基可以与它们所结合的原子一起形成选自环烷基和杂环烷基的环状结构，所述环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个选自卤素、C(O)C1-C4烷基、C(O)O-(C1-C4烷基)和任选地被1、2或3个卤原子取代的C1-C4烷基的基团取代；以及 [0027] 其中R4每次出现时独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个选自卤素、烷基、O-烷基、N(C1-C4烷基)2、N(C1-C4烷基)COC1-C4烷基的取代基取代，或取代基中的两个R4基团与它们所结合的一个或多个原子一起形成任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基，或，当包含R4基团的取代基存在于烷基、环烷基或杂环烷基上时，R4基团与该烷基、环烷基或杂环烷基上的取代基一起形成任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基。 [0028] 所述芳基和杂芳基的取代基可以独立地选自卤素、OH、CN、COOR4、CF3、NR4R4、NR4COR4、(NR4)nSO2R4，其中n是0或1、NHR5、任选地被1、2或3个卤原子取代的烷基，任选地被1、2或3个卤素原子取代的O-烷基，任选地被1、2或3个卤素原子取代的环烷基，和任选地被 1、2或3个卤素原子取代的杂环烷基； [0029] 其中R5独立地选自CO烷基，CO芳基或CO杂芳基。 [0030] 在本发明的一个实施方式中，除非另外注明，所述烷基、杂环烷基和环烷基的取代基可以独立地选自卤素、OH、CN、COOR4、CF3、NR4R4、NR4COR4、(NR4)nSO2R4，其中n是0或1，任选被1、2或3个卤原子取代的烷基，任选被1、2或3个卤原子取代的环烷基，以及任选被1、2或3个卤原子取代的O-烷基，或者单个原子上的两个取代基可以与它们所结合的原子一起形成选自环烷基和杂环烷基的环状结构，所述环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个选自卤素和任选地被1、2或3个卤原子取代的C1-C4烷基的基团取代。 [0031] 本发明包括在此定义的式(I)化合物的所有互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体以及外消旋的和非外消旋的(scalemic)混合物)及其药学可接受的盐和前药。 [0032] 本发明的另一个方面提供在此定义的式(I)化合物的N-氧化物，其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体以及外消旋的和非外消旋的混合物)，及其药学可接受的盐和前药。 [0033] 应理解，本发明的某些化学个体可以以溶剂化物例如水合物以及非溶剂化物的形式存在。应理解本发明包括所有这样的溶剂化物形式。 [0034] 本发明也包含以下方面，备选方案及其组合。除了语境中另外指出的以外，本发明的给定方面、特征和参数的优选和选项应被认为已经与和所有其他方面、特征和参数的任何和所有优选和选项相组合地公开了。例如，在此定义的R1基团的具体定义可以与R2基团的具体定义组合。 [0035] 在本发明的一个方面，R1是杂芳基。特别地，R1是双环杂芳基。 [0036] 在本发明的一个方面，R1选自： [0037] [0038] 且特别是 [0039] [0040] 其中每一个R6、R7、R8、R9、R11和R12独立地选自H、卤素、环烷基、OH、CN、COOR4、CF3、NR4R4、NR4COR4、R10和OR10，其中R10是任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基。 [0041] 优选地，R6选自卤素或H，更优选地，F或H。 [0042] 优选地，R7、R8和R9各自独立地选自CN，或特别地选自H、卤素、R10和OR10，更优选地，选自H、卤素和R10。 [0043] 优选地，R7选自卤素、(C1-C6)烷基和O(C1-C6)烷基，特别地选自卤素和O(C1-C6)烷基，更特别地选自卤素和OMe，更特别地选自F和OMe。 [0044] 优选地，R7选自卤素、CN、O(C1-C6)烷基和任选地被1至3个卤原子取代的(C1-C6)烷基，特别地选自卤素、CN、O(C1-C4)烷基和任选地被1至3个卤原子取代的(C1-C4)烷基，更特别地选自卤素、CN、Me、CF3和OMe，更特别地选自Cl、F、CN、Me、CF3和OMe。 [0045] 优选地，R11选自H、R10、NR4R4和NR4COR4，例如，选自吗啉基、N(C1-4烷基)C1-4烷基，或特别地H、(C1-C6)烷基、NH2、NHC1-4烷基和NHCOC1-4烷基，更特别地，H、Me、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH(异-丙基)、NH(正-丙基)、NH2和吗啉-4-基。更优选地，R11选自C1-C6)烷基、NR4R4和NR4COR4，更优选地，NR4R4，特别地，NHMe、N(Me)2、NHEt、NH(异-丙基)、NH(正-丙基)、NH2和吗啉-4-基。 [0046] 优选，R12选自H、卤素、R10或OR10，特别选自H、卤素或R10，或更特别地选自H或R10。 [0047] 特别地，R6和R9可以各自独立地选自F或H； [0048] R7和R8可以各自独立地选自H、卤素、R10和OR10； [0049] R11可以选自H、R10、NR4R4和NR4COR4；并且 [0050] R12选自H、卤素、R10或OR10。 [0051] 可选地，R6和R9可以各自独立地选自F或H； [0052] R7和R8可以各自独立地选自H、卤素、CN、R10、和OR10； [0053] R11可以选自H、R10、NR4R4和NR4COR4；并且 [0054] R12选自H、卤素、R10或OR10。 [0055] 可选地，R6可以选自卤素或H，特别地，F或H； [0056] R7、R8和R9可以各自独立地选自H、卤素、R10和OR10； [0057] R11可以选自H、R10、NR4R4和NR4COR4； [0058] 其中R4每次出现时独立地选自H或烷基，所述烷基任选地被1、2或3个卤原子取代，或多个R4基团与它们所结合的原子一起形成任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基；并且R12可以选自H或R10。 [0059] 在另一个备选中，R6可以选自卤素或H，特别地，F或H； [0060] R7、R8和R9可以各自独立地选自H、卤素、CN、R10和OR10； [0061] R11可以选自H、R10、NR4R4和NR4COR4； [0062] 其中R4每次出现时独立地选自H或烷基，所述烷基任选地被1、2或3个卤原子取代，或多个R4基团与它们所结合的原子一起形成任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基；并且R12可以选自H、卤素或R10。 [0063] 特别地，R6可以选自卤素或H，特别地，F或H； [0064] R7、R8和R9可以各自独立地选自H、卤素、(C1-6)烷基和O(C1-6)烷基； [0065] R11可以选自H、(C1-6)烷基、NR4R4和NR4COR4； [0066] 其中R4每次出现时独立地选自H或烷基，所述烷基任选地被1、2或3个卤原子取代，或多个R4基团与它们所结合的一个或多个原子一起形成任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基；并且R12可以选自H、(C1-6)烷基或O(C1-6)烷基。 [0067] 可选地，R6可以选自卤素或H，特别地，F或H； [0068] R7，R8和R9可以各自独立地选自H、卤素、CN、O(C1-6)烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-6)烷基； [0069] R11可以选自H、(C1-6)烷基、NR4R4和NR4COR4； [0070] 其中R4每次出现时独立地选自H或烷基，所述烷基任选地被1、2或3个卤原子取代，或多个R4基团与它们所结合的一个或多个原子一起形成任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基；并且R12可以选自H、卤素、(C1-6)烷基或O(C1-6)烷基。 [0071] 特别地，R6可以选自卤素或H，特别地，F或H； [0072] R7、R8和R9可以各自独立地选自H、卤素、(C1-6)烷基和O(C1-6)烷基； [0073] R11可以选自H、(C1-C6)烷基、NH2、NHC1-4烷基和NHCO(C1-4)烷基；并且R12可以选自H或R10。 [0074] 可选地，R6可以选自卤素或H，特别地，F或H； [0075] R7，R8和R9可以各自独立地选自H、卤素、CN、O(C1-6)烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-6)烷基； [0076] R11可以选自H、(C1-C6)烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、吗啉基和NHCO(C1-4)烷基；并且R12可以选自H、卤素或R10。 [0077] 可选地，R6、R7、R8、R9和R12可以是H；并且R11可以选自(C1-C6)烷基、NR4R4和NR4COR4，特别地NR4R4，更特别地，NHMe、N(Me)2、NHEt、NH(异-丙基)、NH(正-丙基)、NH2和吗啉-4-基，更特别地NHMe； [0078] 其中R4每次出现时独立地选自H或烷基，所述烷基任选地被1、2或3个卤原子取代，或多个R4基团与它们所结合的原子一起形成任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基。 [0079] 可选地，R11可以选自(C1-C6)烷基、NR4R4和NR4COR4；R6、R7、R8、R9和R12中的一个存在且不是H；且其余的R6、R7、R8、R9和R12如果存在则是H。 [0080] 可选地，R6、R8、R9、R11和R12可以是H；并且R7可以选自卤素、(C1-C6)烷基和O(C1-C6)烷基，特别地选自卤素和O(C1-C6)烷基，更特别地选自卤素和OMe。 [0081] 在另一个备选中，R6、R8、R9、R11和R12可以是H；并且R7可以选自卤素、CN、O(C1-C6)烷基和任选被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基，特别地选自卤素、CN、Me、CF3和OMe。 [0082] 可选地，R6、R7、R8、R9、R11和R12可以都是H。 [0083] 在本发明的一个方面中，R2选自NR4SO2R4、烷基、环烷基、芳基和杂环烷基，[0084] 其中烷基和环烷基任选地被1、2或3个选自(NR4)nSO2R4、OH和CN的取代基取代，以及进一步任选被1或2个独立地选自卤素、任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的环烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的O(C1-C6)烷基的取代基取代，以及仍进一步任选地被以下取代基取代：(i)同一原子上的两个取代基，它们与其所结合的原子一起形成选自环烷基的环状结构基团，所述环烷基任选地被1、2或3个选自卤素和C1-C4烷基的基团取代，或(ii)取代基，其与R4基团中的一个一起形成任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基。 [0085] 以及其中芳基和杂环烷基任选被1、2或3个选自(NR4)nSO2R4、OH和CN的取代基取代，以及进一步任选被1或2个独立地选自卤素、任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的环烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的O(C1-C6)烷基的取代基取代。 [0086] 在本发明的另一个方面，R2选自NR3SO2R3、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，[0087] 其中烷基和环烷基被任选地1、2或3个选自(NR4)nSO2R4、OH和CN的取代基取代，以及进一步任选被1或2个独立地选自卤素、任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的环烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的O(C1-C6)烷基的取代基取代，以及仍进一步任选地被以下取代基取代：(i)同一原子上的两个取代基，它们与其所结合的原子一起形成选自环烷基和杂环烷基的环状结构基团，所述环烷基和杂环烷基都任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基和C(O)O-C1-C4烷基的基团取代，或(ii)取代基，其与R4基团(如果存在)中的一个一起形成任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基。 [0088] 以及其中芳基和杂芳基任选被1、2或3个选自(NR4)nSO2R4、OH和CN的取代基取代，以及进一步任选被1或2个独立地选自卤素、任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的环烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的O(C1-C6)烷基的取代基取代。 [0089] 特别地，R2选自NR4SO2R4、烷基和环烷基，其中烷基和环烷基任选地如前述段落所述的被取代； [0090] 特别地，其中烷基和环烷基被至少一个选自(NR4)nSO2R4、其中n是0或1、OH和CN的取代基取代，并且其中烷基和环烷基进一步任选地被1或2个取代基取代，所述1或2个取代基独立地选自卤素、CN、COOR4、CF3、任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的环烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的O(C1-C6)烷基，或被同一原子上的两个取代基取代，所述两个取代基与其所结合的原子一起形成选自任选地被1、2或3个选自卤素和C1-C4烷基的基团取代的环烷基和杂环烷基。 [0091] 特别地，R2选自NR3SO2R3、烷基和环烷基，其中烷基和环烷基任选地如前述段落所述的被取代； [0092] 特别地，其中烷基和环烷基被至少一个选自(NR4)nSO2R4、其中n是0或1、OH和CN的取代基取代，并且其中烷基和环烷基进一步任选地被1或2个取代基取代，所述1或2个取代基独立地选自卤素、CN、COOR4、CF3、任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的环烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的O(C1-C6)烷基，或被同一原子上的两个取代基取代，所述两个取代基与其所结合的原子一起形成选自任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基和C(O)O-C1-C4烷基的基团取代的环烷基和杂环烷基的环状结构。 [0093] 特别地，R2可以是烷基，所述烷基被至少一个选自(NR4)nSO2R4、OH和CN的取代基取代，以及进一步任选被1或2个独立地选自卤素、任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的环烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的O(C1-C6)烷基的取代基取代，以及仍进一步任选地被以下取代基取代：(i)同一原子上的两个取代基，它们与其所结合的原子一起形成选自环烷基的环状结构，所述环烷基任选地被1、2或3个选自卤素和C1-C4烷基的基团取代，或(ii)取代基，其与R4基团中的一个一起形成任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基。 [0094] 特别地，R2可以是烷基，所述烷基被至少一个选自(NR4)nSO2R4、OH和CN的取代基取代，以及进一步任选被1或2个独立地选自卤素、任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的环烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的O(C1-C6)烷基的取代基取代，以及仍进一步任选地被以下取代基取代：(i)同一原子上的两个取代基，它们与其所结合的原子一起形成选自环烷基和杂环烷基的环状结构，所述环烷基和杂环烷基都任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基和C(O)O-C1-C4烷基的基团取代，或(ii)取代基，其与R4基团(如果存在)中的一个一起形成任选地被1、2或3个卤原子取代的杂环烷基。 [0095] 特别地，R2可以是(CH2)pC(R13)2(CH2)qQ，其中Q是(NR4)nSO2R4、OH或CN，特别地，Q是SO2R4，其中p和q独立地是0、1或2，并且其中(i)R13独立地选自由H和(C1-C4)烷基组成的组，特别地，其中两个R13基团都是H，其中两个R13基团都是甲基，或(ii)一个R13选自由H和(C1-C4)烷基组成的组并且另一R13与R4一起，如果存在，形成3-6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个选自卤原子和C1-C4烷基的基团取代，或(iii)R13基团与它们所结合的原子一起形成选自(C3-C6)环烷基和3至6元杂环烷基的环状结构，所述环状结构任选地被1、2或3个选自卤素和C1-C4烷基的基团取代，特别是环丙基、四氢吡喃基、哌啶基或N-甲基哌啶基。 [0096] 特别地，R2可以是(CH2)pC(R13)2(CH2)qQ，其中Q是(NR4)nSO2R4、OH或CN，特别地，其中Q是SO2R4，其中p和q独立地是0、1或2，并且其中(i)R13独立地选自由H和(C1-C4)烷基组成的组，特别地，其中两个R13基团都是H，其中两个R13基团都是甲基，或(ii)一个R13选自由H和(C1-C4)烷基组成的组并且另一R13与R4一起，如果存在，形成任选地被1、2或3个卤原子取代的3-6元杂环烷基，或(iii)R13基团与它们所结合的原子一起形成选自(C3-C6)环烷基和3至6元杂环烷基的环状结构，所述环状结构任选地被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基和C(O)O-C1-C4烷基的基团取代，特别是环丙基、环丁基、四氢吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶基或N-乙氧羰基哌啶基。 [0097] 可选地，R2可以选自NR3SO2R3。 [0098] 在本发明的这一方面和其他方面，R3可以是H或任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C4)烷基，特别地是H或(C1-C4)烷基，更特别地是H或Me。 [0099] 在本发明的一些方面，R4可以是任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C4)烷基或任选地被1、2或3个卤原子取代的(C3-C6)环烷基。特别地，R4可以是甲基、环丙基或三氟甲基。 [0100] 在本发明的又一个方面，R2选自(NR4)nSO2R4、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基被(NR4)nSO2R4取代， [0101] 并且其中烷基和环烷基进一步任选地被1或2个独立地选自卤素、CN、COOR4、CF3、任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的环烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的O(C1-C6)烷基的取代基取代；或被单个原子上的两个取代基取代，所述两个取代基与其所结合的碳一起形成环烷基，所述环烷基任选地被1、2或3个选自卤素和C1-C4烷基的基团取代， [0102] 并且其中芳基和杂芳基进一步任选地被1或2个独立地选自卤素、CN、COOR4、CF3、任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的环烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的O(C1-C6)烷基的取代基取代。 [0103] 在本发明的又一个方面，R2选自NR3SO2R3、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基被(NR4)nSO2R4取代， [0104] 并且其中烷基和环烷基进一步任选地被1或2个独立地选自卤素、CN、COOR4、CF3、任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的环烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的O(C1-C6)烷基的取代基取代；或被单个原子上的两个取代基取代，所述两个取代基与其所结合的碳一起形成环烷基或杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基都任选地被1、2或3个选自卤素和C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基和C(O)O-C1-C4烷基的基团取代，[0105] 并且其中芳基和杂芳基进一步任选地被1或2个独立地选自卤素、CN、COOR4、CF3、任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被1、2或3个卤原子取代的环烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的O(C1-C6)烷基的取代基取代。 [0106] 例如，R2可以选自NR3SO2R3、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基被(NR4)nSO2R4取代， [0107] 并且其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基进一步任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、CF3、任选地被1、2或3个卤原子取代的(C1-C6)烷基和任选地被1、2或3个卤原子取代的O(C1-C6)烷基。 [0108] 式(I)的化学个体中，强制手性中心(mandatory chiral centre)(例如与-(CH)m-基团相邻的手性中心)的立体化学构型可以是S。特别地，当n是1时，所述手性中心的立体化学构型可以是S。更特别地，当m是1时，所述手性中心的立体化学构型可以是S。 [0109] 手性中心的立体化学构型可以是R。特别地，当n是2时，所述手性中心的立体化学构型可以是R。更特别地，当m是2时，所述手性中心的立体化学构型可以是R。 [0110] 在一方面，本发明包含选自以下组的化合物及其互变异构体、药学可接受的盐、溶剂化物和立体异构体： [0111] [0112] [0113] [0114] [0115] [0116] [0117] [0118] 治疗性应用 [0119] 如前所述，本发明的化学个体是ATR的有效和选择性抑制剂。因此，其可用于治疗ATR的过活化为致病因素或ATR活性对于不健康细胞存活特别必要的疾病状况。 [0120] 据此，本发明提供用于医药的式(I)的化合物。 [0121] 本发明也提供式(I)的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗或预防涉及ATR活性的疾病或状况。 [0122] 本发明也提供式(I)的化合物，其用于治疗或预防涉及ATR活性的疾病或状况。 [0124] 在一方面，涉及ATR活性的疾病或状况是癌症。 [0125] 一方面，涉及ATR活性的疾病或状况是肺癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、胃癌、肉瘤、头颈部癌、中枢神经系统的肿瘤及其转移，并且也用于治疗患有急性髓性白血病的患者。 [0126] 其他涉及ATR活性的疾病或状况包括但不限于，血液性恶性肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤如霍奇金氏病、非霍奇金式淋巴瘤(包括外膜细胞淋巴瘤)、及骨髓发育不良症候群；以及实体肿瘤及其转移如乳腺癌、肺癌(非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、鳞状细胞癌)，子宫内膜癌、中枢神经系统的肿瘤如神经胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、混合性神经胶质瘤、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、生殖细胞瘤及畸胎瘤、消化道的癌症如胃癌、食道癌、肝细胞(肝)癌、胆管癌、结直肠癌、小肠癌、胰腺癌、皮肤的癌症如黑色素瘤(特别是转移性黑色素瘤)、甲状腺癌、头颈部癌症及唾液腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫癌、外阴癌、膀胱癌、肾癌(包括肾细胞癌、透明细胞癌和肾嗜酸性细胞瘤)、鳞状细胞癌、肉瘤如骨肉瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、尤恩氏肉瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、卡波西氏肉瘤、及儿科癌症如横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcomas)及成神经细胞瘤。 [0127] 本发明的化学个体可以与其他治疗剂组合给药。特别地、本发明的化学个体可与细胞毒素剂组合给药。当采用组合治疗时，本发明的化学个体及所述组合药剂可存在于相同或不同的药物组合物中，并可单独给药、依次给药或同步给药。本发明的化学个体及其他治疗剂可以任意比例存在于组合中，例如，所述组合产品可含有自0.01wt％至99.99wt％的本发明的化学个体，且可同样含有自0.01wt％至99.99wt％的其他治疗剂。 [0128] 用于组合的合适药剂包括以下： [0129] (i)抗增生药/抗肿瘤药及其组合，如用于医学肿瘤学中的，如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥剂、美法伦、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)及亚硝基脲)；抗代谢药(例如，抗叶酸剂如氟嘧啶类的，如5-氟尿嘧啶及替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、羟基脲及吉西他滨(gemcitabine))；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环霉素类如阿霉素、博来霉素(bleomycin)、链霉素(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C、更生霉素及光神霉素；抗有丝分裂剂(例如，长春花生物碱类如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)，及类紫杉醇类(taxoids)如紫杉酚和泰素帝(taxotere))；以及拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素类如依托泊甙(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)、安吖啶、托泊替康(topotecan)及喜树碱)； [0130] (ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如三苯氧胺(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)及碘昔芬(iodoxyfene))、雌激素受体负调节剂(例如，氟维司群(fulvestrant)、抗雄激素剂(例如，比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他米特(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)及醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布舍瑞林(buserelin)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香化酶抑制剂(例如阿纳托唑 (anastrozole)、来曲唑(letrozole)、氟氯唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5α-还原酶的抑制剂如非纳斯提(finasteride)； [0131] (iii)抗侵入剂(例如，c-Src激酶家族抑制剂类如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO01/94341)及N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼(dasatinib)，BMS-354825；J.Med.Chem.2004，47，6658-6661)，以及金属蛋白酶抑制剂类如马立马司他(marimastat)及尿激酶血纤蛋白溶酶原活化剂受体功能的抑制剂)； [0132] (iv)生长因子官能抑制剂：例如，这样的抑制剂包括生长因子抗体剂和生长因子受体抗体(例如，抗-erbB2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)[HerceptinTM]及抗-erbB1抗体西妥昔单抗(cetuximab)[C225])；这样的抑制剂也包括，例如，酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib))，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib)，OSI-774)及6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)及erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼(lapatinib))，肝细胞生长因子家族的抑制剂，血小板衍生型生长因子家族的抑制剂例如伊马替尼(imatinib)，丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如，Ras/Raf信号传导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006))，以及通过MEK及/或透过PI3K、mTOR及AKT激酶途径的细胞信号传导的抑制剂； [0133] (v)抗血管生成剂，如抑制血管内表皮生长因子的效应的那些，[例如，抗血管内皮TM细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)(Avastin )]及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如 4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/ 32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212的实施例240)、瓦塔拉尼(vatalanib)(PTK787；WO98/ 35985号专利)及SUI 1248(舒尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814)、以及通过其他机理作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整合素αvβ3官能的抑制剂及血管生成抑制因子)]； [0134] (vi)血管损伤剂如考布他汀(combretastatin)A4以及在WO99/02166号、WO00/40529号、WO00/41669号、WO01/92224号、WO02/04434号和WO02/08213号国际专利申请中披露的化合物； [0135] (vii)反义治疗，例如，如上文所列的导向靶点的那些，例如ISIS 2503，及其抗-ras反义剂； [0136] (viii)基因治疗途径，包括替代畸变基因如畸变p53或畸变BRCA1或BRCA2的途径，GDEPT(基因指向性酶前药治疗)途径例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些，以及增加患者对于化疗或放疗耐受性的途径如抗多药基因治疗； [0137] (ix)免疫治疗途径，包括增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外及体内途径例如使用细胞介素如介白素2、介白素4或粒细胞群落刺激因子进行转染，降低T-细胞反应性缺失的途径，使用经过转染的免疫细胞如经过细胞介素转染的树状细胞的途径，使用细胞介素转染的肿瘤细胞系的途径，以及使用抗遗传抗体的途径；以及 [0138] (x)允许反转癌变过程涉及的表观遗传改变的染色质修饰剂，例如，DNA去甲基剂如5’-氮杂胞苷及定西他滨(decitabine)(5-氮杂-2’-脱氧胞苷，dezocitidine)及脱乙酰酶抑制剂如伏立诺他(vorinostat)(辛二酰苯胺氧肟酸，Zolinza)及酯肽(depsipeptide)(罗咪酯肽(romidepsin)，Istodax)。 [0139] 根据本发明的又一方面，提供组合产品，其包括： [0140] (A)如本文中前述定义的式(I)化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；以及 [0141] (B)可用于治疗癌症及/或增生性疾病的另一治疗剂， [0142] 其中，(A)和(B)成分的每一个与药学可接受的辅料、稀释剂或载体配制成为混合物。 [0143] 这样的组合产品提供用于本发明化合物和其他治疗剂联合给药，并可因此或以独立制剂存在，其中，这些制剂中的至少一种包含本发明的化合物且至少一种包含其他治疗剂，或可作为组合制剂(亦即，配制的)存在(亦即，作为包括本发明的化合物及其他治疗剂的单一制剂形式存在)。 [0144] 因此，进一步提供： [0145] (1)一种药物制剂，包括如本文中前述定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，可用于治疗癌症及/或增生性疾病的另一治疗剂，以及药学可接受的辅料、稀释剂或载体，以及 [0146] (2)包含下列成分的部分的套件 [0147] (a)药物制剂，包括如本文前述定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其与药学可接受的辅料、稀释剂或载体混合，以及 [0148] (b)药物制剂，包括可用于治疗癌症及/或增生性疾病的另一治疗剂，其与药学可接受的辅料、稀释剂或载体混合。 [0149] 所述成分(a)与成分(b)各自提供为适用于与另一个联合给药的形式。 [0150] 本发明进一步提供本文前述定义组合产品的制备方法，所述方法包含将本文中前述定义式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与可用于治疗癌症及/或增生性疾病的另一治疗剂以及至少一种药学可接受的辅料、稀释剂或载体联合在一起。 [0151] 所谓“联合在一起”，我们的意思是指使两种成分适用于彼此联合给药。 [0152] 因此，关于制备本文中前述定义部分的套件的方法，通过将两种成分彼此“联合在一起”，我们包括以下含义：所述部分的套件的两种成分可以为； [0153] (i)作为独立的制剂提供(亦即，彼此独立)，其依次接着一起彼此共同用于组合治疗；或 [0154] (ii)作为“组合包装”的独立成分而包装和在一起存在，共同用于组合治疗。 [0155] 定义 [0156] 术语″烷基″包括饱和烃残基，其包括： [0157] -1至10个碳原子(C1-C10)的，或1至6个碳原子(C1-C6)的，或1-4个碳原子(C1-C4)的直链基团。这样的烷基的例子包括但不限于C1(甲基)、C2(乙基)、C3(丙基)和C4(丁基)。 [0158] -3-10(亦即3和10之间)个碳原子(C3-C10)的，或至多7个碳原子(C3-C7)的，或至多4个碳原子(C3-C4)的支链基团。这样的烷基基团的例子包括但不限于，C3(1-甲基乙基)，C4(1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基)和C5-(1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，3-甲基丁基，戊基-2-基，戊基-3-基)。 [0159] 每一个任选地如上所述被取代。 [0160] 除非特别指出，卤素选自F、Cl、Br和I；特别地，卤素是F。 [0161] 环烷基如上定义。环烷基可以包含3至10个碳原子，或从4到10个碳原子，或5到10个碳原子，或3到6个碳原子。合适的单环状环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。合适的双环状环烷基的实例包括十氢萘和八氢-1H-茚。环烷基可以与芳基稠合。合适的环烷基基团的例子，当与芳基稠合时，包括二氢茚基和1，2，3，4-四氢萘基。 [0162] 杂环烷基是C-连接或N-连接的3-10元饱和单环或双环，其中，所述杂环烷基环可含有独立选自S、N及O的1个、2个、3个或4个杂原子，其中，所述环中的N或S原子可被氧取代以形成N-氧化物、亚砜或砜基。合适的杂环烷基的实例包括四氢噻吩和，特别地，氧杂环丙基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢呋喃基，吡咯烷基、四氢吡喃基，哌啶基，N-甲基哌啶基、吗啉基、N-甲基吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪、氮杂环庚基、氧杂氮杂环庚烷基和二氮杂环庚基。 [0163] 芳基如上文定义。典型地，芳基被任选地1、2或3个取代基取代。任选的取代基选自以上所列的那些。合适的芳基基团的例子包括苯基和萘基(每一个任选如上所述被取代)。 [0164] 杂芳基如上文定义。典型地，杂芳基含有5、6、9、10、12、13或14个环成员，其中，1、2、3或4个环成员独立地选自O、S和N。在一个实施方式中，杂芳基基团可以是5、6、9或10元环，例如5元单环、6元单环、9元稠环双环或10元稠环双环。 [0165] 单环杂芳基包括含5-6个环成员的杂芳基，其中，1、2、3或4个环成员独立地选自O、S及N。 [0166] 合适的杂芳基的例子包括吲唑基、吡咯并吡啶基，以及特别地，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、 唑基、异 唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、 二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基和异喹啉基(任选地如上所述取代)。 [0167] 术语″C-连接的″，如在″C-连接的杂环烷基″中，表示所述杂环烷基基团通过环碳原子加入该分子的残留部分。 [0168] 术语″N-连接的″，如在″N-连接的杂环烷基″中，表示杂环烷基基团通过环氮原子加入该分子的残留部分。 [0169] 术语″O-连接的″，如在″O-连接的烃残基″中，表示烃残基通过氧原子加入该分子的残留部分。 [0170] “药学可接受的盐”是指生理学或毒理学可耐受的盐并且包括，当适当的时候，药学可接受的碱加成盐类及药学可接受的酸加成盐类。例如，(i)如果本发明的化合物含有一个或多个酸性基团如羧基，其可形成的药学可接受的碱加成盐类包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐及铵盐，或与有机胺类如二乙胺、N-甲基-还原葡萄糖胺、二乙醇胺或氨基酸(如，赖氨酸)等形成的盐；(ii)如果本发明的化合物含有碱性基团如氨基，其可形成的药学可接受的酸加成盐类包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、马来酸盐、己二酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、樟脑酸盐、昔萘酸盐、对乙酰氨基苯甲酸盐、二羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、硫酸氢盐等。 [0171] 也可形成酸和碱的半盐，例如硫酸半盐和钙半盐。 [0172] 回顾合适的盐，参见″Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use″，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH、Weinheim，Germany，2002)。.[0173] “前药”指经过新陈代谢手段(例如通过水解、还原或氧化)在体内可转化为本发明化合物的化合物。适用于形成前药的基团被记载在‘The Practice of Medicinal Chemistry，2nd Ed.pp561-585(2003)和F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，379中。 [0174] 本发明化学个体可以以未溶剂化和溶剂化两种形式存在。本文中，术语“溶剂化物”被用来描述一种分子复合物，其包含本发明的化合物和化学计量的一种或多种药学可接受的溶剂分子如乙醇。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。 [0175] 本发明的化学个体存在一种或多种几何、光学、对映异构、非对映异构和互变异构形式，包括但不限于，顺式和反式、E-式和Z-式、R-型、S-型及内消旋型、酮型及烯醇型。除非另有说明，特定化合物包括全部这样的异构体形式，包括其外消旋混合物和其他混合物。如果适当，可通过应用或调整公知方法(如，色谱分析技术和重结晶技术)将这样的异构体从其混合物中分离。如果适当，这样的异构体可通过应用或调整公知方法(如不对称合成)制备得到。 [0176] 在本发明的语境中，本文中引用的“治疗”包括治愈性、缓和性和预防性治疗。 [0177] 常规方法 [0178] 为了选择用于治疗指定适应症的最合适的剂型和给药途径，应评估式(I)的化学个体的生物药学特性如溶解度和溶液稳定性(跨pH)、渗透性等。其可单独给药、或与一种或多种其他本发明的化学个体组合给药、或与一种或多种其他药物(或其任意组合)组合给药。通常，它们将作为与一种或多种药学可接受的赋形剂联合的制剂而给药。本文中，术语“赋形剂”用于描述本发明的化合物以外的任意成分，其可赋予该制剂以官能性特征(亦即，药物释放速率控制)及/或非官能性特征(亦即，加工助剂或稀释剂)。赋形剂的选择很大程度上取决于例如特定的给药模式、赋形剂对溶解度及稳定性的影响、以及剂型的天然特性等因素。 [0179] 准备作为药用的本发明的化学个体可作为固体或液体，如片剂、胶囊或溶液而给药。适用于递送本发明化学个体的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员是显而易见的。这样的组合物及其制备方法可以在，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，19th Edition(Mack Publishing Company，1995)中找到。 [0180] 据此，本发明提供包含式(I)化合物及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。所述式(I)化合物(或其药学可接受的盐、溶剂化物或立体异构物)、及所述药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂可以任意比例存在于所述组合物中。例如，该药物组合物可含有从0.01wt％至99.99wt％的式(I)化合物，且可同样含有从0.01wt％至99.99wt％的药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。如果m是1，则式(I)化合物的(S)对映异构物可以以90％或更高的对映异构过量，优选地，95％或更高的对映异构过量，存在于该组合物中。如果m是2，则式(I)化合物的(R)对映异构物可以以90％或更高的对映异构过量，优选地，95％或更高的对映异构过量，存在于该组合物中。 [0181] 本发明的化学个体也可直接给药至血流内、皮下组织内、肌肉内或内部器官内。合适的非经口给药手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内及皮下给药。适合的用于非经口给药的装置包括针(包括微型针)注射器、无针注射器及滴注技术。 [0182] 非经口制剂典型的是水性溶液或油性溶液。如果所述溶液是水性，则赋形剂是例如糖类(包括但不限于葡萄糖、甘露醇、山梨醇等)、盐类、碳水化合物类及缓冲剂类(优选pH 3至9)，但是，对于某些应用，其可以更合适地配制为无菌非水性溶液或作为用于与合适的媒介如无菌、无热源的水联合使用的干燥形式。 [0183] 非经口制剂可以包括衍生自可降解聚合物如聚酯(亦即，聚乳酸、聚交酯、聚交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯)、聚原酸脂类及聚酐类的植入物。这些制剂可通过外科手术切口给药至皮下组织中、肌肉组织中或直接给药至特定器官内。 [0184] 在无菌条件下如经过冻干制备非经口制剂，可使用本领域技术人员知晓的标准医药技术实行。 [0185] 可以通过使用合适的制剂技术增加用于非经口溶液中的式(I)化合物的溶解度，如并入共溶剂及/或溶解度增强剂如表面活性剂、胶束结构和环糊精。 [0187] 适用于经口给药的制剂包括固体栓剂、固体微粒、半固体及液体(包括多相或分散体系)如片剂；含有多颗粒或纳米颗粒、液体、乳液或粉末的软胶囊或硬胶囊；锭剂(包括填充有液体的)；咀嚼剂；凝胶剂；快速分散剂型；膜剂；卵形剂；喷雾剂；及口腔/粘膜贴剂。 [0188] 适用于经口给药的制剂也可以设计为以立即释放方式或速率维持方式输送本发明的化学个体，其中，所述释放情况可以被延迟、暂停、控制、维持或延迟和维持、或以优化所述化学个体治疗效果的方式修饰。以速率维持方式输送化学个体的手段是本领域公知的，且包括与所述化学个体配制以控制其释放的缓释聚合物。 [0189] 速率维持聚合物的实例包括可降解聚合物和不可降解聚合物，其可用以通过扩散或扩散与聚合物侵蚀的组合而释放所述化学个体。速率维持聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、黄原胶、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯和聚乙二醇。 [0190] 液体(包括多相和分散体系)制剂包括乳液、溶液、糖浆和酏剂。这样的制剂可作为填料存在于软胶囊或硬胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中，且典型包含载体如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可通过固体的复水(reconstitution)制备，例如小袋复水。 [0191] 本发明的化学个体也可用于快速溶解、快速崩解的剂型，如那些在Liang和Chen，Expert Opinion in Therapeutic Patents，2001，11(6)，981-986中记载的。 [0192] 片剂的制剂在Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1，H.Lieberman和L.Lachman(Marcel Dekker，New York，1980)中记载。 [0193] 对于向人类患者给药，本发明化学个体的日总剂量典型选自0.01mg至1000mg的范围，或从0.1mg至250mg，或从1mg至50mg，当然，取决于给药模式。 [0194] 总剂量可单剂给药或分为多剂给药，且可遵医嘱而落在本文所给出的典型范围之外。这些剂量是基于具有约60公斤至70公斤平均体重的人类受治者。医生将能轻易地确定体重在此范围之外的受治者如幼儿和老人的给药剂量。 [0195] 合成方法 [0196] 本发明的化学个体可根据下述反应方案和实施例的过程使用合适的材料制备，且通过由下文提供的具体实施例进一步示例性说明。此外，通过由使用本文所揭示的过程，本领域普通技术人员可轻易地制备其他落入本文要求保护的本发明范围内的化学个体。然而，在所述实施例中例举说明的化学个体不应解释为仅形成本发明所涉及的种类。所述实施例进一步详细例举说明本发明的化学个体的制备。那些本技术领域技术人员将轻易地理解，下述制备过程的条件和制备方法的公知的改变也可用于制备所述化学个体。 [0197] 本发明的化学个体可以其药学可接受的盐的形式分离，如之前上文所记载的。 [0198] 在制备本发明的化学个体中使用的中间体，可能必须保护其反应性官能团(如羟基、胺基、硫基或羧基)，以避免他们不期望地参与形成所述化学个体的反应。可使用传统的保护基如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective groups in organic chemistry”John thWiley and Sons，4 Edition，2006中记载的。例如，通常适用于本文中的胺基保护基是叔丁氧基羰基(Boc)，其容易通过以如三氟乙酸或氯化氢的酸在二氯甲烷等有机溶剂中处理而移除，或者，所述胺基保护剂可以是苯甲氧基羰基(Z)，其可通过由钯催化剂在氢气氛下氢化而移除；或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，其可由仲胺类如乙二胺或哌啶在有机溶剂中的溶液而移除。羧基典型保护为如甲酯、乙酯、苯甲酯或叔丁酯等酯类，其全部可在氢氧化锂或氢氧化钠等碱的存在下通过水解而移除。苯甲基保护剂也可通过由钯催化剂在氢气氛下氢化而移除，而叔丁基可通过三氟乙酸移除。或者，三氯乙酯保护基在乙酸中使用锌移除。 适用于本文中的羟基保护基通常是甲基醚，去保护条件包括在48％HBr水溶液中回流1至24小时，或通过与三溴硼烷在二氯甲烷中搅拌1-24小时而去保护。或者，如果羟基被保护为苯甲基醚，则去保护条件不可以钯催化剂在氢气氛下氢化。 [0199] 根据通式(I)的化学个体可使用传统合成方法制备，例如但不限于，方案1所指的路径。 [0200] [0201] 方案1中，*表示手性中心。 [0202] 制造其他根据式(I)的化合物的方法是本领域技术人员所清楚的。 [0204] 图1显示化学个体实施例1、实施例2、实施例3和实施例11对活细胞中ATR的抑制性，以及ATR抑制剂咖啡因的效果 [0205] 图2(A)显示实施例1和实施例2的化学个体单独或与羟基脲(HU)组合对于染色质结合RPA水平的效果。图2(B)显示化学个体实施例3和实施例11对于染色质结合RPA水平的效果。 [0207] 图4(A)显示，化学个体实施例1和实施例2单独或与HU组合在DNA修复蛋白53BP1的细胞核聚焦点的形成的效果。图4(B)显示，化学个体实施例3和实施例11在DNA修复蛋白53BP1的细胞核聚焦点的形成的效果。 [0208] 图5显示化学个体实施例11在药物动力学概况的效果。 [0209] 图6显示化学个体实施例3在药物动力学概况的效果。 [0210] 图7显示实施例11对通过静脉注射Eμmyc淋巴瘤细胞的小鼠体内肿瘤体积的效果。 [0211] 图8显示实施例3对通过静脉注射Eμmyc淋巴瘤细胞的小鼠体内肿瘤体积的效果。实施例 [0212] 本发明通过下列非限制性合成实施例、表征和生物学测试而示例说明，其中，使用下列缩写和定义： [0213] 后文中，术语“DCM”表示二氯甲烷，“CHCl3”表示氯仿，“MeOH”表示甲醇，“EtOH”表示乙醇，“EtOAc”表示乙酸乙酯，“THF”表示四氢呋喃，“AcCN”表示乙腈，“DMAP”表示4-二甲胺基吡啶，“DIPEA”表示二异丙基乙胺，“DMF”表示二甲基甲酰胺，“DME”表示二甲氧基乙烷，“DMA”表示二甲基乙酰胺，“DMSO”表示二甲亚砜，“Et2O”表示乙醚，“Hex”表示己烷，“EtOAc”表示乙酸乙酯，“BA/BE”表示硼酸/酯，“Pd(PPh3)4”表示四(三苯基磷)钯，“Pd(Ph3P)2Cl2”表示二氯双(三苯基磷)钯(II)，“Pd(dppf)Cl2.DCM”表示二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷络合物，“CDI”表示羰基二咪唑，“Na2SO4”表示硫酸钠，“MgSO4”表示硫酸镁，“K2CO3”表示碳酸钾，“Na2CO3”表示碳酸钠，“NaHCO3”表示碳酸氢钠，“NaH”表示氢化钠，“TEA”表示三氟乙酸，“POCl3”表示三氯氧磷，“TFA”表示三氟乙酸，“TBAF”表示氟化四丁基铵，“sat.”表示饱和，“aq.”表示水性，“Ar”表示氩，“HPLC”表示高效液相色谱，“tR”表示保留时间，“MS”表示质谱，“TLC”表示薄层色谱分析，“Rf”表示阻滞因子，“g”表示克(s)，“mmol”表示毫摩尔(s)，“eq”表示当量(s)，“mL”表示毫升(s)，“min”表示分钟(s)，“h”表示小时(s)，“rt”表示室温。 [0214] 表征 [0215] NMR谱在配备5mm QXI 700 S4反相、Z-梯度单元及变温控制器的Bruker Avance II 300色谱仪和Bruker Avance II 700色谱仪上记录。 [0216] HPLC测量使用来自安捷伦技术公司的包含具有脱气机的(双)泵、自动取样器、柱炉、二极管阵列检测器(DAD)和下文代表性方法中说明的管柱的HP 1100实施。来自所述管柱的流体分流至MS光谱仪。所述MS检测器配置有电喷雾离子化源或API/APCI。使用氮气作为雾化气体。使用ChemStation LC/MSD quad软件实施资料获取。 [0217] HPLC方法1(LC-MS1)：在Gemini-NX C18(100x 2.0mm；5um)上进行反相HPLC，溶剂A：含有0.1％甲酸的水；溶剂B：含有0.1％甲酸的乙腈。梯度：8min内，5％B至100％B，50℃，DAD。 [0218] HPLC方法2(LC-MS2)：在Gemini-NX C18(100x 2.0mm；5um)上进行反相HPLC，溶剂A：含有0.1％甲酸的水；溶剂B：含有0.1％甲酸的乙腈。梯度：8min内，50％B至100％B，50℃，DAD。 [0219] HPLC方法3(LC-MS3)：在Gemini-NX C18(100x 2.0mm；5um)上进行反相HPLC，溶剂A：含有0.1％甲酸的水；溶剂B：含有0.1％甲酸的乙腈。