碳酸氢钠用作可注射的药物制剂和口服药片中的惰性组分，所述可注射的 药物制剂例如是厄他培南(ertapenem)，醋酸奥曲肽，福米韦生钠(fomivirsen sodium)，甘露醇和猪肺磷脂(poractant alfa)，所述口服药片例如是 ESTRATEST(酯化雌激素和甲基睾丸素)和特非那定。使用含有碳酸氢钠的注 射用无菌水来重新配制一些药物，如头孢唑肟、头孢唑啉、盐酸西咪替丁、头 孢西丁钠和头孢曲松钠。碳酸氢钠也用于制备如西司他丁和头孢替坦的药物的 钠盐。碳酸氢钠也是用于胃肠灌洗的口服溶液(如COLYTE)中的成分。还 可以在非肠道给药之前用于药物(如甲硝唑和维生素C)的pH中和。
高纯度碳酸氢钠在商业上通过将气态二氧化碳注入碳酸钠溶液中制备，该 溶液的组成能在溶液被二氧化碳完全饱和时使碳酸氢钠结晶。通过离心和过滤 分离该结晶，然后干燥除去痕量的水分。
如在PCT专利公开WO 94/14705中详细描述的，碳酸氢钠的湿滤饼通常 是使用常规的旋转蒸汽管干燥器进行干燥的。这种方法涉及高温脱水和高达35 个大气压的蒸汽压。干燥后的材料通常具有高密度，这种方法产生的结晶通常 具有不规律的粒度分布和枝状结构(dendritic structure)，它们在加工时物理强度 较低，容易碎裂成更细小的碎片。此外，在较高温度，碳酸氢钠会转化为碳酸 钠。
美国专利3,647,365描述一种获得碳酸氢钠的空心珠粒的方法，该碳酸氢 钠空心珠粒的密度为25-32磅/英尺3，该方法涉及在二氧化碳环境中通过加热 干燥该产物。这种加热干燥的方法要达到完全除去水分需要耗费相当的时间。 美国专利5,290,322提供一种采用移动床结晶法制备规律粒度分布的碳酸氢钠 的方法。但是，这种方法需要在二氧化碳环境中于约70℃下进行，并且产生约 900微米的平均粒度。
发明概述
本发明人惊奇地发现，通过对碳酸氢钠溶液进行冻干，可以在较短的反应 时间制备具有高纯度、最佳堆密度和一致的粒度分布的碳酸氢钠结晶。这种方 法不需要在二氧化碳气氛、高压或高温条件下，仍能产生含水量小于约0.25重 量％的高纯度产物。本方法适合用于药物级结晶碳酸氢钠的工业制备。
发明详述
本发明第一方面提供一种冻干的结晶碳酸氢钠。本发明的冻干的结晶碳酸 氢钠的堆密度约为0.10-0.25g/ml，摇实密度(tapped density)为0.30-约0.40g/ml。
本发明第二方面提供冻干的结晶碳酸氢钠，其粒度为：90％的颗粒的粒径 (d0.9)小于或等于40微米。
本发明第三方面提供制备结晶碳酸氢钠的方法，该方法包括：
a)在冷冻干燥器中冻干碳酸氢钠溶液，其在托盘中的厚度小于或等于约15 毫米，和
b)从反应物质中分离结晶碳酸氢钠。
采用现有技术中的任何方法制备的任何形态或粒度范围的碳酸氢钠都可 以用作起始底物。将碳酸氢钠溶解在约5-15℃的水中。该溶液任选通过微滤器 进行过滤，转移到温度约为0℃至-10℃的冷冻干燥器托盘中。冷冻干燥器托盘 中的溶液层厚度小于约15毫米。溶液在真空条件下冷却至低于或等于-20℃。 然后，温度升高至约0℃，然后，升至约10℃。可以在高于或等于约15℃进一 步干燥该产物。
虽然已经按照具体的实施方式描述了本发明，但是一些修改和等同对本领 域技术人员而言是显而易见的，并包含在本发明的范围之内。
实施例1：制备冻干的结晶碳酸氢钠：
将去离子水(3.5L)冷却到5-10℃的温度。于5-10℃，在该去离子水中缓慢 加入碳酸氢钠(250g)，进行搅拌直到固体完全溶解。用0.45微米的过滤器过滤 该溶液，转移到冷冻干燥器托盘中(该托盘预冷却到0℃至-5℃)，形成厚8-10 毫米的层。该溶液冷冻至-40℃，在该温度下保持180分钟，然后施加真空(150 毫托)。在300分钟内，将温度升高至0℃，并在该温度下保持600分钟。在120 分钟内，将温度进一步升高至10℃，并在该温度下保持600分钟。在60分钟 内将获得的反应混合物的温度升高至15℃，并在该温度下保持360分钟。在 120分钟内，将温度进一步升高至25℃，并在该温度下保持300分钟，然后释 放真空，获得标题化合物。
产量：225克
纯度：99.6重量％
干燥时损失：0.08％
堆密度：0.24g/ml
摇实密度：0.34g/ml
粒度(通过Malvern Mastersizer测定)：
  D(0.1)   D(0.5)   D(0.9)   3微米   15微米   37微米