梯度：8min内，5％B至40％B，50℃，DAD。 [0220] HPLC方法4(LC-MS4)：在Gemini-NX C18(100x 2.0mm；3um)上进行反相HPLC，溶剂A：含有0.1％甲酸的水；溶剂B：含有0.1％甲酸的乙腈。梯度：10-95％的B，在4分钟内，以0.5mL/min的流速，之后，2分钟的100％的B，0.8mL/min，温度控制在50℃，DAD。 [0221] HPLC方法5(LC-MS5)：在Gemini-NX C18(100x 2.0mm；3um)上进行反相HPLC，溶剂A：10mM碳酸氢铵的水；溶剂B：乙腈。梯度：20-100％的B，在3分钟内，0.5mL/min的流速，之后，2分钟的100％的B，0.8mL/min，温度控制在40℃，DAD。 [0222] HPLC方法6(LC-MS6)：在Gemini-NX C18(100x 2.0mm；5um)上进行反相HPLC，溶剂A：含有0.1％甲酸的水；溶剂B：含有0.1％甲酸的乙腈。梯度：8min内，0％B至30％B，50℃，DAD。 [0223] “实测质量”指HPLC-MS中检测到的最大丰度的同位素。 [0224] 光学值：光学值是在具有长度为1分米的单元的数位Perkin Elmer 241中测量。 [0225] 实施例1 [0226] [0227] 将中间体X(100mg，0.30mmol)与吲哚-4-硼酸频那醇酯(90mg，0.37mmol)、二氯双(三苯基磷)钯(ii)(40mg)和Na2CO3的2M水溶液(0.4mL)于二 烷(2mL)中的混合物在高压管中加热3h。将深色混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，用EtOAc(2×15mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱(Isolute Si II 5g)纯化，首先用EtOAc/环己烷溶剂体系洗脱(从50％到100％以EtOAc计)，再用NH3的7M MeOH/DCM(从0％到10％，以NH3计)洗脱。所需产物回收为奶油状固体，其与乙醚研磨若干次获得12mg的实施例1。 [0228] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.89(d，J＝7.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝2.8Hz，1H)，7.24(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，4.53(d，J＝12.6Hz，1H)，4.33(d，J＝10.9Hz，1H)，4.00(d，J＝11.4Hz，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.70(d，J＝9.8Hz，1H)，3.50(t，J＝10.6Hz，1H)，3.19-3.02(m，2H)，2.89(s，3H)，1.83(s，3H)，1.81(s，3H)。 [0229] LC-MS1：tR＝4.88min，M+1＝429.0。 [0230] 中间体X [0231] [0232] 将叔丁醇钠(35mg，0.3mmol)和MeI(20μL，0.3mmol)加入冷却(-5℃)后的中间体IX(100mg，0.3mmol)的DMF(1mL)溶液中。搅拌10min后，加入更多叔丁醇钠(35mg，0.3mmol)和MeI(35μL，0.3mmol)。将所得混合物在0℃搅拌1h并于rt搅拌3h。所述混合物用DCM(5mL)稀释，用HCl的1M水溶液(2x 15mL)洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。 [0233] 回收黄色残余物得到所需产物X，其不经进一步纯化而使用(75mg)。 [0234] 中间体IX [0235] [0236] 将中间体VIII(800mg，2.1mmol)和甲烷亚磺酸钠(200mg，3.8mmol)在DMF(8mL)中的混合物在rt搅拌2h。混合物通过加入1M的Na2SO3溶液而猝灭。所述混合物用DCM萃取(3×25mL)。合并的有机层用Na2SO4干燥和真空浓缩，留下作为奶油状固体的所需产物，中间体IX(550mg)。 [0237] 中间体IX也可以直接从中间体VI和VII合成。将VI和VII(400mg)与甲烷亚磺酸钠(150mg，1.4mmol)在AcCN/DMF(10mL，4∶1)中的混合物在80℃下加热18h。反应混合物通过加入饱和Na2S2O3水溶液而猝灭，用DCM(3x 20mL)萃取三次。合并的有机层用Na2SO4干燥和真空浓缩，奶油状固体，中间体IX(320mg)，不另外纯化而用于下一步骤，320mg。 [0238] 中间体VIII [0239] [0240] 将混合物VI、VII(800mg)与碘化锂(730mg，5.4mmol)在二 烷(6mL)中的混合物加热回流3h。将混合物冷却至rt，加入水和盐水。所述混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。所得产物作为中间体VIII(1g，定量)，不另外纯化而进一步使用。 [0241] 中间体VI和VII [0242] [0243] 将甲烷磺酰氯(0.290mL，3.7mmol)逐滴加入含有TEA(0.650mL，4.6mmol)的中间体V(800mg)的DCM(20mL)溶液中。将所得混合物在rt搅拌1h，通过加入饱和NaHCO3溶液而猝灭。分离不同层，用DCM(3x 15mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。所得残余物(800mg)为中间体VI和VII的混合物，但其不经额外的纯化而进一步用于下一步骤中。 [0244] 中间体V [0245] [0246] 将硼氢化锂的2M THF(1mL)溶液加入两个冷却至0℃的中间体IV(400mg，1.4mmol)的THF(40mL)溶液中。将所得混合物于0℃搅拌15min，并于rt搅拌1h。将两个混合物通过加入水猝灭，混合，用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。获得白色固体为所需产物中间体V(800mg)，并且其不经额外的纯化而用于下一步骤中。 [0247] 中间体III，IV [0248] [0249] 向中间体II(1.860g，5.7mmol)的THF(280mL)溶液加入一锅NaH(60％的矿物油悬浮液，276mg)。将所得混合物在60℃搅拌5h，加入更多NaH(60mg)，继续加热3h。将所述混合物冷却至rt，通过加入水/冰猝灭，在旋转蒸发器中部分地移除溶剂。将混合物用一些水稀释，用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。 [0250] 将粗产物与MeOH研磨、过滤、真空浓缩滤液。通过快速柱色谱纯化滤液，用EtOAc/环己烷溶剂体系(以EtOAc计，从25％到100％)洗脱，但回收非常少量的所需产物IV(30mg)。 [0251] 水层经酸化并用DCM(3x 50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥和真空浓缩，留下白色固体，其获得中间体II(1.2g)。 [0252] 将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的2M THF(3mL)溶液加入中间体III(500mg)的MeOH(25mL)悬浮液中。将所得混合物rt搅拌3h，加入更多的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的2M THF(2.5mL)溶液。继续rt搅拌5h。通过加入水猝灭反应，合并，用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩，留下作为轻奶油状固体的所需产物，中间体IV(740mg，70％)。 [0253] 中间体IV可以从中间体II合成，使用碳酸铯作为碱在AcCN中加热直到反应完全。 [0254] 中间体II [0255] [0256] 将I(1.5g，6.2mmol)和(外消旋)3-羟基甲基吗啉(875mg，7.4mmol)及DIPEA(1.6mL，9.3mmol)在EtOH(30mL)中的混合物在75℃加热1h 30min。混合物冷却至rt，真空移除溶剂。将油状残余物再溶解于DCM(20mL)中，用饱和NaHCO3溶液(3x 20mL)、盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。所需产物，中间体II(1.860g，93％)不经额外纯化而被进一步使用。 [0257] 中间体I [0258] [0259] 在0℃下，使用压力补偿漏斗将三氯氧磷(150mL)在30min内逐滴加入5-氯-2，6-二氧代-3h-嘧啶-4-甲酸甲酯(5g，24mmol)中。之后，加入N，N-二乙基苯胺(5mL，32mmol)。将所得混合物升温至室温，于回流下加热18h。将褐色混合物冷却至rt，于减压下移除过量POCl3。将油状残余物倒入冰/水，用乙醚(3x 20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。褐色固体用环己烷研磨，留下棕粉色固体，为中间体I(4g，78％)。 [0260] 实施例2 [0261] [0262] 用类似实施例1的方法通过让中间体XI与吲哚-4-硼酸频那醇酯偶合而合成实施例2。 [0263] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.88(d，J＝7.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝3.0Hz，1H)，7.24-7.03(m，2H)，4.56(d，J＝12.3Hz，1H)，4.31(dd，J＝10.8，3.1Hz，1H)，4.00(d，J＝11.3Hz，1H)，3.85-3.78(m，5H)，3.52-3.58(m，1H)，3.31-3.02(m，6H)，2.89(s， 3H)2.10-2.02(m，2H)。 [0264] LC-MS1：tR＝4.54min，M+1＝471.0。 [0265] 中间体XI [0266] [0267] 将tBuONa(55mg)一次加入经冷却(0℃)的具有双(2-溴乙基)醚(75μL，mmol)的中间体IX(75mg，mmol)的DMF(3mL)溶液中。将所得混合物于rt搅拌5h。加入更多tBuONa(25mg)于rt搅拌22h。所述混合物用EtOAc和水稀释。分离有机层，用水(3x 10mL)洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物，即中间体XI(100mg)，不经额外的纯化而进一步用于下一步骤中。 [0268] 实施例3 [0269] [0270] 用类似实施例1中所用的方法通过让中间体XII与吲哚-4-硼酸频那醇酯偶合而合成实施例3。 [0271] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.14(s，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(bs，1H)，7.23(bs，1H)，7.16(d，t＝7.8Hz，1H)，4.55(d，J＝12.9Hz，1H)，4.31(dd，J＝10.7，3.2Hz，1H)，4.00(d，J＝11.2Hz，1H)，3.93-3.62(m，5H)，3.51(t，J＝10.6Hz，1H)， 3.23-3.05(m，5H)，2.79(s，3H)，2.11-2.05(m，2H). [0272] LC-MS1：tR＝4.55min，M+1＝471.0。 [0273] [α]D＝+40(c 0.273，CHCl3/MeOH 9∶1)。 [0274] 中间体XII [0275] 用类似于用于中间体XI的合成方案合成中间体XII，但第一步使用盐酸3(R)-羟基甲基吗啉。中间体XIV，[α]D＝+29(c 0.52，CHCl3/MeOH 9∶1)。 [0276] 实施例4 [0277] [0278] 用类似实施例1的方法通过让中间体XVI与吲哚-4-硼酸频那醇酯偶合而合成实施例4。 [0279] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.12(s，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(bs，1H)，7.27(bs，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，4.53(d，J＝12.1Hz，1H)，4.32(dd，J＝11.0，3.3Hz，1H)，3.98(d，J＝8.0Hz，1H)，3.92-3.74(m，2H)，3.69-3.65(m，1H)，3.49- 3.44(m，1H)，3.21-2.96(m，2H)，2.65-2.60(m，1H)，1.88(s，6H)，0.92-0.67(m，4H)。 [0280] LC-MS1：tR＝5.18min，M+1＝455.0。 [0281] 中间体XVI [0282] [0283] 用类似于用于中间体X的方案通过中间体XVII与碘甲烷的烷基化反应合成中间体XVI。 [0284] 用类似于用于中间体IX的方案通过VIII与环丙烷亚磺酸钠的反应合成中间体XVII。 [0285] 实施例5 [0286] [0287] 用类似产物1的方法通过让中间体XVIII与吲哚-4-硼酸频那醇酯偶合而合成实施例5。 [0288] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.93(d，J＝7.4Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，4.58-4.35(m，2H)，4.01(d，J＝8.5Hz，1H)，3.89-3.84(m，2H)，3.74-3.70(m，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.53-3.50(m，1H)，3.27-3.02(m，2H)。 [0289] LC-MS1：tR＝5.29min，M+1＝455.0。 [0290] 中间体XVIII由中间体VIII与三氟甲烷亚磺酸钠在DMF中于80℃反应2h而制备。 [0291] 实施例6 [0292] [0293] 用类似于用于实施例27的合成路径，使用3(R)-羟基甲基吗啉作为前体合成实施例6. [0294] LC-MS1：tR＝4.77min，M+1＝427.1。 [0295] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.21(s，1H)，7.98(d，J＝7.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.31(m，2H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.43(m，1H)，4.06(m，1H)， 4.05-3.90(m，2H)，3.74(m，1H)，3.56(m，1H)，3.29-3.11(m，2H)，3.09(s，3H)，1.71(m，2H)， 1.43(m，2H)。 [0296] 实施例7 [0297] [0298] 用类似实施例1的方法通过让中间体IX与吲哚-4-硼酸频那醇酯偶合而合成实施例7。 [0299] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.96(d，J＝7.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝3.0Hz，1H)，7.35(d，J＝3.0Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，4.64-4.31(m，4H)，4.11-4.00(m，1H)，4.02-3.84(m，2H)，3.77-3.74(m，1H)，3.57(t，J＝11.7Hz，1H)，3.22(t，J＝10.9Hz，1H)，3.15(s，3H)，3.13-3.03(m，1H)。 [0300] LC-MS1：tR＝3.64min，M+1＝401.2。 [0301] 实施例8 [0302] [0303] 将中间体X(50mg，0.14mmol)和N-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-胺(45mg，0.28mmol)和在DMA(2mL)中的Cs2CO3(140mg，0.43mmol)的混合物于高压管中加热7天。将混合物冷却至rt，过滤，真空浓缩。将油状残余物再溶解于EtOAc(25mL)中，用水(3x 20mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。 [0304] 粗产物通过快速柱色谱(Isolute Si II 5g)用EtOAc/环己烷溶剂体系(50％至100％，以EtOAc计)洗脱而纯化。回收洁净的实施例8(10mg，15％)。 [0305] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.14(q，J＝4.8Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(t，J＝7.7Hz，1H)，4.44-4.38(m，2H)，4.15-3.77(m，4H)，3.57(t，J＝10.8Hz，1H)，3.23(t，J＝10.8Hz，2H3.03(s，3H)，3.02(d，J＝5.0Hz，3H)，1.83(s，3H)，1.82(s，3H)。 [0306] LC-MS1：tR＝3.03min，M+1＝459.0。 [0307] 实施例9 [0308] [0309] 用类似实施例1的方法通过让中间体XI与B-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基硼酸(CAS1312368-90-3)偶合而合成实施例9(甲酸盐)。 [0310] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.68(s，1H)，8.90(s，1H)，8.72(s，1H)，8.30(s，1H、HCOOH)，7.62(s，1H)，7.12(s，1H)，4.63(d，J＝13.0Hz，1H)，4.43-4.37(m，1H)，4.09-3.53(m，7H)，3.33-3.15(m，6H)，2.87(s，3H)，2.18-1.95(m，2H)。 [0311] LC-MS1：tR＝2.36min，M+1＝472.1。 [0312] 实施例10 [0313] [0314] 用类似实施例1的方法通过让中间体XXI与吲哚-4-硼酸频那醇酯偶合而合成实施例10。 [0315] 用类似于用于中间体XII合成的方案合成中间体XXI，但在第一步使用3(S)-羟基甲基吗啉。 [0316] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.21(s，1H)，7.94(d，J＝7.3Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.23(s，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，4.63(d，J＝12.8Hz，1H)，4.38(dd，J＝10.7，3.1Hz，1H)，4.07(d，J＝11.4Hz，1H)，3.99-3.68(m，5H)，3.58(t，J＝10.7Hz，1H)， 3.30-3.07(m，6H)，2.86(s，3H)，2.23-2.04(m，2H)。 [0317] LC-MS1：tR＝4.58min，M+1＝471.3。 [0318] [α]D＝-36(c 0.32，CHCl3/MeOH 9∶1) [0319] 合成中前体之一的光学值： [0320] [0321] 实施例11 [0322] [0323] 用类似用于实施例8的方案从DMF中的中间体XX合成实施例11。 [0324] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.14(q，J＝4.8Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(t，J＝7.7Hz，1H)，4.44-4.38(m，2H)，4.15-3.77(m，4H)，3.57(t，J＝10.8Hz，1H)，3.23(t，J＝10.8Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.02(d，J＝5.0Hz，3H)，1.83(s，3H)，1.82(s，3H)。 [0325] LC-MS1：tR＝2.95min，M+1＝459.1。 [0326] [α]D＝+49(c 0.233，CHCl3/MeOH 9∶1)。 [0327] 按照此处描述的合成路径并使用盐酸3(R)-羟基甲基吗啉作为前体合成中间体XX。 [0328] 实施例12 [0329] [0330] 用类似于用于实施例8的方案从AcCN和DMF混合物中的中间体XI合成实施例12。 [0331] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(q，J＝4.9Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，4.50-4.31(m，2H)，4.07(d，J＝11.7Hz，1H)，4.00-3.76(m，5H)，3.59(t，J＝10.6Hz，1H)，3.32-3.20(m，6H)，3.00(d，J＝4.8Hz，3H)，2.94(s，3H)，2.18-2.06(m，2H)。LC-MS1：tR＝2.82min，M+1＝501.1。 [0332] 实施例13 [0333] [0334] 用TBAF(2mL；2mmol；1M，在THF中)处理3mL THF中的中间体XXII(80mg)。在rt搅拌1小时后完成反应。随后，加入水，并用DCM萃取所述混合物，有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发获得残余物，其通过EtOAc/环己烷(以EtOAc计，从50％到75％)以自动化色谱纯化。回收为白色固体的实施例13(7mg)。 [0335] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.24(s，1H)，7.56-7.30(m，2H)，6.97(dd，J＝11.3，8.8Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.55-4.31(m，2H)，4.05-3.74(m，6H)，3.53(t，J＝10.5Hz，1H)， 3.27-3.00(m，5H)，2.85(s，3H)，2.18-1.94(m，3H)。 [0336] LC-MS1：tR＝4.51min，M+1＝489.0。 [0337] 中间体XXII [0338] 将中间体XI(50mg)、[1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]硼酸(45mg，0.15mmol)、PdCl2(PPh3)2(18mg)、2M的Na2CO3水溶液(0.250mL)在二 烷(1mL)中的混合物于高压管中加热2h。通过硅藻土垫用DCM冲洗而过滤所述深色混合物。滤液在真空中浓缩。粗产物通过快速柱色谱于SiO2中用EtOAc/环己烷溶剂体系(以EtOAc计，从25％到75％)洗脱而纯化。回收为白色固体的所需化合物XXII(80mg)。 [0339] 实施例14 [0340] [0341] 用类似于用于实施例13的方法合成实施例14。 [0342] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.30(s，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.04(dd，J＝11.4，9.0，1H)，6.87(s，1H)，4.54-4.43(m，2H)，4.09-3.78(m，4H)，3.58(t，J＝10.9Hz，1H)，3.26(t，J＝10.8Hz，1H)，3.13(dt，J＝12.9，3.0Hz，1H)，3.03(s，3H)，1.90(s，3H)，1.88(s，3H)。 [0343] LC-MS1：tR＝4.71min，M+1＝447.0。 [0344] 使用用于中间体XXII的相同方法，通过X和[1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]硼酸的偶合反应合成中间体XXIII。 [0345] 实施例15 [0346] [0347] 用类似于用于实施例1的合成路径，使用3(S)-羟基甲基吗啉作为前体合成实施例15。 [0348] LC-MS1：tR＝4.88min，M+1＝429.0。 [0349] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.13(s，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(bs，1H)，7.24(s，1H)，7.09(t，J＝7.7Hz，1H)，4.53(d，J＝12.2Hz，1H)，4.33(dd，J＝10.9，3.3Hz，1H)，3.99(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93-3.75(m，2H)，3.73-3.64(m，1H)，3.49(t，J＝10.7Hz，1H)，3.23-3.00(m，2H)，2.88(s，3H)，1.82(s，3H)，1.81(s，3H)。 [0350] 实施例16 [0351] [0352] 将中间体X(40mg，0.115mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(34mg，0.138mmol)、PdCl2(PPh3)2(12mg，0.017mmol)和2M Na2CO3(0.23mL)水溶液在二 烷(1.2mL)中于高压管中加热回流4h。将所述深色反应混合物冷却至rt，通过硅藻土垫过滤，用DCM冲洗。真空浓缩滤液，所得残余物通过快速柱色谱(SiO2)用EtOAc/环己烷(以EtOAc计，从20％至50％)溶剂体系洗脱纯化。回收奶油状固体的实施例16(31mg)。 [0353] LC-MS1 tR＝3.606，MS：430.0[M+H]+ [0354] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.30(d，J＝5.0Hz，1H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.62-7.51(m，1H)，7.23(dd，J＝3.3，1.9Hz，1H)，4.59(d，J＝12.0Hz，1H)，4.43(dd，J＝ 10.9，3.4Hz，1H)，4.06(d，J＝8.5Hz，1H)，3.97-3.73(m，3H)，3.57(t，J＝10.4Hz，1H)，3.28- 3.10(m，2H)，2.95(s，3H)，1.90(s，3H)，1.88(s，3H)。 [0355] 实施例17 [0356] [0357] 用类似实施例1的方法通过让中间体XI与吲哚-6-氟-4-硼酸频那醇酯偶合而合成实施例17。 [0358] LC-MS1 tR＝4.78min，MS：489.5[M+H]+。 [0359] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.22(s，1H)，7.65(d，J＝13.7Hz，1H)，7.42-7.30(m，1H)，7.25-7.12(m，2H)，4.54(d，J＝14.8Hz，1H)，4.32(d，J＝10.6Hz，1H)，4.00(d，J＝11.7Hz， 1H)，3.95-3.78(m，4H)，3.78-3.66(m，1H)，3.51(t，J＝10.9Hz，1H)，3.22-3.03(m，6H)，2.80(s，3H)，2.11-2.02(m，2H)。 [0360] 实施例18 [0361] [0362] 用类似实施例1的方法通过让中间体XI与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶偶合而合成实施例18。 [0363] LC-MS1 tR＝3.42min，MS：472.5[M+H]+。 [0364] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.75(s，1H)，8.29(d，J＝5.0Hz，1H)，7.87(d，J＝5.1Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.15(s，1H)，4.62(d，J＝12.6Hz，1H)，4.41(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，4.08(d，J＝11.2Hz，1H)，4.02-3.76(m，5H)，3.59(t，J＝10.7Hz，1H)，3.30-3.11(m，6H)，2.87(s， 3H)，2.23-2.07(m，2H)。 [0365] 实施例19 [0366] [0367] 用类似实施例1的方法通过让中间体XI与6-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-1H-吲哚CAS：955979-12-1偶合而合成实施例19，CAS：955979-12-1。 [0368] LC-MS1 tR＝4.53min，MS：501.6[M+H]+。 [0369] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，7.53(s，1H)，7.22(s，1H)，7.08(s，1H)，6.97(s，1H)，4.56(d，J＝13.6Hz，1H)，4.34(d，J＝10.4Hz，1H)，4.03(d，J＝11.0Hz，1H)，3.98-3.79(m，5H)，3.75(s，3H)，3.54(t，J＝12.1Hz，1H)，3.23-3.05(m，6H)，2.81(s，3H)，2.18- 2.02(m，2H)。 [0370] 实施例20 [0371] [0372] 用类似实施例1的方法通过让中间体XI与2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚CAS：955979-22-3偶合而合成实施例20。 [0373] LC-MS1 tR＝4.77min MS：485.6[M+H]+。 [0374] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.03(s，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(t，J＝7.7Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.62(d，J＝12.3Hz，1H)，4.37(dd，J＝10.8， 3.1Hz，1H)，4.07(d，J＝11.3Hz，1H)，4.02-3.70(m，5H)，3.58(t，J＝11.9Hz，1H)，3.31-3.08(m，6H)，2.85(s，3H)，2.42(s，3H)，2.22-2.06(m，2H)。 [0375] 实施例21 [0376] [0377] 用类似实施例15的方法通过让中间体XXIV与盐酸吲唑-4-硼酸偶合而合成实施例21。 [0378] LC-MS1：tR＝5.169min，M+1＝430.10。 [0379] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.18(s，1H)，8.75(s，1H)，8.05(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49-7.38(m，1H)，4.60(d，J＝12.1Hz，1H)，4.41(dd，J＝10.9，3.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.4，2.9Hz，1H)，3.99-3.71(m，3H)，3.77(t，J＝9.4Hz，1H)，3.57(t，J＝ 10.6Hz，1H)，3.28-3.10(m，2H)，2.96(s，3H)，1.90(s，3H)，1.88(s，3H)。 [0380] 实施例22 [0381] [0382] 将中间体2-I(80mg)、吲哚-4-硼酸频那醇酯(60mg，0.25mmol)与PdCl2(dppf)(25mg)和2M Na2CO3(0.4mL，0.8mmol)水溶液在二 烷(1mL)中的混合物于高压管内于85℃加热3h。通过硅藻土垫过滤所述深色反应混合物，用DCM冲洗。真空移除溶剂，残余物通过快速柱色谱(Isolute Si II，5g)用EtOAc/环己烷(以EtOAc计，从25％到100％)溶剂体系洗脱而纯化。回收为白色固体的所需产物化合物22(8mg)。 [0383] LCMS1，tR＝4.75min，MS：485.2[M+H]+。 [0384] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.24(s，1H)，7.97(d，J＝7.3Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝2.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，4.24(t，J＝5.5Hz，2H)， 4.11-3.70(m，8H)，3.53-3.46(m，1H)，3.30-3.09(m，4H)，2.85(s，3H)，2.24-1.93(m，4H)。 [0385] [α]D＝-15(c 0.204，CHCl3/MeOH 9∶1)，约60％对映异构体过量。 [0386] 中间体2-I [0387] [0388] 将叔丁醇钠(70mg，0.7mmol)一锅加入经冷却的中间体2-II(80mg)和双(2-溴乙基)醚(75μL，0.6mmol)DMF(4mL)中的混合物中。将所述深褐色混合物在此温度下搅拌t30min，再于室温搅拌18h。随后，加入更多BuONa(30mg)到所述混合物中，再继续搅拌2h。通过加入水猝灭所述混合物，用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。回收为奶黄色固体的所需产物，为所需产物2-I(80mg)。 [0389] 中间体2-lI [0390] [0391] 将中间体2-III(210mg)和甲烷亚磺酸钠(0.90mg，0.89mmol)于AcCN：DMF(4∶1，2.5mL)中的混合物于高压管中在100℃加热18h。将所述反应混合物冷却至rt，通过加入M Na2S2O3水溶液猝灭，用DCM萃取三次。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。残留中间体2-II(165mg)进一步用于下一步骤。 [0392] 中间体2-III [0393] [0394] 将甲磺酰氯(70μL，0.9mmol)逐滴滴入DCM(10mL)中的中间体2-IV(190mg)和TEA(0.150mL，1.0mmol)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌1.5h，直到起始材料耗尽为止。通过加入水猝灭所述反应，用DCM(3x 20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。奶橙色结晶固体中间体2-III(210mg)不经额外纯化而进一步使用。 [0395] 中间体3-IV [0396] [0397] 将2M LiBH4的THF溶液(0.6mL，0.12mmol)加入冷却的中间体2-V(0.275g)的THF(8mL)溶液。将所得混合物在0℃搅拌30min，再在室温搅拌2h。通过加水而猝灭反应，用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。回收为奶橙色固体的产物，中间体2-IV(190mg)，且不经额外纯化而进一步使用。 [0398] 中间体3-V [0399] [0400] 将中间体2-VI(869mg)和Cs2CO3(2.6mg，8.1mmol)在AcCN(120mL)中的混合物在回流(85℃)下加热18小时。将所述混合物冷却至室温，真空移除溶剂。将残余物再次溶解于DCM中，用1M HCl水溶液(3x 25mL)洗涤。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩，留下浅橙色固体为中间体2-V(275mg)，其不经额外纯化而用于下一步。 [0401] 中间体2-VI [0402] [0403] 将2，5，6-三氯-4-嘧啶甲酸甲酯(700mg，2.8mmol)和(R)-2-(吗啉-3-基)乙醇盐酸盐(600mg，3.5mmol，60％对映异构体过量(ee))在EtOH(10mL)和DIPEA(1.5mL；8.6mmol)中的混合物在回流下加热2h。所述浅黄色混合物冷却至室温并真空移除溶剂。将回收的浅黄色油再次溶解在DCM(60mL)中，用饱和NaHCO3(2x 50mL)水溶液、水(2x 50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和真空浓缩，留下为浅黄色油的所需产物，中间体2-VI(860mg)，其不经额外纯化而进一步使用。 [0404] 实施例23 [0405] [0406] 使用与化合物2-1相同的合成方式，但使用(S)-2-(吗啉-3-基)乙醇盐酸盐(60％ee)作为第一步骤的起始材料合成实施例23。 [0407] LCMS1，tR＝4.71min，MS：485.2[M+H]+。 [0408] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.24(s，1H)，7.97(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.23(s，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，4.24(t，J＝5.4Hz，2H)，4.09-3.70(m，8H)，3.50(dd，J＝11.3，7.0Hz，1H)，3.30-3.11(m，4H)，2.85(s，3H)，2.24-1.93(m，4H)。 [0409] [α]D＝+8(c 0.227，CHCl3/MeOH 9∶1)，约60％对映异构体过量。 [0410] 实施例24 [0411] [0412] 将中间体2-VII(50mg)、吲哚-4-硼酸频那醇酯(40mg，0.16mmol)与PdCl2(dppf)(15mg)和2M Na2CO3水溶液(0.3mL，0.6mmol)于二 烷(2mL)中的混合物在高压管内85℃加热3h。将所述深色反应混合物冷却至室温，通过硅胶垫用DCM冲洗过滤，滤液在真空中浓缩。粗产物通过快速柱色谱(Isolute Si II 5g)用EtOAc/环己烷(以EtOAc计从50％至100％)溶剂体系洗脱纯化。合并含有所需产物的部分并真空浓缩。回收奶油状固体的标题化合物，其与乙醚研磨两次，在真空中干燥以获得为白色固体所需产物实施例24(6mg)。 [0413] LCMS1，tR＝5.01min，MS：443.2[M+H]+。 [0414] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.16(s，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.24(s，1H)，7.11(t，J＝7.7Hz，1H)，4.18(t，J＝5.8Hz，2H)，4.00(d，J＝ 13.0Hz，1H)，3.90-3.79(m，1H)，3.79-3.66(m，3H)，3.61-3.48(m，1H)，3.37(t，J＝10.2Hz， 1H)，2.88(s，3H)，2.08-1.89(m，2H)，1.84(s，6H)。 [0415] [α]D＝+6(c 0.215，CHCl3/MeOH 9∶1)，约60％对映异构体过量。 [0416] 中间体2-VII [0417] [0418] 首先将叔丁醇钠(25mg，0.25mmol)加入经冷却(0℃)的2-VIII(80mg)的DMF(2mL)溶液中，搅拌5min后，加入碘甲烷(16μL，0.25mmol)。将所得混合物搅拌15min，进行叔丁醇钠(25mg，0.25mmol)和碘甲烷(16μL，0.25mmol)的第二次加入。将所述混合物搅拌2h，通过加入水猝灭。所述混合物用DCM萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物中间体2-VII(50mg)不经额外纯化而进一步用于下一步骤。 [0419] 实施例25 [0420] [0421] 重复用于实施例24的合成方法，使用中间体XLI以获得实施例25。 [0422] LCMS1，tR＝4.99min，MS：443.2[M+H]+。 [0423] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.23(s，1H)，7.98(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝2.5Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.17(t，J＝7.7Hz，1H)，4.25(t，J＝5.6Hz，2H)， 4.07(d，J＝13.6Hz，1H)，3.97-3.87(m，1H)，3.87-3.72(m，3H)，3.69-3.56(m，1H)，3.44(t，J＝10.3Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.12-1.96(m，2H)，1.91(s，6H)。 [0424] [α]D＝-6(c 0.317，CHCl3/MeOH 9∶1)，约60％对映异构体过量。 [0425] 实施例26 [0426] [0427] 用与实施例14所使用类似的合成路径，使用前体3(S)-羟基甲基吗啉合成实施例26。 [0428] LC-MS1：tR＝4.77min，MS：＝447.1[M+H]+ [0429] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.23(s，1H)，7.51-7.34(m，2H)，6.97(dd，J＝11.2，8.8Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.49-4.35(m，2H)，4.02-3.63(m，4H)，3.50-3.37(m，1H)，3.21- 3.09(m，1H)，3.09-2.91(m，1H)，2.96(s，3H)，1.83(s，3H)，1.81(s，3H)。 [0430] 实施例27 [0431] [0432] 将中间体XXV(15mg，0.043mmol)与吲哚-4-硼酸频那醇酯(13mg，0.052mmol)、二氯双(三苯基磷)钯(ii)(6mg，0.009mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.1mL)在二 烷(0.5mL)中的混合物于高压管内加热3h。将所述暗色混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，并用EtOAc(2x 10mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱(Isolute Si II 5g)用EtOAc/环己烷(以EtOAc计从50％至100％)溶剂体系洗脱纯化，得到3mg最终产物实施例27. [0433] LC-MS1：tR＝4.08min M+1＝427.1。 [0434] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.14(s，1H)，7.91(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(bs，1H)，7.28(s，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.36(m，1H)，3.98(m， 1H)，3.86(m，2H)，3.67(m，1H)，3.50(m，1H)，3.21-3.01(m，2H)，3.02(s，3H)，1.64(bs，2H)， 1.35(bs，2H)。 [0435] 中间体XXV [0436] [0437] 将新鲜制备的NaOH(4N)(0.547mL)水溶液加入中间体IX(70mg，0.219mmol)、二溴乙烷(0.038mL，0.438mmol)和TBAB(14mg，0.044mmol)的甲苯(3mL)溶液中。所述混合物在MW管中于80℃搅拌2h，再在110℃(沙浴)于MW管中搅拌16h。冷却后，所述反应混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱(Isolute Si II5g)用EtOAc/环己烷(以EtOAc计从20％至80％)溶剂体系洗脱纯化，得到15mg所需中间体XXV。 [0438] 实施例28 [0439] [0440] 用类似于实施例17中所用类似的合成路径，使用前体3(R)-羟基甲基吗啉合成实施例28。 [0441] LC-MS1 tR＝4.76min，MS：489.1[M+H]+ [0442] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.22(s，1H)，7.65(d，J＝13.7Hz，1H)，7.42-7.30(m，1H)，7.25-7.12(m，2H)，4.54(d，J＝14.8Hz，1H)，4.32(d，J＝10.6Hz，1H)，4.00(d，J＝11.7Hz， 1H)，3.95-3.78(m，4H)，3.78-3.66(m，1H)，3.51(t，J＝10.9Hz，1H)，3.22-3.03(m，6H)，2.80(s，3H)，2.11-2.02(m，2H)。 [0443] 实施例29 [0444] [0445] 用类似于实施例19中所用类似的合成路径，使用前体3(R)-羟基甲基吗啉合成实施例29。 [0446] LC-MS1，tR＝4.5min.MS：501[M+H]+ [0447] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.01(s，1H)，7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.12(s，1H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，4.60(d，J＝13.1Hz，1H)，4.38(dd，J＝10.7，3.1Hz， 1H)，4.07(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，4.00-3.83(m，5H)，3.80(s，3H)，3.58(td，J＝11.7， 1.9Hz，1H)，3.30-3.09(m，6H)，2.86(s，3H)，2.17-2.03(m，2H)。 [0448] 实施例30 [0449] [0450] 用类似于实施例18中所用类似的合成路径，使用前体3(R)-羟基甲基吗啉合成实施例30。 [0451] LCMS1，tR＝3.3min.MS：472.5[M+H]+ [0452] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.69(s，1H)，8.23(d，J＝5.0Hz，1H)，7.80(d，J＝5.0Hz，1H)，7.53-7.37(m，1H)，7.14-6.98(m，1H)，4.56(d，J＝12.8Hz，1H)，4.34(dd，J＝10.8， 3.1Hz，1H)，4.01(dd，J＝11.6，3.0Hz，1H)，3.96-3.79(m，4H)，3.78-3.67(m，1H)，3.52(t，J＝10.7Hz，1H)，3.26-3.03(m，6H)，2.80(s，3H)，2.14-1.95(m，2H)。 [0453] 实施例31 [0454] [0455] 将N-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-胺(73mg，0.497mmol)和Cs2CO3(400mg，1.244mmol)加入中间体2-VII(90mg，0.249mmol)在ACN(1.5mL)和DMF(0.15mL)中的悬浮液中。将所述反应混合物于密封管中130℃加热3天。冷却后，加入H2O(50mL)，用EtOAc(2x40mL)萃取混合物。干燥有机物、过滤、蒸发。残余物通过快速柱色谱(在DCM中的20％至80％的EtOAc)纯化，与Et2O研磨以得到白色固体最终产物31(50mg)。 [0456] LCMS1，tR＝3.12min，MS：473.2[M+H]+ [0457] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.17(q，J＝4.9Hz，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(d，J＝7.3Hz，1H)，7.07(t，J＝7.0Hz，1H)，6.97(t，J＝7.6Hz，1H)，4.26(m，2H)，3.99(m，3H)，3.87-3.72(m，2H)，3.60(m，1H)，3.47(m，1H)，3.01(m，6H)，2.22-1.95(m，2H)，1.85(m，6H)。 [0458] 中间体2-IX [0459] [0460] 0℃下，将叔丁醇钾(32mg，0.566mmol)和MeI(18μL)加入2-X(90mg，0.270mmol)于DMF(2.2mL)中的溶液中。将反应混合物于0℃搅拌15min，并加入叔丁醇钾(32mg，0.566mmol)和MeI(18μL)。将所述混合物室温搅拌1h。加入1M HCl(20mL)，所述混合物用DCM(3x40ml)萃取。有机物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物，中间体2-IX(100mg)不经额外纯化而进一步用于下一步骤。 [0461] 中间体2-X [0462] [0463] 按照用于中间体2-II相同的合成方式，但使用外消旋2-(吗啉-3-基)乙醇盐酸盐作为第一步骤的起始材料合成中间体2-X。 [0464] 实施例32 [0465] [0466] 将N-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-胺(51mg，0.347mmol)和Cs2CO3(282mg，0.867mmol)加入中间体2-XI(70mg，0.173mmol)在ACN(1.5mL)和DMF(0.15mL)中的悬浮液中。将反应混合物在密封管中130℃加热40h。冷却后，加入H2O(50mL)和EtOAc(40mL)。在中间相出现固体，过滤所述固体并用EtOAc和Et2O洗涤，从而得到白色固体最终产物32(35mg)。 [0467] LC-MS1，tR＝3.98min，MS：515.2[M+H]+ [0468] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(q，J＝4.9Hz，1H)，7.25(d，J＝7.3Hz，1H)，7.07(t，J＝7.1Hz，1H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，4.43-4.29(m，1H)，4.24(m，1H)，4.10-3.76(m，8H)，3.56(m，1H)，3.46-3.36(m，2H)，3.03(m，1H)，2.99(d，J＝4.9Hz， 3H)，2.94(s，3H)，2.89(m，1H)，2.30-1.96(m，4H)。 [0469] 中间体2-XI [0470] [0471] 将叔丁醇钠(282mg，2.517mmol)一次加入冷却的中间体2-X(280mg，0.839mmol)和双(2-溴乙基)醚(265μL，2.097mmol)在DMF(4mL)中的混合物中。将所述深褐色混合物在0℃搅拌30min，再于室温搅拌20h。随后，加入更多tBuONa(140mg)到所述混合物中，再继续搅拌20h。通过加入水(25mL)和1M HCl(15mL)猝灭所述混合物，用EtOAc(75mL)萃取混合物三次。 合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(10％至20％EtOAc/DCM)纯化以得到黄色固体的中间体产物2-XI(170mg)。 [0472] 实施例33 [0473] [0474] 将4-溴-6-氟-1H-吲哚(32mg，0.149mmol)，联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(79mg，0.309mmol)、KOAc(36mg，0.371mmol)和PdCl2(dppf)(20mg，0.025mmol)在二 烷(1.3mL)中的混合物于密封管中在100℃加热3h。冷却后，加入中间体2-XI(50mg，0.124mmol)、Pd(PPh3)4(14mg，0.012mmol)和Na2CO3 2M(0.25mL)。将所述反应混合物于100℃加热20h。冷却后，所述混合物通过快速柱色谱(在DCM中的5％至20％EtOAc)纯化，用Et2O研磨，从而得到白色固体最终产物33(30mg)。 [0475] LC-MS1，tR＝4.95min，MS：503.2[M+H]+ [0476] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.32(s，1H)，7.74(d，J＝11.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.30(d，J＝9.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.26(s，2H)，4.05-3.71(m，8H)，3.52(m，1H)，3.56-3.09(m，4H)，2.86(s，3H)，2.27-1.96(m，4H)。 [0477] 实施例34 [0478] [0479] 用类似于实施例33所用的方法，通过化合物2-XII(CAS：393553-55-4)的偶合反应合成实施例34。 [0480] LCMS1，tR＝4.72min，MS：515.2[M+H]+ [0481] 1H NMR(300MHz，DMSO)d 11.04(s，1H)，7.59(d，J＝2.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.12(s，1H)，7.03(s，1H)，4.24(m，2H)，4.11-3.79(m，8H)，3.79(s，3H)，3.56-3.44(m，1H)，3.21(m，4H)，2.85(s，3H)，2.14(m，4H)。 [0482] 实施例35 [0483] [0484] 将中间体XXVI(40mg，0.125mmol)、吲哚-4-硼酸频那醇酯(40mg，0.162mmol)、PdCl2(PPh3)2(18mg，0.025mmol)和Na2CO3 2M(0.25mL)于二 烷(1mL)中的混合物在密封管中100℃加热4h。冷却后，所述混合物通过快速柱色谱(在DCM中的0％至10％MeOH)纯化，得到黄色固体最终产物35(10mg)。 [0485] LC-MS1：tR＝4.17min，M+1＝402.5 [0486] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.11(s，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44-7.28(m，4H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，4.38(m，1H)，4.30(m，1H)，3.96(m，1H)，3.84(m，2H)，3.53(m，2H)， 3.34(s，4H)，3.22-3.12(m，2H)，3.00(s，1H)。 [0487] 中间体XXVI [0488] [0489] 0℃下，将NaH60％(12mg，0.309mmol)加入中间体XXVII(30mg，0.124mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。将所述混合物搅拌20min，加入MeSO2Cl(20μL，0.247mmol)。将所述反应混合物升温至室温，搅拌20h。随后，加入更多MeSO2Cl(20μL，0.247mmol)，将所述混合物搅拌30min。加入水(20mL)，用EtOAc(2×20mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥、过滤、蒸发从而得到橙色油的中间体产物XXVI(50mg)。 [0490] 中间体XXVII [0491] [0492] 将中间体XXVIII(50mg，0.169mmol)、AcOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)的混合物在密封管中100℃加热30分钟。冷却后，小心加入饱和NaHCO3溶液(20mL)，用EtOAc(2×15mL)萃取所述混合物。有机层用Na2SO4干燥、过滤、蒸发而得到白色固体中间体产物XXVII(30mg)。 [0493] 中间体XXVIII [0494] [0495] 将NaN3(50mg，0.776mmol)在H2O(0.2mL)中的溶液逐滴加入中间体XXIX(75mg，0.259mmol)在丙酮(2mL)中的悬浮液。将所述反应混合物室温搅拌1.5h。加入水(5mL)，用EtOAc(2×20mL)萃取所述混合物。有机层用Na2SO4干燥、过滤、蒸发从而得到黄色油状固体中间产物XXVIII(50mg)。 [0496] 中间体XXIX [0497] [0498] 将DMF(1滴)加入中间体XXX(70mg，0.258mmol)的DCM(2mL)悬浮液中。5min后，室温下加入草酰氯(2M，在DCM中)(26μL)。1h后，加入更多草酰氯(2M，DCM中)(0.15mL)。将所述反应混合物在室温搅拌10min，蒸发，得到黄色固体中间体产物XXIX(75mg)。 [0499] 中间体XXX [0500] [0501] 将NaOH 0.5N(1.7mL，0.840mmol)加入中间体IV(200mg，0.700mmol)的THF(0.2mL)悬浮液中。将所述反应混合物室温搅3h。加入浓HCl，直到pH约为4-5，滤除悬浮液，用H2O冲洗，得到白色固体中间体XXX(70mg)。滤液用EtOAc(30mL)和CHCl3：iPrOH(2×30mL)萃取。有机层经干燥、过滤、蒸发从而得到白色固体中间产物XXX(130mg)。 [0502] 实施例36 [0503] [0504] Ar气氛下，将中间体XXXI(30mg，0.074mmol)、吲哚-4-硼酸频那醇酯(25mg，0.1mmol)、PdCl2(PPh3)2(10mg，0.015mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.150mL)在二 烷(1mL)中的混合物于密封管中100℃加热。将所述暗色混合物冷却至室温，通过硅藻土垫用DCM冲洗过滤。滤液真空中浓缩。残余物通过快速柱色谱(EtOAc中的25％至100％环己烷)纯化，之后用MeOH/DCM中的7M NH3(从0％到10％)中冲洗，从而得到奶油状固体最终产物实施例36(1.5mg)。 [0505] LC-MS1：tR＝3.55min，M+1＝484.2 [0506] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.17(s，1H)，7.89(d，J＝7.4Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.18(m，1H)，7.09(t，J＝7.7Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.33(m，1H)，4.00(m，1H)，3.90-3.64(m，4H)，3.59-3.41(m，4H)，3.21-2.91(m，2H)，2.77(s，3H)，1.99(s，3H)， 1.98-1.88(m，2H)，1.78(m，2H)。 [0507] 中间体XXXI [0508] [0509] 将叔丁醇钠(75mg，0.782mmol)分部分地加入冷却至0℃的中间体IX(50mg，0.156mmol)和盐酸二氯甲基二乙胺(75mg，0.391mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。所得混合物 0℃搅拌30min，并且室温搅拌18h。之后，一次加入更多的叔丁醇钠(70mg，0.728mmol)。将所得深色混合物搅拌1h，通过加入水猝灭，用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗净，用Na2SO4干燥、真空浓缩从而提供中间体XXXI(30mg)。 [0510] 实施例37 [0511] [0512] 将TBAF在THF中的1M溶液(55μL，0.055mmol)加入中间体XXXII(30mg，0.046mmol)在THF(1mL)中的溶液中。将所得混合物室温搅拌1h。通过加入水猝灭反应，用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗净，用Na2SO4干燥、真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(25％至100％环己烷，于EtOAc中)纯化从而得到白色固体最终产物实施例37(4mg)。 [0513] LC-MS1：tR＝4.68min，M+1＝501.2 [0514] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.25(s，1H)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(t，J＝2.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.29(m，1H)，4.01(m，1H)，3.90(s， 3H)，3.89-3.64(m，5H)，3.51(m，1H)，3.28-3.09(m，6H)，2.79(s，3H)，2.13-1.98(m，2H)。 [0515] 中间体XXXII [0516] [0517] 将中间体XI(50mg，0.128mmol)、联硼酸频那醇酯(81mg，0.321mmol)、KOAc(38mg，0.385mmol)和PdCl2(dppf)2(11mg，0.013mmol)在二 烷(1.5mL)中的混合物100℃加热3h。 将所述深色混合物冷却至室温，并加入4-溴-7-甲氧基-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚(50mg， 0.154mmol)、Pd(PPh3)4(13mg，0.013mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.2mL)。所得混合物在高压管内100℃加热18h。将所述深色混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。 残余物通过快速柱色谱(10％至60％环己烷，在EtOAc中)纯化从而得到奶油状固体中间体XXXII(30mg)。 [0518] 实施例38 [0519] [0520] 将中间体XXXIII(45mg，0.157mmol)、吲哚-4-硼酸频那醇酯(50mg，0.205mmol)、PdCl2(PPh3)2(22mg，0.031mmol)和Na2CO3 2M(0.32mL)在二 烷(1mL)中的混合物于密封管中100℃加热5h。冷却后混合物通过快速柱色谱(0％至5％MeOH，在DCM中)纯化，从而得到白色固体最终产品实施例38(10mg)。 [0521] LC-MS1：tR＝2.87min，M+1＝367.1 [0522] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.24(s，1H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝2.7Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，5.51(s，1H)，4.52(m，1H)， 4.41(m，1H)，4.05(m，1H)，3.99-3.86(m，2H)，3.72(s，1H)，3.57(m，1H)，3.17(m，3H)，1.51(s，6H)。 [0523] 中间体XXXIII [0524] [0525] 0℃，将MeMgBr(3M，在Et2O中，0.29mL，0.875mmol)逐滴加入中间体IV(100mg，0.350mmol)在THF(1.5mL)中的悬浮液中。反应混合物在0℃搅拌15分钟并在室温搅拌1h。将反应混合物倾入饱和NaHCO3(10mL)溶液中，用EtOAc(2x20mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥、过滤、蒸发从而得到黄色固体的中间体XXXIII(95mg)。 [0526] 实施例39 [0527] [0528] 将N-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-胺(46mg，0.315mmol)和Cs2CO3(257mg，0.787mmol)加入中间体XXXIII(45mg，0.157mmol)在ACN(1mL)和DMF(0.1mL)中的悬浮液中。所述反应混合物在密封管中130℃加热40h。冷却后，加入水(35mL)，并用EtOAc(2×30mL)萃取所述混合物。有机层用Na2SO4干燥、过滤、蒸发。残余物通过快速柱色谱(0％至30％EtOAc，在DCM中；和0％至5％MeOH，在DCM中)纯化，从而得到白色固体最终产物实施例39(38mg)。 [0529] LC-MS1：tR＝3.02min，M+1＝397.2 [0530] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.89(d，J＝4.9Hz，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07(t，J＝7.0Hz，1H)，6.97(t，J＝7.1Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.50-4.28(m，2H)，4.07(m，1H)，4.01-3.90(m，1H)，3.86(m，1H)，3.79(m，1H)，3.58(m，1H)，3.23(m，2H)， 3.05(m，3H)，1.52(s，5H)。 [0531] 实施例40 [0532] [0533] 将二氯双(三苯基磷)钯(ii)(21mg，0.031mmol)加入经过脱气的中间体XXXIV(45mg，0.153mmol)、吲哚-4-硼酸频那醇酯(50mg，0.198mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.5mL)在二 烷(1.5mL)中的混合物中。将所述混合物在密闭容器中加热回流3h。加入水(35mL)，并用DCM/MeOH 9∶1萃取所述混合物。有机层用Na2SO4干燥、过滤、蒸发。残余物通过快速柱色谱(0％至6％DCM，在MeOH中)纯化，给出最终产物实施例40(15mg)。 [0534] 中间体XXXIV [0535] [0536] 于0℃，将叔丁醇钠(60mg，0.562mmol)加入中间体XXXV(50mg，0.187mmol)和MeI(0.05mL，0.803mmol)在干燥DMF(1mL)中的混合物中。将所述反应混合物在室温搅拌2h。加入饱和NaHCO3溶液，用EtOAc萃取所述混合物。有机层用Na2SO4干燥、过滤、蒸发，给出中间体XXXIV(45mg)。 [0537] 中间体XXXV [0538] [0539] 将NaCN(35mg，0.715mmol)加入中间体VI(200mg，0.596mmol)在DMF(4mL)中的溶液中。所述反应混合物室温搅拌2h。加入水后，滤除固体，用EtOAc萃取滤液。有机层用Na2SO4干燥、过滤、蒸发，给出中间体XXXV(50mg)。 [0540] 实施例41 [0541] [0542] 将中间体XXXVI(134mg，0.372mmol)、吲哚-4-硼酸频那醇酯(109mg，0.447mmol)，PdCl2(PPh3)2(52mg，0.074mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.745mL)在1，4-二 烷(2.55mL)中的混合物在海沙浴中密封管内110℃加热3小时。冷却后，将所述反应混合物在H2O和DCM之间分配。水层用DCM萃取3次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩。残余物通过快速柱色谱，首先用(0％至10％MeOH，在DCM中)然后用(0％至100％EtOAc，在环己烷中)纯化，从而得到浅黄色固体最终产物实施例41(30mg)。 [0543] LC-MS：tR＝4.92&5.00min，M+1＝441.3。 [0544] 1H NMR(300MHz，DMSO)d 11.23(s，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝2.5Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，4.57(m，1H)，4.43-4.30(m，1H)，4.11-3.99(m，1H)，3.93(m，1H)，3.73(m，1H)，3.56(m，1H)，3.44-3.32(m，2H)，3.28- 3.07(m，4H)，2.25-2.06(m，3H)，1.73(s，3H)。 [0545] 中间体XXXVI [0546] [0547] 0℃，将叔丁醇钠(54mg，0.557mmol)加入中间体XXXVI(142mg，0.371mmol)在DMF(37mL)中的混合物中。将所述反应0℃搅拌30分钟并且在室温再搅拌30分钟。在0℃将额外量的叔丁醇钠(24mg，0.248mmol)加入所述反应混合物中，之后加入MeI(0.023mL，0.371mmol)。将反应在0℃搅拌30min，随后室温搅拌2h。将水加入所述反应混合物中，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，给出中间体XXXVII(134mg)。 [0548] 中间体XXXVII [0549] [0550] 室温下，将mCPBA(113mg，0.656mmol)加入中间体XXXVIII(209mg，0.597mmol)在二烷(18.40mL)和H2O(4.60mL)中的混合物中，随后加入KMnO4(127mg，0.776mmol)。将反应物室温搅拌5h。将额外量的mCPBA(50mg，0.290mmol)和KMnO4(60mg，0.367mmol)加入反应混合物，将其室温搅拌16小时。将额外量的mCPBA(20mg，0.116mmol)和KMnO4(30mg，0.184mmol)加入所述反应混合物中，将其在室温再搅拌3h。用10％Na2S2O3水溶液猝灭反应混合物，并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤、蒸发，从而给出中间体XXXV(230mg)。 [0551] 中间体XXXVIII [0552] [0553] 将中间体VI和VII(200mg，0.596mmol)、3-氯-1-丙硫醇(79mg，0.715mmol)和DIPEA(0.21mL，1.198mmol)在DCM(11mL)中的混合物在密封管中50℃海沙浴中加热16小时。将额外量的3-氯-1-丙硫醇(40mg，0.362mmol)和DIPEA(0.1mL，0.570)加入所述反应混合物中，将其50℃加热72小时。所述反应用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥、过滤、蒸发，从而给出中间体XXXVIII(209mg)。 [0554] 实施例42 [0555] [0556] 将中间体XXXIX(30mg，0.114mmol)，吲哚-4-硼酸频那醇酯(33mg，0.137mmol)，PdCl2(PPh3)2(12mg，0.017mmol)和Na2CO3 2M(0.175mL，0.343mmol)在二 烷(0.7mL)中的混合物于密封管中100℃加热1小时。冷却后，所述混合物通过快速柱色谱(0％至5％MeOH，在DCM中)纯化，从而得到白色固体最终产物实施例42(10mg)。 [0557] LC-MS：tR＝3.34min，M+1＝424.2。 [0558] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.20(s，1H)，11.16(s，1H)，8.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(t，J＝7.3Hz，2H)，7.41(m，4H)，7.19(m，2H)，6.60(s，1H)，4.61(m，1H)，4.31(m，1H)，4.11(m，1H)，3.95(m，2H)，3.78(m，1H)，3.63(m，1H)，3.26(m，2H)。 [0559] 中间体XXXIX [0560] [0561] 将三甲基氯硅烷(470μL，3.709mmol)逐滴加入中间体XXVII(100mg，0.412mmol)在DCM(8mL)中的溶液中。室温搅拌30min后，逐滴加入亚硝酸异戊酯(170μL，1.236mmol)。将所述反应混合物室温搅拌90min。浓缩混合物，残余物通过快速柱色谱(0％至2％MeOH，在DCM中)纯化从而给出中间体XXVII(65mg)。 [0562] 实施例43 [0563] [0564] 将中间体XXXIX(35mg，0.134mmol)，吲哚-4-硼酸频那醇酯(32mg，0.134mmol)，PdCl2(PPh3)2(14mg，0.020mmol)和Na2CO3 2M(0.2mL)在二 烷(0.8mL)中的混合物于密封管中100℃加热90min。加入PdCl2(PPh3)2(14mg，0.020mmol)和3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(32mg，0.160mmol)，将所述混合物100℃加热90min。冷却后，所述混合物先通过快速柱色谱(0％至5％MeOH，在DCM中)，再通过制备HPLC纯化，从而给出白色固体的少量产物实施例43(7mg)。 [0565] LC-MS：tR＝4.89min，M+1＝463.1。 [0566] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.22(s，1H)，8.79(s，1H)，8.66(d，J＝7.9Hz，1H)，8.52-8.45(m，1H)，8.12-8.07(m，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝ 8.1Hz，1H)，7.45-7.33(m，2H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，6.59(s，1H)，4.63(d，J＝12.5Hz， 1H)，4.35(dd，J＝11.1，3.3Hz，1H)，4.08(d，J＝8.7Hz，1H)，4.03-3.91(m，2H)，3.78(s，1H)， 3.59(d，J＝11.9Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.14(s，1H)。 [0567] 实施例44 [0568] [0569] 用类似用于实施例38的合成路线，使用3(R)-羟基甲基吗啉作为前体合成实施例44。 [0570] LC-MS1，tR＝2.92min.MS：367.1[M+H]+ [0571] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.24(s，1H)，7.97(d，J＝6.8Hz，1H)，7.55-7.38(m，2H)，7.18(dd，J＝14.1，6.3Hz，2H)，5.51(s，1H)，4.53(d，J＝11.5Hz，1H)，4.42(dd，J＝11.0， 3.3Hz，1H)，4.06(d，J＝8.0Hz，1H)，3.99-3.86(m，2H)，3.72(s，1H)，3.57(t，J＝10.5Hz， 1H)，3.30-3.03(m，2H)，1.52(s，6H)。 [0572] 实施例45 [0573] [0574] 将4-溴-6-氟-1H-吲哚(36mg，0.168mmol)，联硼酸频那醇酯(90mg，0.350mmol)，醋酸钾(41mg，0.420mmol)和PdCl2(dppf)(23mg，0.028mmol)在二 烷(1mL)中的混合物于密封管中100℃加热3h。冷却后，加入中间体XL(40mg，0.140mmol)的二 烷(1mL)溶液，四(三苯基磷)钯(0)(16mg，0.014mmol)和Na2CO3 2M(0.21mL)。将所述反应混合物100℃加热19h。冷却后，所述混合物先通过快速柱色谱(5％至10％EtOAc，在DCM中)纯化，再通过制备HPLC纯化，得到白色固体最终产物实施例45(12mg)。 [0575] LC-MS1，tR＝4.04min.MS：385.2[M+H]+ [0576] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.30(s，1H)，7.79(d，J＝11.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.26(d，J＝15.4Hz，2H)，5.34(s，1H)，4.47(dd，J＝27.0，10.9Hz，2H)，4.05(d，J＝8.2Hz，1H)，3.93(t，J＝10.1Hz，2H)，3.72(s，1H)，3.58(s，1H)，3.20(dd，J＝24.7，13.8Hz，3H)，1.52(s， 7H)。 [0577] 中间体XL [0578] [0579] 用类似于用于中间体XXXIII的合成路径，使用3(R)-羟基甲基吗啉作为前体合成中间体XL。 [0580] 实施例46 [0581] [0582] 用类似用于实施例45的合成路径，在联硼酸频那醇酯和钯催化剂的存在下，通过中间体XL和4-溴-6-甲氧基-1H-吲哚的Suzuki偶合反应合成实施例46。 [0583] LC-MS1，tR＝3.38min.MS：397.2[M+H]+ [0584] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.03(s，1H)，7.60(d，J＝2.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.10(s，1H)，7.02(s，1H)，5.44(s，1H)，4.59-4.35(m，2H)，4.07(s，1H)，3.92(t，J＝9.7Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.77-3.65(m，1H)，3.57(s，1H)，3.22(s，2H)，1.52(s，6H)。 [0585] 实施例47-细胞ATR抑制分析 [0586] ATR活性限定于复制细胞，且其标靶许多可通过其他PIKK予以磷酸化。过去，所述限定已经限制了选择性细胞分析的发展。为了克服这些局限性，使用了先前研发的细胞系统，在所述系统中，ATR且仅ATR可在每一个细胞中被任意活化(Toledo et al Genes Dev.22，297-302 2008)。在所述系统中，4-羟基三苯氧胺(4-OHT)的加入，促进了TopBP1片段的核转位，其随后活化ATR。在这些细胞中加入4-OHT后的H2AX的磷酸化是ATR活性的直接且特异性读数，其不受其余PIKK影响。过去，这一特性已经用作筛选具有ATR抑制能力的化合物的平台(Toledo et al.Nat Struct Mol Biol 2011)。图1说明用所述系统测量ATR活性的管线，且提供来自目前系列的四种代表性化合物(实施例1、2、3和11的化合物)的IC50的计算。所用细胞株是稳定地表达TopBP1的ATR活化片段的乳腺癌细胞株MCF7克隆(记载在Toledo et al Genes Dev 2008中)。 [0587] 实施例1、2、3和11的化合物对于活细胞中ATR的抑制显示在图1中。详情如下： [0588] (A)所述图像说明了所述分析中使用的ATR活化用细胞系统，且其记载在Toledo，L.I.，et al.Genes Dev.22，297-302(2008)中。简言之，蛋白质TopBP1的ATR活化片段融合到雌激素受体片段。所得融合蛋白存在于细胞质中，但在4-羟基三苯氧胺(OHT)的存在下转位至细胞核中，所述融合蛋白在此处活化ATR。 [0589] (B)在所述系统中，OHT诱导的活化导致组蛋白H2AX(γH2AX)，ATR标靶，的一般性磷酸化。重要的是，如Toledo，L.I et al.Genes Dev.22，297-302(2008)中记载的，γH2AX在所述系统中的形成严格取决于ATR，且不受其他相关激酶如DNA-PKs或ATM的影响。所述图像说明了所述系统观察到的γH2AX信号的种类。TopBP1-ER逆转录病毒构造携带确定被感染细胞用的IRES-GFP受体。注意，每一个被感染的(绿色)细胞因为对OHT的反应而大量形成γH2AX。 [0590] (C)如Toledo，L.I.et al.Nat.Struct.Mol.Biol.18，721-727(2011)记载的，用于ATR抑制剂的细胞内评估的高通量显微镜管线的说明。简言之，在96孔板中，TopBP1-ER表达细胞暴露于OHT从而活化ATR，接着，进行γH2AX的免疫荧光分析。随后，使用高通量显微镜(Opera High Throughput Microscope，Perkin Elmer)获取信号，并分析每一个孔中的核γH2AX信号。每一个孔的平均信号用颜色编码(黑色＝无信号；红色＝最大信号)。 [0591] (D)公知的ATR抑制剂(咖啡因)在所述细胞分析中如何作用的实施例。左图来自具有或不具有OHT(500nM)的TOPBP1-ER表达细胞的孔的数据。右图是咖啡因对暴露在500nM OHT的细胞的影响。可见，咖啡因浓度的增加导致每一个孔中细胞核γH2AX信号的逐渐下降，与ATR抑制一致([caffeine]＝0.1，0.2，0.5，1，2和5mM)。 [0592] (E)实施例1和2的化合物的浓度增加对于OHT诱导γH2AX的影响，如在(D)中测量。(浓度：0.0003，0.001，0.003，0.01，0.03，0.1，0.3，1和3μM)。显示每一条件的重复。 [0593] (F)显示从(E)中所示实验获得的每一个独立细胞核的γH2AX强度的原始数据，条件是细胞暴露于OHT(500nM)，且实施例1的化合物的浓度增加。每一点对应于每一个独立细胞核的γH2AX强度。黑色棒表示平均值。 [0594] (G)使用表示(E)中获得的数据的S形曲线用于计算每个化合物的IC50值。 [0595] (H)实施例3和实施例11的浓度增加对于OHT诱导的γH2AX的影响，如(D)中测量(浓度：0.0003，0.001，0.003，0.01，0.03，0.1，0.3，1和3μM)。显示每一条件的重复。 [0596] (J)显示从(H)中所示实验获得的每一个独立细胞核的γH2AX强度的原始设局，条件是细胞暴露于OHT(500nM)且实施例11的浓度增加。每一点对应于每一个独立细胞核的γH2AX强度。黑色棒表示平均值。 [0597] (K)使用表示(H)中获得的数据的S形曲线用于计算每个化合物的IC50值。 [0598] 除了上述记载的选择性系统，使用蛋白质印迹分析(western blot assay)检测通过羟基脲处理的细胞内ATR底物CHK1(S345)的磷酸化，筛选具有抑制细胞内ATR能力的本文实施例的化合物。HT29细胞以每孔500000细胞的量置于6孔板的RPMI培养基(Sigma R6504)内，所述培养基补充10％胎牛血清(Sigma F7524)，1∶100稀释的青霉素/链霉素溶液(Gibco 15070-063)以及两性霉素B(Gibco，15290-018)，且允许其37℃下在5％CO2中黏着过夜。随后将化合物从10μm最终浓度以3倍连续稀释加入到细胞培养基中并将细胞在37℃下于5％CO2培养。15min后，添加羟基脲(Sigma H8627)至最终浓度2.5mM。用羟基脲处理30min后，将所述细胞在PBS中洗涤、破碎，加入50μl蛋白质分解缓冲液(50mM Tris pH 7.5，150mM NaCl，1％IGEPAL CO-630(Sigma，Ref.542334-100G-A)，磷酸化终止剂(Roche， Ref.04906837001)和完全迷你无EDTA剂(Complete Mini EDTA free)(Roche， Ref.11836170001))。通过改进的Bradford法(Sigma，Ref.B6916)测定破碎液的蛋白质含量。通过SDS-PAGE将所述蛋白质解析，并转移到硝基纤维素膜(VWR International Eurolab，Ref.732-4007)。所述膜在4℃以相对于总CHK1(Santa Cruz Biotechnology，sc- 8404)，磷丝氨酸-345 CHK1(Cell Signaling Technology#2348)特异性的抗体培养过夜，洗涤，随后用IRDye800结合抗鼠(Pierce/Cultek，35521)和Alexa Fluor 680羊抗兔IgG二次抗体(Invitrogen，A21076)温育。使用Odyssey红外成像系统(Li-Cor Biosciences)将频带可视化并定量。取经过羟基脲处理的细胞内被磷酸化的CHK1对总CHK1的百分比作为磷酸化的100％。最终用CHK1磷酸化的百分比相对于各化合物的浓度作图，且使用来自IDBS的ActivityBase计算细胞内ATR抑制的EC50s。 [0599] 化合物在ATR细胞分析中的生物活性用半定量结果表示在下表中：EC50＞1μM(*)，100nM＜EC50＜1μM(**)或EC50＜100nM(***)。 [0600] 表1 [0601] [0602] [0603] 实施例48 细胞ATR和ATM抑制分析 [0604] 对于DNA损伤，ATM和ATR具有截然不同但相互叠加的响应。他们必须一起参与且响应必须一致。这两种路线可通过离子化辐射和UV而活化。由于UV处理在高通量细胞分析中不实用，选择UV模拟4NQO(Sigma)来活化所述ATR和ATM DNA损伤响应路线。 [0605] Chk1，一种ATR下游蛋白质激酶，在DNA损伤查核点控制中扮演重要角色，ATM下游的Chk2亦然。Chk1的活化包括Ser317和Ser345(认为其是通过ATR进行磷酸化/活化的优先标靶)的磷酸化，而Chk2的活化涉及Thr68(最常见的ATM底物)的磷酸化。这种分析在用化合物和所述UV模拟4NQO处理之后，测量HT29结肠癌细胞中Chk1(Ser 345)和Chk1(Thr 68)的磷酸化的下降。通过在100％DMSO中稀释而制作在1mM的化合物，随后用1∶100稀释于分析介质(RPMI，10％FCS，1％谷酰胺)中。将细胞置于6孔Costar板的2mL RPMI，10％FCS，1％谷酰胺中，浓度为每毫升5×105细胞，并生长24h。加入化合物后，将所述细胞培养60min。随后加入最终浓度3μM的4NQO(在100％DMSO中制备)，将所述细胞进一步培养60min。将所述细胞裂解，通过上述蛋白质印记法分别分析pChk1 Ser345和pCHK2 Thr68(Cell Signaling Technology，#2661)对总CHK1和CHK2(Santa Cruz Biotechnology，sc-5278)的比例。取通过4NQO处理的细胞中磷酸化的CHK1对总CHK1的百分比或p-CHK2对总CHK2的百分比作为磷酸化的100％。CHK1或CHK2磷酸化的百分比最终相对于每一化合物的浓度作图，且使用来自IDBS的ActivityBase计算细胞内ATR抑制的EC50。 [0606] 相对于ATM，示例化合物对ATR的选择性显示在表2中。 [0607] 表2 [0608] [0609] [0610] 实施例49-体外细胞增殖分析 [0611] 通过上述记载的细胞增殖分析仪，购自Promega Corp.，Madison，WI.的Luminescent Cell Viability Assay，测量化合物的体外效力。该均质分 析方法基于鞘翅目荧光素酶(Coleoptera luciferase)的重组表现(US 5583024；US 5674713；US 5700670)，并基于存在的ATP，一种新陈代谢活跃的细胞标记物，的定量而测定培养中活细胞的数目(Crouch et al.(1993)J.Immunol.Meth.160：81-88；US 6602677)。所述 Assay在做成使其能经受自动化高通量筛选(HTS)的96孔板中施行(Cree et al.(1995)AntiCancer Drugs 6：398-404)。 [0612] 所述均质分析过程包括将信号试剂( Reagent)直接加入在血清补偿性培养基中培养的细胞中。不需要细胞洗涤、培养基移除以及多个移液步骤。在96孔板中加入试剂并混合后10min内，所述系统可检测少至15个细胞/孔。 [0613] 所述均质“加入-混合-测量”形式导致细胞破碎且产生与存在ATP的量成比例的发光信号。所述ATP的量与所述培养中存在的细胞数目成正比。所述 Assay产生通过荧光素酶反应生成的“辉光型”发光信号，其通常具有超过5小时的半衰期，取决于细胞类型和所使用的培养基。活细胞以相对发光单位(RLU)反映。甲虫荧光素底物通过重组萤火虫荧光素酶氧化性地去羧基化，且伴随ATP到AMP的转化并产生光子。延长的半衰期消除了对于使用试剂注射器的需求，并提供用于多板连续或批次模式加工的灵活性。这种细胞增殖分析可与多种多孔板如96孔板或384孔板合用。数据可通过光度计或CCD摄像机成像装置读取。发光输出用随时间测量的相对光单位(RLU)表示。 [0614] 实施例50-组合分析 [0615] 可测试某些实施例化合物与多种化疗剂的组合在细胞滴定体外细胞增殖分析中的组合指数(CI)。按照Chou和Talalay的方法(CalcuSyn software，Biosoft)计算组合指数得分。协同作用的强度通过使用Chou和Talalay的评分系统进行评分：CI低于0.8表示协同，CI在0.8和1.2之间表示相加，而CI大于1.2表示拮抗。 [0616] 还计算代表性组合的EC50值。将单独测量的化疗剂和实施例化合物的EC50值与其组合的EC50值比较。细胞株通过肿瘤类型表征。如″Pim 1 kinase inhibitor ETP-45299 suppresses cellular proliferation and synergizes with PI3K inhibition”.Blanco-Aparicio，et al.Cancer Lett.2011，300(2)，145-153中记载的那样进行组合分析。 [0617] 实施例51-PI3Kα活性分析 [0618] 使用从DiscoveRx(#33-016)获得的商用ADP HunterTM Plus分析仪测量激酶活性，所述分析仪是用来测量激酶活性的通用产物ADP的累积的均质分析仪。酶PI3K(购自Carna Biosciences(#07CBS-0402A)。将制造商的建议进行轻微改动 后进行所述分析：主要是用50mM HEPES，pH 7.5，3mM MgCl2，100mM NaCl，1mM EGTA，0.04％CHAPS，2mM TCEP和0.01mg/mL BGG代替激酶缓冲液。在滴定实验中分析PI3K，以确定用于所述抑制分析的最优蛋白质浓度。将所述化合物的1∶5连续稀释液加入固定浓度(2.5μg/mL)的酶中，以测定所述化合物的IC50。所述酶与所述抑制剂和30μM PIP2底物(P9763，Sigma)中预温育5min，随后加入ATP至最终的50μM浓度。反应在25℃进行1小时。将试剂A和B依次加入孔中，将所述板在37℃温育30min。以推荐的设定(544和580nm分别作为激发和发射波长)在Victor仪器(Perkin Elmer)中读取荧光计数。数值比照每一酶所包括的对照活性(亦即， 100％PI3激酶活性，无化合物)进行归一化。将这些值对抑制剂浓度作图，并使用Activity base软件的S形曲线四因子逻辑模型工具拟合至S形剂量-响应曲线比对。 [0619] 实施例52-mTOR活性分析 [0620] 使用LanthaScreenTM激酶活性分析仪(Invitrogen)测量酶的mTOR活性。酶购自Invitrogen(PV4754)，GFP-标记的底物(4EBP1-GFP；PV4759)和Tb-抗p4EBP1(pThr46)抗体(PV4757)亦然。所述分析在含有1.5mM MnCl2，10mM MgCl2，1mM EGTA，2.5mM DTT和0.01％Tween-20的pH 7.5的50Mm HEPES缓冲液中进行。分析成分的浓度如下：0.24nM mTOR激酶，400nM4EBP1-GFP，10mM ATP以及待评估化合物(抑制剂)的连续稀释液。在室温温育1h后，使用20mMEDTA停止所述反应，并加入铽标记的抗体(4nM)来检测磷酸化产物。抗体与磷酸化产物的结合导致增加的TR-FRET值。计算所述TR-FRET值(无因次数)作为受体信号(GFP，在 520nm发射)与供体信号(铽，在495nm发射)的比例。将所述值对所述抑制剂浓度作图，并使用Activity base软件的S形曲线四因子逻辑模型工具拟合至S形剂量-响应曲线。 [0621] 实施例53-DNAPK活性分析 [0622] 通过使用从DiscoveRx(#90-0083)获得的商用ADP HunterTM Plus分析仪测量激酶活性，其是用于测量激酶活性的通用产物ADP的累积的均质分析方法。酶DNA-PK购买自Promega(#V5811)。将制造商的建议进行轻微改动后进行所述分析：主要是将激酶缓冲液用15mM pH 7.5的HEPES、10mM MgCl2、20mM NaCl、1mM EGTA、0.1mg/mL BGG、0.02％Tween 20代替。DNA-PK在滴定实验中分析，以确定用于所述抑制分析的最优蛋白质浓度。将这些化合物的1∶3连续稀释液加入固定浓度(2U/μL)的酶中，以测定所述化合物的IC50。将酶与所述抑制剂和200μM DNA底物预温育，随后加入ATP至最终75μM浓度。反应在37℃进行1h。将试剂A和试剂B依次加入所述孔中，将所述板在室温温育30min。以推荐的设定(550和590nm分别作为激发和发射波长)在EnVision仪器(Perkin Elmer)中读取荧光计数。数值按照每种酶所包括的对比活性(例如，100％DNA_PK激酶活性，无化合物)进行归一化。将所述数值对所述抑制剂浓度作图，并使用Activity base软件的S形曲线四因子逻辑模型工具拟合至S形剂量-响应曲线。 [0623] 实施例54-AKT磷酸化抑制(ELISA分析) [0624] AKT磷酸化抑制(ELISA分析)可用作细胞中PI3K和mTOR活性的度量。活性是作为内源性磷-Akt1(Ser473)蛋白质的水平测量的。将骨肉瘤U2OS细胞置于96孔聚-D-赖氨酸涂布组织培养板(18.000细胞/孔)中。用所述化合物的系列稀释液处理3小时后，用4％聚甲醛将所述细胞直接固定在所述孔中。 [0625] 固定之后，每个独立孔进行与传统免疫印记方法相同系列的步骤：包括用5％BSA阻断，用1/1000一抗-AKT(Ser74)在含有5％BSA的PBS中在4℃温育过夜(Cell Signalling)，洗涤，用二抗HRP-抗鼠IgG在室温温育1h(Amersham)。在加入SuperSignal ELISA Femto最大敏度化学发光底物(Pierce)后，使用发光板阅读器(Victor)读取结果。确定所测试化合物的EC50值。 [0626] 在PI3Kα、mTOR和DNAPK的生物化学分析中所选化合物的生物活性显示在表3中。 [0627] 表3 [0628]实施例 PI3KαIC50(μM) mTOR IC50(μM) DNAPK IC50(μM) 1 1.7 0.146 17.3 2 13.3 2.72 25.00 3 4.9 1.86 25.00 4 2.4 0.274 10.00 5 14.9 0.194 25.00 6 4.5 0.558 4.52 7 6.6 1.62 10.00 8 2.8 0.588 1.96 9 2.0 3.27 25.00 10 11.5 10.00 10.00 11 1.9 0.604 1.51 12 50.0 10.00 10.00 13 21.0 10.00 10.00 14 7.9 2.19 10.00 15 1.1 0.851 2.86 16 0.67 0.852 2.82 17 6.0 2.62 10.00 18 8.5 10.00 10.00 19 5.0 1.76 10.00 20 10.3 1.82 25.00 21 0.4 5.58 4.15 22 50.0 10.00 25.00 23 50.0 10.00 6.37 24 19.3 1.67 10.00 25 23.4 0.582 10.00 26 2.7 10.00 10.00 27 2.5 0.55 25.00 [0629]实施例 PI3KαIC50(μM) mTOR IC50(μM) DNAPK IC50(μM) 28 4.7 0.785 25.00 29 3.8 0.435 25.00 30 2.5 4.68 25.00 31 6.5 0.586 1.88 32 50.0 3.09 10.00 33 ＞10 1.93 25.00 34 23.3 0.808 25.00 35 6.95 2.35 10.00 36 12.5 10.00 25.00 37 16.9 4.4 25.00 38 2.39 0.275 7.21 39 2.17 1.24 3.18 40 1.67 0.279 10.00 41 6.9 0.381 10.00 42 6.55 0.412 10.00 43 10.6 ＞10 5.04 44 1.18 0.044 3.06 45 2.27 0.053 0.886 46 0.48 0.038 2.82 61 3.22 0.228 10.00 62 16.2 6.6 10.00 63 6.61 0.252 4.3 64 2.65 0.505 0.196 65 6.25 0.921 6.65 66 7.17 0.854 2.41 67 3.16 0.151 10.00 68 7.38 2.08 10.00 69 1.98 0.336 4.93 70 0.87 0.226 0.741 71 1.08 0.0993 10.00 72 0.82 0.0453 1.6 73 50.0 10.00 10.00 74 2.24 0.152 0.989 75 2.52 0.093 1.83 76 50.0 10.00 10.00 77 5.36 ＞10 10.00 78 4.49 0.047 79 28.6 10.00 10.00 80 13.1 0.501 10.00 81 50.0 5.55 10.00 [0630]实施例 PI3KαIC50(μM) mTOR IC50(μM) DNAPK IC50(μM) 82 5.6 1.59 10.00 83 12.2 2.47 3.11 86 50.0 3.41 10.00 87 50.0 10.00 0.21 92 2.75 1.24 6.15 93 7.44 0.117 10.00 94 50.0 4.48 10.00 95 50.0 10.00 10.00 96 50.00 6.08 10.00 97 50.0 6.8 6.8 101 12.6 0.227 10.00 102 50.0 1.82 0.10 103 3.16 0.058 10.00 105 28.9 1.99 10.00 106 50.0 10.00 1.16 108 15.4 0.579 1.75 109 5.69 0.224 10.00 110 50.0 10.00 10.00 112 19.5 0.235 10.00 114 50.00 10.00 10.00 [0631] 实施例55-化合物产生单链DNA的能力的评估 [0632] ATR的主要细胞性功能是对RS的压制(Lopez-Contreras，A.J.&Fernandez-Capetillo，O.DNA Repair(Amst.)9，1249-1255(2010))。在分子层面，RS定义为大片单链DNA的累积。在细胞中，ssDNA被复制蛋白A(RPA)快速覆盖。因此，染色质接合RPA的水平可用作ssDNA的替代标记(Toledo，L.I.et al.Nat.Struct.Mol.Biol.18，721-727(2011)； Lopez-Contreras，A.J.et al.Journal of Experimental Medicine(2012).doi：10.1084/jem.20112147)。 [0633] 实施例1、2、3和11的化合物在染色质结合RPA水平上的效果显示在图2(A)和2(B)中。详情如下： [0634] (A)图2(A)显示了实施例1和实施例2(1μM)在染色质结合RPA的水平上的效果。所述化合物单独使用或与HU组合使用。HU是核糖核苷酸还原酶抑制剂，其消耗dNTP池且是公知的复制应力诱发剂。染色质结合RPA如上文所述通过高通量显微镜定量。与ATR抑制一致，三种化合物都可以增加染色质结合RPA水平，而且在HU存在下，所述活性剧增。 [0635] (B)图2(B)显示实施例3和实施例11(1μM)对于增加染色质结合RPA的水平的效果。这如前文所述通过高通量显微镜定量。与ATR抑制一致，两种化合物都能增加染色质结合RPA的水平。 [0636] 实施例56-对预防停滞复制叉的崩溃的活性的评估 [0637] ATR的一个最广为人知的角色是预防停滞复制叉处形成DNA双链断裂(DSB)(Lopez-Contreras，A.J.&Fernandez-Capetillo，O.DNA Repair(Amst.)9，1249-1255(2010))。为测试该活性，实行两种分析(A，B)。两种分析都表明，实施例1、实施例2、实施例3和实施例11的化合物可强力地促进HU-停滞复制叉的断裂，这与其ATR抑制能力相一致。 [0638] a.在第一个分析中，U2OS人源细胞暴露(或不暴露)在2mM的HU中，以促进复制叉的停滞。随后，将细胞释放到例如含有1μM实施例1和实施例2的化合物的介质中，保留16小时，通过流动式细胞测量法测量碘化丙啶(propidium iodide)的荧光强度来分析DNA含量。对照组细胞用相同体积的DMSO处理。 [0639] 实施例1和实施例2的化合物的结果显示在图3(A)中。在复制细胞中产生DNA断裂将会活化G2中的下一细胞查核点，导致细胞周期阻滞以及细胞在G2相中的累积。与此一致，实施例1和实施例2的化合物导致细胞在G2相中累积，如果预先暴露于HU，则所述效果极大增强。 [0640] 实施例3和实施例11的化合物的结果显示在图3(B)中。在复制细胞中大量产生DNA断裂将会防止细胞通过S相前进，导致细胞在细胞周期的这一阶段累积。与此一致，两种化合物都导致细胞在S相内累积。 [0641] b.来自停滞叉的崩溃的DSB的产生也通过评价DNA修复蛋白53BP1的细胞核聚焦的形成而给予定量。这一ATR抑制的评价通过文献(Toledo et al.Nat.Struct.Mol.Biol.2011)中揭示的方法进行。图4(A)显示了通过如a中所述的具有或不具有HU的ATR抑制剂(实施例1和2)处理的细胞中存在的53BP1焦点的数量。从图4(A)可见，1μM的实施例1和实施例2的化合物的存在导致53BP1焦点在用HU(2mM)处理的细胞中大量形成。 [0642] 图4(B)显示了用ATR抑制剂(实施例3和11)处理的细胞中存在的53BP1焦点数目。在取自如a中所述处理的细胞的图像中可见，1μM的实施例3和实施例11的存在导致53BP1焦点的大量形成。与其ATR-抑制能力一致，两种分析示例性说明了化合物3和11能够强力促进复制叉的停滞和断裂。 [0643] 实施例57-hERG结合分析 [0644] hERG基因将位于心脏的离子通道蛋白质编码。由于其传导电流的能力，其涵盖于心跳的协同作用中。与该hERG通道的相互反应可造成QT延长。这一延长可导致室性心律失常。因此，本申请的化合物根据下列分析表征。 [0645] 预测值hERG分析测试试剂盒从Invitrogen(Carlsbad，CA)获得。结合分析根据所述试剂盒说明书进行。荧光偏光量测量使用来自Perkin-Elmer Instruments的EnVision Microplate Reader进行。使用软件Activity base Software自动计算偏光值。所述分析的具体说明公开于Piper，et al.Assay&Drug Dev.Tech.6，213(2008)中。 [0646] 所选化合物的IC50数据(以微摩尔计)显示在表4中： [0647] 表4 [0648]化合物 hERG IC50(mM) 实施例3 6 实施例11 4 [0649] 实施例58-CYP抑制分析 [0650] 细胞色素P450(CYP450)是催化不同组疏水性化学品、包括大多数治疗剂的氧化性代谢的酶超家族。荧光素酶系P450-Glo分析(Promega、V9770、V9790、V9880、V9890、V9770)采用荧光原性CYP450探针底物(荧光素-IPA、荧光素-ME，荧光素-H、荧光素-BE、荧光素-ME EGE、荧光素-H EGE和荧光素-PPXE)，其是作为荧光素酶类底物的甲虫荧光素的衍生物。所述衍生物不是荧光素酶的底物，但通过P450转化为荧光素后与荧光素酶反应而产生其量与所述P450的活性成正比的光。所述分析通过测试化合物对昆虫细胞内表达的重组CYP酶的抗性而测量剂量依赖性CYP抑制。所述CYP反应通过下述方法实行：将荧光原性CYP底物与CYP酶和NADPH再生系统结合，随后加入重建荧光素检测试剂。所述试剂同步地停止所述CYP反应并引发半衰期超过4小时的辉光型发光信号。所述辉光型荧光素酶反应产生稳定的信号，所述信号消除对于严格遵守时间自发光检测的需要。 [0651] 测试五种同功型CYP(0.5pmol)，即1A2、2C9、2C19、2D6和3A4(每种同功型在独立的分析板中分析)。每一分析板含有两种浓度(10μM和1μM)的若干化合物且每一浓度重复2次，或者每板少数化合物剂量响应时每一浓度重复2次(50、16.5、5.4、1.8、0.6、0.2、0.066、0.022、0.007μM)。此外，每一分析板含有8种不同浓度的同功型-特异性抑制剂(呋拉茶碱(Furafylline)、磺胺苯吡唑(Sulfaphenazole)、N-3-苯甲基尼凡诺(N-3- benzylnirvanol)、喹宁定和甲酮康唑(Ketoconazole)分别作为CYP 1A2、2C9、2C19、2D6和 3A4的抑制剂)，且每一浓度重复2次。测试化合物和参考抑制剂以最终DMSO浓度为0.5％测试。所述分析板还包括8个副本，含有0.5％DMSO/H2O的载体对照。含有CYP、测试化合物和探针底物的膜于37℃在NADPH缺失下预温育10min，随后加入NADPH，再于37℃温育60min，通过加入荧光素检测试剂终止反应。于37℃温育20min后，使用Envision 2104 Multilable reader读取所述分析板。对于每一个CYP，将其数值根据所包括的对照组活性归一化。将所述数值对抑制剂浓度作图，并使用Activity base软件的S形曲线四因子逻辑模型工具拟合至S形剂量-响应曲线。 [0652] CYP3A4的时间依赖性抑制 [0653] 将人类肝微粒体(0.1mg/mL)和测试化合物(0.01、0.1、0.4、1、4、10、50μM，最终DMSO浓度0.2％)或DMSO在NADPH缺失和存在下预温育30min，或进行0min的预温育。随后，将咪达唑仑(Midazolam)(2.5μM)加入温育物。5min后，加入内标准品和甲醇。通过LC/MS/MS分析样本以监控1’-羟基咪达唑仑的形成。测定IC50值。 [0654] 所选化合物的5种同功型CYP的IC50数据(以微摩尔为单位)显示在表5中。 [0655] 表5 [0656]化合物 P450-1A2 P450-2C19 P450-2C9 P450-2D6 P450-3A4 实施例3 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 实施例1 ＞50 ＞50 34 ＞50 39 [0657] 实施例59-药物动力学 [0658] 为了确定所述化合物在体内的命运，使用10周龄的BALB-c雌性小鼠进行药物动力学研究。将化合物以计算的浓度溶解在选定的赋形剂中，以将给药剂量选定为0.1mL。通过静脉和口服路径(通过胃管灌食)对动物给药，在不同时间点处死动物(在每个时间点n＝3)。对于经过静脉组，时间点是0.08、0.25、0.5、1、4和8h；对于口服组，时间点为0.08、0.16、 0.25、0.5、1、4、8和24h。收集血液并处理为血浆，通过与液相色谱分析联合的串联质谱手段分析血浆并定量。通过使用药物动力学分析用Winnolin软件将试验数据拟合至隔间模型(compartmental model)，评估药物动力学参数。所评估的参数如下，曲线下面积(AUC)；所述产品的血浆内半衰期(t1/2)；血浆内清除率(Cl)；体积分布(Vd)；MRT(平均滞留时间)；生物可用率(F％)；口服给药后最大血浆浓度(Cmax)；Cmax出现时间点(Tmax)。 [0659] 图5显示，Balbc小鼠在通过静脉注射(1mg/kg)和口服(10mg/kg)给药配制在10％N-甲基-2-吡咯烷酮、50％聚乙二醇300和40％生理盐水溶液中的实施例11后的药物动力学参数和概况。在每个时间点处死三只小鼠。 [0660] 图6显示，Balbc小鼠在通过静脉注射和口服给药配制在10％N-甲基-2-吡咯烷酮、50％聚乙二醇300和40％生理盐水溶液中的实施例3后的药物动力学参数和概况。在每个时间点处死三只小鼠。 [0661] 实施例60-体内效能评价 [0662] 将癌细胞的同种异体移植物或异种移植物植入啮齿动物中，并用本发明的化合物单独处理或与化疗剂组合处理带有肿瘤的动物，通过以上方式测试所述化合物单独的效果或其与化疗剂组合的效果。取决于尤其是细胞株、肿瘤细胞内复制应力或某些突变的存在或缺失、化合物和治疗剂的给药次序、和剂量方案，获得多种结果。 [0663] 图7显示了静脉注射Eμmyc淋巴瘤细胞的8到10周龄C57BL/6小鼠同龄组在33天时间内的肿瘤体积。通过血液中肿瘤细胞的存在(LDH测试)、每周两次对肩胛骨上部和颈部淋巴结的触诊以及每周一次对胸部淋巴结尺寸的超声波扫描，监控受验小鼠的肿瘤形成。将小鼠分组(每组8只)并口服载体(10％N-甲基-2-吡咯烷酮、90％聚乙二醇300)和25以及50mg/kg的与上述载体配合的实施例11，每日一次，第一周给药两天，第二周和第三周给药5天。测试全部肿瘤组织(脾、唾液腺淋巴结、乳房淋巴结、胸腺和肠膜淋巴结)对体重的相对重量，减去相同的正常组织的相对重量，进行治疗效果的评价。棒状图表示均值的标准差(n＝8)。 [0664] 同龄组的定量给药开始于注入肿瘤细胞后第12天，此时，全部小鼠显示比非接种小鼠增加的LDH血液值。与载体对照组相比，实施例11的定量给药对于延迟肿瘤生长有效，且剂量越高、延迟越大。与载体对比，用最低剂量25mg/kg给药，在第33天获得53％的肿瘤生长抑制率(TGI)；而以最高剂量50mg/kg给药则显示74％的TGI。 [0665] 图8显示，对8至10周龄同龄组C57BL/6小鼠静脉注射Eμmyc淋巴瘤细胞，再于当天开始定量口服载体(10％N-甲基-2-吡咯烷酮、90％聚乙二醇300)和25mg/kg的与上述载体配合的实施例3(每组7只小鼠)，每日一次(第一周2天、第二周5天、第三周2天)，服用13天，在22天内小鼠的肿瘤体积。 [0666] 同龄组的定量给药开始于注入肿瘤细胞后第10天，此时，全部小鼠显示比非接种小鼠增加的LDH血液值。与载体对照组相比，实施例3的定量给药对于延迟肿瘤生长有效。与载体对比，用25mg/kg给药，在第23天获得46％的TGI。 [0667] 实施例61 [0668] [0669] 用类似实施例4的合成路线使用3(R)-羟基甲基吗啉作为前体合成实施例61。 [0670] LC-MS1：tR＝5.26min，MS：455.2[M+H]+。 [0671] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.20(s，1H)，7.98(d，J＝7.4Hz，1H)，7.52-7.39(m，2H)，7.34(s，1H)，7.16(t，J＝7.7Hz，1H)，4.59(d，J＝13.0Hz，1H)，4.39(dd，J＝10.9，3.2Hz， 1H)，4.13-4.00(m，1H)，3.99-3.81(m，2H)，3.74(t，J＝9.4Hz，1H)，3.56(t，J＝10.6Hz，1H)， 3.19-3.12(m，2H)，2.72-2.67(m，1H)，1.92(d，J＝3.7Hz，6H)，1.01-0.77(m，4H)。 [0672] 实施例62 [0673] [0674] 使用与用于实施例31相同的合成路线，但使用中间体XLI与N-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-胺合成实施例62。 [0675] LC-MS1：tR＝2.92min，MS：473.3[M+H]+。 [0676] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.19-8.14(q，J＝4.7Hz，1H)，8.01(d，J＝7.7Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.97(td，J＝7.8，1.1Hz，1H)，4.33-4.20(m，2H)，4.08-3.90(m，3H)，3.86-3.75(m，2H)，3.60(ddd，J＝12.5，9.1，3.4Hz，1H)，3.47(dd，J＝11.5，7.9Hz，1H)，3.01(s，3H)，3.01(d，J＝4.8Hz，3H)，2.21-2.09(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.85(s，3H)，1.84(s，3H)。 [0677] 中间体XLI [0678] [0679] 使用与用于中间体2-VII相同的合成路径通过在手性中间体2-II的叔丁醇化合物的存在下用碘甲烷进行烷基化反应合成中间体XLI。 [0680] 实施例63 [0681] [0682] 将(1H-苯并咪唑-2-基)-异丙基-胺(65mg.0.4)和Cs2CO3(200mg，0.6mmol)加入中间体XX(70mg，0.2mmol)在乙腈(1.0mL)中的混合物中。将所述反应在120℃于高压管内加热6天。将所述混合物冷却至rt，真空移除溶剂。残余物通过快速柱色谱(Isolute Si II 5)用EtOAc/环己烷溶剂系统(以EtOAc计，从50％到100％)洗脱而纯化。回收为白色固体的所需产物，并将其与乙醚研磨。过滤不溶解的固体并真空干燥(33mg，33％)。 [0683] LC-MS1：tR＝3.34min，MS：487.2[M+H]+ [0684] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.91(d，J＝7.9Hz，2H)，7.17(d，J＝7.7Hz，1H)，6.99(t，J＝7.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝11.1，4.2Hz，1H)，4.40-4.23(m，2H)，4.17-3.71(m，5H)，3.50(t，J＝11.7Hz，1H)，3.18(dd，J＝19.4，8.6Hz，2H)，2.94(s，3H)，1.78(s，3H)，1.76(s，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，6H)。 [0685] 中间体XX [0686] [0687] 使用与用于中间体X相同的合成路线合成中间体XX，但使用3(R)-羟基甲基吗啉作为前体。 [0688] 实施例64 [0689] [0690] 将中间体XLII(75mg.0.4)和Cs2CO3(225mg，0.7mmol)加入中间体XX(80mg，0.2mmol)在乙腈(1.0mL)中的混合物中。将所述反应在120℃于高压管内加热3天。将所述混合物冷却至rt，用水和EtOAc稀释。分离不同层，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱(Isolute Si II 5)用EtOAc/环己烷溶剂系统(以EtOAc计，从25％到100％)洗脱而纯化，通过半制备性HPLC再次纯化。回收为白色固体的所需产物。 [0691] LC-MS1：tR＝3.19min，MS：473.2[M+H]+ [0692] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.09(t，J＝4.1Hz，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.17(d，J＝7.7Hz，1H)，7.00(t，J＝7.7Hz，1H)，6.90(t，J＝7.6Hz，1H)，4.43-4.25(m，2H)，4.00(dd，J＝11.7，3.6Hz，1H)，3.95-3.70(m，3H)，3.58-3.32(m，3H)，3.22-3.08(m，2H)，2.96(s，3H)，2.02-1.84(m，1H)，1.77(s，3H)，1.75(s，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)。 [0693] 中间体XLII [0694] [0695] 将2-氯苯并咪唑(150mg，0.9mmol)和乙胺的70％水溶液(0.4mL)在ACN(0.5mL)中的混合物于微波辐射下160℃(Biotage，Abs.Level VH)加热45min。真空移除溶剂。粗产物悬浮于1∶1CHCl3/iPrOH溶剂混合物中。合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，留下透明的油(75mg；65％)。 [0696] 实施例65 [0697] [0698] 将中间体XLIII(76mg，0.4)和Cs2CO3(210mg，0.6mmol)加入中间体XX(75mg，0.2mmol)在乙腈(2.0mL)中的混合物中。将所述反应在高压管内115℃加热3天。将所述混合物冷却至rt，用水和EtOAc稀释。分离不同层，有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，浓缩。残余物通过快速柱色谱(Isolute Si II 5)用EtOAc/环己烷)溶剂系统(以EtOAc计，从25％到100％洗脱而纯化，通过半制备性HPLC再次纯化。回收为白色固体的所需产物。 [0699] LC-MS1：tR＝3.32min，MS：487.2[M+H]+ [0700] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.12(t，J＝5.7Hz，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(t，J＝7.5Hz，1H)，6.89(t，J＝7.6Hz，1H)，4.42-4.21(m，2H)，3.99(d，J＝11.5Hz，1H)，3.96-3.69(m，3H)，3.50(t，J＝10.6Hz，1H)，3.38-3.31(m，2H)，3.20-3.13(m，2H)，2.95(s，3H)，1.77(s，3H)，1.75(s，3H)，1.59(dd，J＝14.5，7.3Hz，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。 [0701] 中间体XLIII [0702] [0703] 将2-氯苯并咪唑(100mg，0.6mmol)和丙基胺(0.3mL，3.2mmol)在乙腈(0.4mL)中的混合物在微波辐射下于160℃(Biotage，Abs.Level VH)加热50min。真空移除溶剂，粗产物通过快速柱色谱(Isolutes Si 5g)用MeOH/DCM溶剂系统(以MeOH计，从0％到5％)洗脱而纯化。回收为无色油的所需最终产物(90mg；78％)。 [0704] 实施例66 [0705] [0706] 使用类似用于实施例8的方案从中间体XLIV在作为溶剂的乙腈中合成实施例66。 [0707] LC-MS1：tR＝3.00min，MS：457.2[M+H]+ [0708] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.14(q，J＝4.3Hz，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，6.91(t，J＝7.5Hz，1H)，4.37(dd，J＝11.0，3.3Hz，1H)，4.26(d，J＝13.0Hz，1H)，4.00(d，J＝11.6Hz，1H)，3.94-3.82(m，2H)，3.82-3.69(m， 1H)，3.50(t，J＝11.9Hz，1H)，3.18(dd，J＝22.2，11.6Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.97(d，J＝ 4.8Hz，3H)，1.63(s，2H)，1.36(s，2H)。 [0709] 中间体XLIV [0710] [0711] 通过类似于用于中间体XXV的方案使用3(R)-羟基甲基吗啉作为前体合成中间体XLIV。 [0712] 实施例67 [0713] [0714] 将中间体XLVII(100mg，0.30mmol)、吲哚-4-硼酸频那醇酯(81mg，0.33mmol)、PdCl2(PdPPh3)2(20mg，0.03)和0.6mL的Na2CO3(2M水溶液)在二 烷(2.0mL)中的混合物于100℃加热5h。通过硅藻土垫过滤所述深色混合物，用DCM冲洗。真空浓缩滤液，残余物通过Biotage快速柱色谱用EtOAc/环己烷溶剂系统(以EtOAc计，从25％到75％)洗脱而纯化，通过制备HPLC再次纯化所需产物。回收为白色固体的最终化合物67。 [0715] LC-MS1：tR＝5.05min，MS：441.1[M+H]+ [0716] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.14(s，1H)，7.93(d，J＝7.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝2.3Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.09(t，J＝7.7Hz，1H)，4.49(d，J＝12.9Hz，1H)， 4.29(dd，J＝10.9，3.1Hz，1H)，3.98(d，J＝11.5Hz，1H)，3.87-3.80(m，2H)，3.67(t，J＝ 9.5Hz，1H)，3.50(t，J＝10.6Hz，1H)，3.23-3.00(m，2H)，2.99-2.80(m，4H)，2.79(s，3H)， 2.09-2.07(m，1H)，1.85-1.80(m，1H)。 [0717] 中间体XLVII [0718] [0719] 将中间体XLVI(30mg，0.1mmol)、1，3-二溴丙烷(22uL，0.21mmol)、TBAB(6mg)和NaOH的10M水溶液(0.1mL)在甲苯(1mL)中的混合物于高压管内110℃加热18h。将所述混合物冷却至rt，用EtOAc/水稀释。分离不同层，水相用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。黄色残余物提供为中间体XLVII。 [0720] 中间体XLVI [0721] [0722] 用类似于用于中间体IX的方法使用3(R)-羟基甲基吗啉作为前体合成中间体XLVI。 [0723] 实施例68 [0724] [0725] 将中间体XLVIII(110mg，0.24mmol)、吲哚-4-硼酸频那醇酯(70mg，0.28mmol)、PdCl2(PdPPh3)2(17mg，0.02)和0.5mL的Na2CO3(2M水溶液)在二 烷(2.0mL)中的混合物于100℃加热4h。通过硅藻土垫过滤所述深色混合物，用DCM冲洗。真空浓缩滤液，残余物通过快速柱色谱(Isolute Si II 5g)用EtOAc/环己烷溶剂系统(以EtOAc计，从15％到100％)洗脱而纯化。回收为白色固体的实施例68。 [0726] LC-MS1：tR＝5.14min，MS：542.2[M+H]+ [0727] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.23(s，1H)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.24(s，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，4.62(d，J＝12.3Hz，1H)，4.39(dd，J＝10.9，3.2Hz，1H)，4.09-3.07(m，7H)，3.78(t，J＝10.8Hz，1H)，3.57(t，J＝12.8Hz，1H)， 3.32-3.08(m，5H)，2.89(s，3H)，2.80(dd，J＝15.3，11.7Hz，1H)，2.06-1.84(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H). [0728] 中间体XLVIII [0729] [0730] 将中间体XLVI(200mg，0.6mmol)、双-(2-氯-乙基)-氨基甲酸酯(335uL，1.5mmol)、TBAB(40mg)和NaOH的10M水溶液(0.6mL)在甲苯(2mL)中的混合物于高压管内110℃加热18h。将所述混合物冷却至rt，用水和EtOAc稀释。分离不同层，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱(Isolute Si II 10g)用EtOAc/环己烷溶剂体系(以EtOAc计，从25到75％)洗脱而纯化。回收为奶油状固体的所需最终化合物XLVIII(100mg，33％)。 [0731] 实施例69 [0732] [0733] 将68(60mg，0.11mmol)和LiOH(60mg，1.4mmol)在MeOH/2-丙醇的溶剂混合物(1∶1，2mL)中的混合物于微波辐射下160℃(Biotage Abs.Level VH)加热150min。真空移除溶剂，粗产物通过快速柱色谱(Isolute Si II 5g)先用MeOH/DCM(以MeOH计，从0％到5％)、再用MeOH/DCM中的NH3(5％的7N NH3在MeOH中的溶液)洗脱而纯化。回收为白色固体的所需最终产物69(15mg，28％)。 [0734] LC-MS1：tR＝2.54min；2.71min，MS：470.2[M+H]+ [0735] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.15(s，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.19(s，1H)，7.09(t，J＝7.7Hz，1H)，4.55(d，J＝12.7Hz，1H)，4.31(dd，J＝10.5，2.9Hz，1H)，4.00(d，J＝8.6Hz，1H)，3.93-3.64(m，3H)，3.51(t，J＝11.3Hz，1H)， 3.19-3.06(m，4H)，2.91(d，J＝12.4Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.40-2，33(m，2H)，1.94-182(m， 2H)。 [0736] 实施例70 [0737] [0738] 使用类似于用于实施例11的合成的合成路线通过手性中间体XX和2-氨基苯并咪唑(溶剂乙腈，130℃，3天)的反应合成化合物70。 [0739] LC-MS1：tR＝2.983min，MS 445.20[M+H]+. [0740] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(brs，2H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.99-6.92(m，1H)，4.40(dt，J＝15.1，7.7Hz，2H)，4.05(dd，J＝11.5，3.2Hz，1H)，3.99-3.79(m，3H)，3.56(td，J＝11.6，2.3Hz，1H)，3.21(m，2H)， 3.01(s，3H)，1.83(s，3H)，1.81(s，3H)。 [0741] 实施例71 [0742] [0743] 使用类似于用于实施例1的合成的合成路线从手性中间体XX和6-氟吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物71。 [0744] LC-MS1：tR＝5.14min；MS：447.2[M+H]+ [0745] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.29(bs，1H)，7.74(dd，J＝11.4，2.2Hz，1H)，7.43(bt，J＝2.5Hz，1H)，7.31(bs，1H)，7.26(dd，J＝9.3，2.2Hz，1H)，4.57(bd，J＝12.6Hz，1H)，4.40(dd，J＝10.8，3.3Hz，1H)，4.05(bd，J＝11.2Hz，1H)，3.96-3.86(m，2H)，3.80-3.73(m， 1H)，3.55(bt，J＝11.2Hz，1H)，3.25-3.09(m，2H)，2.95(s，3H)，1.89(s，3H)，1.87(s，3H)ppm。 [0746] 实施例72 [0747] [0748] 使用类似于用于实施例1的合成的合成路线从手性中间体XX和6-甲氧基吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物72。 [0749] LC-MS1：tR＝4.89min；MS：459.3[M+H]+ [0750] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.00(bs，1H)，7.60(d，J＝2.3Hz，1H)，7.27(bt，J＝2.5Hz，1H)，7.19(bs，1H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，4.56(bd，J＝12.6Hz，1H)，4.39(dd，J＝ 10.8，3.3Hz，1H)，4.06(bd，J＝11.5Hz，1H)，3.96-3.85(m，2H)，3.81(s，3H)，3.81-3.70(m， 1H)，3.56(bt，J＝11.6Hz，1H)，3.25-3.08(m，2H)，2.95(s，3H)，1.88(s，3H)，1.86(s，3H)ppm。 [0751] 实施例73 [0752] [0753] 使用类似于用于实施例11的合成的合成路径从手性中间体XX和2-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑(溶剂乙腈，130℃，3天)的反应合成化合物73。 [0754] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.06-6.97(m，1H)，4.43(dd，J＝15.6，8.1Hz，2H)，4.06-3.77(m，4H)，3.65(s，4H)，3.56-3.44(m，1H)，3.27-3.07(m，6H)，2.99(s，3H)，1.83(s，3H)，1.81(s，3H)。 [0755] LC-MS1：tR＝3.167min，MS：515.30[M+H]+。 [0756] 实施例74 [0757] [0758] 使用类似于用于实施例6的合成的合成路线从手性中间体XLIV和6-氟吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物74。 [0759] LCMS 1＝tR＝4.825min，MS：445.2[M+H]+ [0760] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.05(s，1H)，7.53(dd，J＝11.5，2.4Hz，1H)，7.25-7.16(m，1H)，7.13(s，1H)，7.04(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，4.29(d，J＝11.8Hz，1H)，4.21(dd，J＝11.0，3.4Hz，1H)，3.89-3.79(m，1H)，3.72(dd，J＝13.4，6.2Hz，2H)，3.52(t，J＝9.7Hz，1H)， 3.34(dd，J＝11.9，9.2Hz，1H)，3.07-2.88(m，2H)，2.85(s，3H)，1.55-1.43(m，2H)，1.20- 1.19(m，2H)。 [0761] 实施例75 [0762] [0763] 使用类似于用于实施例6的合成的合成路线从手性中间体XLIV和6-甲氧基吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物75。 [0764] LCMS 1＝tR＝4.311min，MS：457.1[M+H]+ [0765] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.19(s，1H)，7.81(d，J＝2.3Hz，1H)，7.51-7.35(m，2H)，7.20(d，J＝2.1Hz，1H)，4.70(d，J＝11.8Hz，1H)，4.62(dd，J＝11.0，3.4Hz，1H)，4.25(d，J＝ 8.5Hz，1H)，4.18-4.06(m，2H)，4.00(s，3H)，3.97-3.86(m，1H)，3.75(t，J＝10.7Hz，1H)， 3.47-3.29(m，2H)，3.28(s，3H)，1.89(d，J＝3.5Hz，2H)，1.61(d，J＝3.8Hz，2H)。 [0766] 实施例76 [0767] [0768] 使用类似于用于实施例67的合成的合成路线从手性中间体XLVII和7-氟吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物76。 [0769] LC-MS1，Rt＝6.09min，MS：459.1[M+H]+ [0770] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.96(s，1H)，8.07(dd，J＝8.4，5.4Hz，1H)，7.53(m，1H)，6.90(dd，J＝10.1，8.4Hz，1H)，6.58(dd，J＝2.9，2.3Hz，1H)，4.60(dd，J＝13.1，1.4Hz，1H)， 4.36(dd，J＝11.0，3.4Hz，1H)，4.03(dd，J＝11.5，3.2Hz，1H)，3.92(m，2H)，3.75(dt，J＝ 9.5，3.3Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.20(t，J＝10.8Hz，1H)，3.11(td，J＝12.8，3.8Hz，1H)，2.94(m，4H)，2.89(s，3H)，2.18(m，1H)，1.87(m，1H)。 [0771] 实施例77 [0772] [0773] 使用类似于用于实施例67的合成的合成路线从手性中间体XLVII和6-氟吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物77。 [0774] LC-MS1，tR＝5.24min，MS：459.1[M+H]+ [0775] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.28(s，1H)，7.77(dd，J＝11.5，2.4Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.31(t，J＝2.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，4.55(dd，J＝13.2，1.5Hz，1H)，4.36(dd，J＝10.9，3.3Hz，1H)，4.05(dd，J＝11.5，3.2Hz，1H)，3.92(m，2H)，3.75(m，1H)，3.56(td，J＝12.1，2.2Hz，1H)，3.15(m，2H)，2.95(m，4H)，2.86(s，3H)，2.14(m，1H)，1.88(m，1H)。 [0776] 实施例78 [0777] [0778] 使用类似于用于实施例67的合成的合成路线从手性中间体XLVII和6-甲氧基吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物78。 [0779] LC-MS1，tR＝4.95min，MS：471.1[M+H]+ [0780] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.00(s，1H)，7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.17(m，1H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，4.53(d，J＝11.5Hz，1H)，4.35(dd，J＝10.9，3.3Hz，1H)，4.05(dd，J＝11.6，3.2Hz，1H)，3.91(m，2H)，3.80(s，3H)，3.73(m，1H)，3.56(td，J＝11.7， 2.4Hz，1H)，3.15(m，2H)，2.95(m，4H)，2.85(s，3H)，2.14(m，1H)，1.88(m，1H)。 [0781] 实施例79 [0782] [0783] 使用类似于用于实施例11的合成的合成路线从手性中间体XX和N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-2-胺(溶剂乙腈，130℃，3天)的反应合成化合物79。 [0784] LC-MS1：tR＝2.820min，MS：473.30[M+H]+. [0785] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.51(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.94(t，J＝7.6Hz，1H)，4.39(dd，J＝25.1，11.5Hz，2H)，4.03-3.87(m，3H)，3.82(t，J＝9.1Hz，1H)，3.51(t，J＝11.4Hz，1H)，3.26-3.17(m，1H)，3.11(dd，J＝12.7， 2.8Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.87(s，6H)，1.81(s，3H)，1.79(s，3H)。 [0786] 实施例80，81 [0787] [0788] 使用类似于用于实施例11的合成的合成路线从手性中间体XX和5-氯-N-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-胺的反应合成化合物80和81。 [0789] 实施例80： [0790] LC-MS1：tR＝3.602min，MS：493.10[M+H]+. [0791] 1H NMR(300MHz，DMSO)d 8.25(s，1H)，8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，4.43(dd，J＝10.7，3.1Hz，1H)，4.31(d，J＝13.0Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.5，3.4Hz，1H)，4.00-3.81(m，3H)，3.65-3.54(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.04(s， 6H)，1.84(s，3H)，1.82(s，3H)。 [0792] 实施例81： [0793] LC-MS1：tR＝3.651min，MS 493.10[M+H]+. [0794] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.37(d，J＝4.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，4.42(dd，J＝10.6，2.9Hz，1H)，4.33(d，J＝12.3Hz，1H)，4.08-3.78(m，4H)，3.56(dd，J＝11.7，9.6Hz，1H)，3.27-3.16(m，2H)，3.03(brs，6H)，1.82(s，3H)，1.80(s，3H)。 [0795] 实施例82，83 [0796] [0797] 使用类似于用于实施例11的合成的合成路线从手性中间体XX和5-氟-N-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-胺的反应合成化合物82和83。 [0798] 实施例82： [0799] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.98(q，J＝5.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.9，2.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.7，5.1Hz，1H)，6.86-6.79(m，1H)，4.33(dd，J＝10.8，4.2Hz，1H)，4.23(bd，J＝12.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.7，3.3Hz，1H)，3.89-3.69(m，3H)，3.52-3.44(m，1H)， 3.20-3.07(m，2H)，2.94(s，3H)，2.91(d，J＝5.0Hz，3H)，1.74(s，3H)，1.72(s，3H)ppm。 [0800] LC-MS 1：tR＝3.18min；MS：477.1[M+H]+ [0801] 实施例83： [0802] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.29(q，J＝4.8Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.7，5.1Hz，1H)，7.04(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.78(td，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.44-4.34(m，2H)，4.09- 3.78(m，4H)，3.61-3.49(m，1H)，3.31-3.16(m，2H)，3.03(s，3H)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H)， 1.82(s，3H)，1.81(s，3H)ppm。 [0803] LC-MS 1：tR＝3.27min；MS：477.1[M+H]+ [0804] 实施例84，85 [0805] [0806] 使用类似于用于实施例11的合成的合成路线从手性中间体XX和5-甲基-N-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-胺的反应合成化合物84和85。 [0807] 实施例86，87 [0808] [0809] 使用类似于用于实施例66的合成的合成路线从手性中间体XLIV和5-氯-N-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-胺的反应合成化合物86和87。 [0810] 实施例86： [0811] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.98(d，J＝4.9Hz，1H)，7.86(d，J＝1.9Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，4.23(d，J＝7.8Hz，1H)，4.05(d，J＝12.6Hz，1H)，3.86(d，J＝8.1Hz，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.71-3.53(m，1H)，3.38(dd，J＝14.7， 7.9Hz，1H)，3.05(dd，J＝19.6，13.6Hz，2H)，2.90-2.79(m，6H)，1.48(s，2H)，1.21(s，2H)。 [0812] LCMS 1＝tR＝3.53min，MS：491.1[M+H]+ [0813] 实施例87： [0814] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.34(d，J＝4.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，4.44(dd，J＝10.9，3.3Hz，1H)，4.31(d，J＝12.5Hz，1H)，4.05(d，J＝8.0Hz，1H)，4.01-3.89(m，2H)，3.89-3.73(m，1H)，3.57(t，J＝ 11.8Hz，1H)，3.29-3.13(m，2H)，3.10-3.00(m，6H)，1.69(s，2H)，1.42(s，2H)。 [0815] LCMS 1：tR＝3.59min，MS：491.1[M+H]+ [0816] 实施例88，89 [0817] [0818] 使用类似于用于实施例66的合成的合成路线从手性中间体XLIV和5-氟-N-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-胺的反应合成化合物88和89。 [0819] 实施例90，91 [0820] [0821] 使用类似于用于实施例66的合成的合成路线从手性中间体XLIV和5-甲基-N-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-胺的反应合成化合物90和91。 [0822] 实施例92 [0823] [0824] 使用类似于用于实施例90、91的合成的合成路线从手性中间体XLVII和N-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-胺的反应合成化合物92。 [0825] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.12(d，J＝4.9Hz，1H)，8.05(d，J＝7.4Hz，1H)，7.25(d，J＝6.9Hz，1H)，7.07(m，1H)，6.98(dd，J＝11.5，3.8Hz，1H)，4.36(m，2H)，4.06(m，1H)，3.93(dd，J＝10.9，8.4Hz，2H)，3.83(m，1H)，3.58(t，J＝10.5Hz，1H)，3.22(t，J＝10.8Hz，2H)，3.01(d，J＝4.8Hz，3H)，2.91(s，3H)，2.85(m，4H)，2.16(dd，J＝19.0，10.1Hz，1H)，1.90(m 1H)。 [0826] LCMS1：tR＝3.19min；MS＝471.0[M+H]+。 [0827] 实施例93 [0828] [0829] 使用类似于用于实施例67的合成的合成路线从手性中间体XLVII和2-甲基吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物93。 [0830] LC-MS1，Rt＝5.13min，MS：455.1[M+H]+ [0831] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.02(s，1H)，7.95(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.05(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00(s，1H)，4.55(dd，J＝13.0，1.3Hz，1H)，4.34(dd，J＝11.0，3.3Hz，1H)，4.05(dd，J＝11.4，3.0Hz，1H)，3.90(m，2H)，3.73(t，J＝9.6Hz，1H)， 3.56(dd，J＝12.0，9.1Hz，1H)，3.21(t，J＝10.8Hz，1H)，3.12(m，1H)，2.97(m，4H)，2.85(s， 3H)，2.41(s，3H)，2.13(m，1H)，1.88(m，1H)。 [0832] 实施例94，95 [0833] [0834] 使用类似于用于实施例90、91的合成的合成路线从手性中间体XLVII和5-氯-N-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-胺的反应合成化合物94和95。 [0835] 实施例94： [0836] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.24(q，J＝4.7Hz，1H)，8.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27(d，J＝2.1Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，4.37(dd，J＝11.0，3.5Hz，1H)，4.32(d，J＝11.8Hz，1H)，4.05(d，J＝8.2Hz，1H)，3.93(m，2H)，3.81(m，1H)，3.57(t，J＝10.5Hz，1H)， 3.22(t，J＝10.9Hz，2H)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H)，2.91(s，3H)，2.84(m，4H)，2.16(dd，J＝ 19.2，10.0Hz，1H)，1.89(s，1H)。LCMS1：tR＝3.88min；MS＝505.1[M+H]+ [0837] 实施例95： [0838] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.11(d，J＝4.9Hz，1H)，8.07(d，J＝2.1Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，4.38(dd，J＝11.0，3.3Hz，1H)，4.26(d，J＝11.6Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.6，3.4Hz，1H)，3.94(dd，J＝11.0，8.2Hz，2H)，3.83(m，1H)， 3.59(td，J＝12.0，2.6Hz，1H)，3.25(m，2H)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H)，2.91(s，3H)，2.85(m，+ 4H)，2.17(m，1H)，1.90(m，1H)。LCMS1：tR＝3.81min；MS＝505.0[M+H] [0839] 实施例96，97 [0840] [0841] 使用类似于用于实施例90、91的合成的合成路线从手性中间体XLVII和5-氟-N-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-胺的反应合成化合物96和97。 [0842] 实施例96： [0843] 1H NMR(300MHz，DMSO)d 8.03(q，J＝4.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.6，5.1Hz，1H)，6.92(m，1H)，4.38(dd，J＝10.9，3.3Hz，1H)，4.28(d，J＝ 12.8Hz，1H)，4.08(dd，J＝11.6，3.4Hz，1H)，3.94(m，2H)，3.81(m，1H)，3.58(m，1H)，3.24(m， 2H)，3.00(d，J＝4.8Hz，3H)，2.91(s，3H)，2.84(m，4H)，2.17(dd，J＝19.7，9.2Hz，1H)，1.90(m，1H)。 [0844] LC-MS1，Rt＝3.36min，MS＝489.1[M+H]+ [0845] 实施例97： [0846] 1H NMR(300MHz，DMSO)d 8.24(q，J＝4.7Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.8，2.6Hz，1H)，6.78(m，1H)，4.36(m，2H)，4.06(dd，J＝11.7，3.3Hz，1H)，3.93(t，J＝10.0Hz，2H)，3.81(m，1H)，3.58(m，1H)，3.22(t，J＝10.8Hz，2H)，3.02(d，J＝4.8Hz， 3H)，2.91(s，3H)，2.85(m，4H)，2.17(m，1H)，1.89(m，1H)。 [0847] LC-MS1，Rt＝3.46min，MS＝489.1[M+H]+ [0848] 实施例98，99 [0849] [0850] 使用类似于用于实施例90、91的合成的合成路线从手性中间体XLVII和5-甲基-N-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-胺的反应合成化合物98和99。 [0851] 实施例100 [0852] [0853] 使用类似于用于实施例1的合成的合成路线从手性中间体XX和6-氰基吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物100。 [0854] 实施例101 [0855] [0856] 使用类似于用于实施例1的合成的合成路线从手性中间体XX和6-三氟甲基吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物101。 [0857] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.68(bs，1H)，8.18(bs，1H)，7.81(bs，1H)，7.69(bt，J＝2.7，1H)，7.43(bs，1H)，4.55(bd，J＝11.7Hz，1H)，4.41(dd，J＝11.1，3.6Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.4，3Hz，1H)，3.97-3.88(m，2H)，3.81-3.73(m，1H)，3.61-3.52(m，1H)，3.25-3.11(m，2H)，2.95(s，3H)，1.89(s，3H)，1.88(s，3H)ppm。 [0858] LC-MS 1：tR＝5.65min；MS＝497.2[M+H]+ [0859] 实施例102 [0860] [0861] 使用类似于用于实施例1的合成的合成路线从手性中间体XX和7-氟吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物102。 [0862] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝11.45(bs，1H)，8.06(dd，J＝8.4，5.4Hz，1H)，7.52(bt，J＝2.7Hz，1H)，6.91(dd，J＝10.2，8.4Hz，1H)，6.60(bt，J＝2.7Hz，1H)，4.63(bd，J＝11.7Hz，1H)，4.43(dd，J＝10.8，3.3Hz，1H)，4.06-3.89(m，3H)，3.82-3.73(m，1H)，3.60- 3.52(m，1H)，3.21(t，J＝10.8，1H)，3.16-3.02(m，1H)，3.05(s，3H)，1.88(s，3H)，1.87(s， 3H)ppm。 [0863] LC-MS 1：tR＝5.98min；MS＝447.1[M+H]+ [0864] 实施例103 [0865] [0866] 使用类似于用于实施例1的合成的合成路线从手性中间体XX和2-甲基吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物103。 [0867] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.00(bs，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96(bs，1H)，4.56(bd，J＝12.0Hz，1H)，4.36(dd，J＝ 10.8，3.5Hz，1H)，4.03(bd，J＝11.6Hz，1H)，3.93-3.82(m，2H)，3.76-3.68(m，1H)，3.53(bt，J＝11.6Hz，1H)，3.22-3.05(m，2H)，2.92(s，3H)，2.39(s，3H)，1.86(s，3H)，1.84(s，3H)ppm。 [0868] LC-MS1：tR＝5.12min；MS：443.0[M+H]+ [0869] 实施例104 [0870] [0871] 使用类似于用于实施例3的合成的合成路线从手性中间体XII和6-氰基吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物104。 [0872] 实施例105 [0873] [0874] 使用类似于用于实施例3的合成的合成路线从手性中间体XII和6-三氟甲基吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物105。 [0875] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.69(s，1H)，8.15(s，1H)，7.81(s，1H)，7.69(t，J＝2.7Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.58(d，J＝12.0Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.08(d，J＝11.4Hz，1H)， 3.93(m，4H)，3.79(m，1H)，3.58(t，J＝10.6Hz，1H)，3.27-3.13(m，6H)，2.88(s，3H)，2.10(m， 2H)。 [0876] LCMS1：tR＝5.39min；MS＝539.2[M+H]+. [0877] 实施例106 [0878] [0879] 使用类似于用于实施例3的合成的合成路线从手性中间体XII和7-氟吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物106。 [0880] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.04(s，1H)，8.00(dd，J＝8.3，5.3Hz，1H)，7.52(d，J＝2.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝10.1，8.4Hz，1H)，6.59(m，1H)，4.66(d，J＝13.2Hz，1H)，4.39(dd，J＝10.9，3.3Hz，1H)，4.04(d，J＝11.5Hz，1H)，3.93(m，4H)，3.79(m，1H)，3.58(t，J＝10.5Hz， 1H)，3.24(m，4H)，3.07(d，J＝13.7Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.14(m，2H)。 [0881] LCMS1：tR＝5.62min；MS＝489.1[M+H]+. [0882] 实施例107 [0883] [0884] 使用类似于用于实施例6的合成的合成路线从手性中间体XLIV和6-氰基吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物107。 [0885] 实施例108 [0886] [0887] 使用类似于用于实施例6的合成的合成路线从手性中间体XLIV和6-三氟甲基吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物108。 [0888] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.68(s，1H)，8.20(d，J＝1.4Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.69(t，J＝2.7Hz，1H)，7.47(s，1H)，4.46(dd，J＝18.7，7.6Hz，2H)，4.08(d，J＝8.2Hz，1H)，4.02-3.90(m，2H)，3.83-3.68(m，1H)，3.57(t，J＝10.6Hz，1H)，3.32-3.13(m，2H)，3.08(s， 3H)，1.77-1.67(m，2H)，1.44-1.43(m，2H)。 [0889] LCMS 1＝tR 5.38min；MS＝495.11[M+H]+. [0890] 实施例109 [0891] [0892] 使用类似于用于实施例6的合成的合成路线从手性中间体XLIV和2-甲基吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物109。 [0893] LCMS 1＝tR＝4.141min，MS：441.1[M+H]+ [0894] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.80(s，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90-6.69(m，2H)，4.30(d，J＝11.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝11.0，3.3Hz，1H)，3.83(dd，J＝14.5，5.1Hz，1H)，3.78-3.65(m，2H)，3.51(t，J＝9.7Hz，1H)，3.34(dd，J＝12.0， 9.2Hz，1H)，3.08-2.91(m，2H)，2.87(s，3H)，2.20(s，3H)，1.54-1.46(m，2H)，1.20-1.17(m， 2H)。 [0895] 实施例110 [0896] [0897] 使用类似于用于实施例6的合成的合成路线从手性中间体XLIV和7-氟吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物110。 [0898] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.17(s，1H)，8.10(dd，J＝8.4，5.4Hz，1H)，7.61-7.50(m，1H)，6.92(dd，J＝10.1，8.4Hz，1H)，6.64-6.56(m，1H)，4.59(d，J＝11.4Hz，1H)，4.44(dd，J＝11.0，3.5Hz，1H)，4.11-3.87(m，3H)，3.85-3.70(m，1H)，3.85-3.68(m，1H)，3.56(t，J＝ 10.5Hz，1H)，3.32-3.10(m，2H)，3.08(s，3H)，1.79-1.70(m，2H)，1.51-1.42(m，2H)。 [0899] LCMS 1＝Rt＝5.77min，MS＝445.1[M+H]+ [0900] 实施例111 [0901] [0902] 使用类似于用于实施例67的合成的合成路线从手性中间体XLVII和6-氰基吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物111。 [0903] 实施例112 [0904] [0905] 使用类似于用于实施例67的合成的合成路线从手性中间体XLVII和6-三氟甲基吲哚-4-硼酸频那醇酯的偶合反应合成化合物112。 [0906] LC-MS1，Rt＝5.74min，MS＝509.1[M+H]+ [0907] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.67(s，1H)，8.22(d，J＝1.2Hz，1H)，7.81(d，J＝0.5Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.43(s，1H)，4.51(d，J＝11.4Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.05(m，1H)，3.94(m， 2H)，3.75(m，1H)，3.57(m，1H)，3.21(m，2H)，2.95(m，4H)，2.86(s，3H)，2.13(m，1H)，188(m， 1H)。 [0908] 实施例113和114 [0909] [0910] 使用类似于用于实施例11的合成的合成路线从手性中间体XX和5-甲腈-N-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-胺的反应合成化合物113和114。 [0911] 实施例113 [0912] 1H NMR(300MHz，DMSO)d 8.36(d，J＝4.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，4.37(dd，J＝10.8，3.1Hz，1H)，4.26(d，J＝11.7Hz，1H)，4.07- 3.71(m，4H)，3.53(t，J＝10.7Hz，1H)，3.25-3.12(m，2H)，3.00(d，J＝4.8Hz，3H)，2.97(s， 3H)，1.76(d，J＝5.2Hz，6H)。 [0913] LCMS1：Rt 4.01min；MS＝483.9[M+H]+ [0914] 实施例114 [0915] 1H NMR(300MHz，DMSO)d 8.25(d，J＝4.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.33(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，4.48-4.19(m，2H)，4.11-3.72(m，4H)，3.50(t，J＝ 10.7Hz，1H)，3.30-3.14(m，2H)，2.97(d，J＝2.9Hz，6H)，1.75(d，J＝5.0Hz，6H)。 [0916] LCMS1：Rt 3.78min；MS：483.9[M+H]+。 |
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