注射液用袋及注射用制剂 |
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| 申请号 | CN201480077794.X | 申请日 | 2014-04-03 | 公开(公告)号 | CN106456441A | 公开(公告)日 | 2017-02-22 |
| 申请人 | 丘比株式会社; 巴克斯特国际公司; | 发明人 | 石野义和; 甲斐善一郎; 末吉浩司; 渡部健; | ||||
| 摘要 | 本 发明 的注射液用袋为包含层叠膜的注射液用袋，其中， 中间层 含有结晶性聚酰胺 树脂 60 质量 ％以上且90质量％以下与非晶性聚酰胺树脂40质量％以下且10质量％以上的混合物。结晶性聚酰胺树脂的 单体 及低分子量 聚合物 的含有率为0.8质量％以下。非晶性聚酰胺树脂含有半芳香族聚酰胺。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种注射液用袋，其为包含层叠膜的注射液用袋，其中，包含由聚丙烯类树脂构成的最内层、由聚丙烯类树脂构成的最外层、配置于所述最内层与所述最外层之间的中间层及夹着所述中间层而配置的两个胶粘层， |
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| 说明书全文 | 注射液用袋及注射用制剂技术领域背景技术[0002] 作为注射液的容器，已知包含由聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等软质材料成形的膜的被称为包(pouch)的袋。包具有如下特征：由于具有柔软性，因此在将内容液排出时，能够利用大气压容易地进行排液，安全性优良。因此，包以往通常作为点滴用输液的容器使用。从素材的观点考虑，形成包的层叠膜要求柔软性、透明性、耐热性、卫生性、机械强度、阻气性、加工性等优良。 [0003] 另外，近年来，作为环境问题及医院内问题，提出了废弃物量的减少，作为医疗用容器，也需要减容化。因此，期望满足上述各种品质要求并且为了使废弃性优良而在废弃时体积不增大的注射液用袋。 [0004] 以往，作为形成包的材料，使用配合有增塑剂的软质聚氯乙烯。软质聚氯乙烯在柔软性、耐热性、透明性、加工性、阻气性等方面极其良好，但存在配合于聚氯乙烯中的增塑剂、稳定剂等或残留单体等溶出到内容液中的可能性，另外，还被指出了在废弃后焚烧时产生二 英这样的危险性。因此，从卫生性、安全性的观点考虑，作为替代聚氯乙烯的材料，提出了由聚烯烃类树脂形成的包。 [0005] 但是，聚烯烃类树脂的阻气性差，存在大气中的氧透过到包内而使药液变质的可能性。此外，通常，在包内部饱和的水蒸气压产生氮分压及氧分压的内外压差。对于阻气性差的聚烯烃类树脂制的包而言，存在如下可能性：因其压差＝渗透压而使包内部的容积膨胀，包发生包体鼓起而使排液性等产生问题。另外已知，还存在注射药液或腹膜透析液的pH调节中使用普遍存在于体内的碳酸氢根离子更能够减轻对身体的负担的可能性，但对于阻气性差的聚烯烃类树脂而言，在超过100℃的加热灭菌中，碳酸逃逸，无法实现。 [0006] 作为用于消除上述缺点的包形成材料，提出了由聚烯烃类树脂层/胶粘性树脂层/聚酰胺层/低水分透过性树脂层(“/”是指两层的边界面，以下也为相同含义)的四层层叠膜构成的输液袋(例如参考日本特开昭60-55958号公报)。另外，提出了包含中间层使用聚酰胺树脂的层叠膜的注射液用袋(例如参考日本特开2002-35084号公报)。 [0007] 但是，到目前为止，尚未获知包含具有实用级别的阻气性、满足日本药典的塑料制医药品容器试验法中的溶出物试验即紫外线吸光度的标准的层叠膜的注射液用袋。其理由在于，水溶性的单体及低分子量聚合物、例如ε-己内酰胺从层叠膜的中间层等所使用的聚酰胺树脂溶出。这是因为，为了具有实用级别的阻挡性而将聚酰胺树脂层加厚时，该单体及低分子量聚合物大量地溶出到内容物中，塑料制医药品容器试验法中的紫外线最大吸光度超过0.08。 发明内容[0008] 发明所要解决的问题 [0009] 本发明是鉴于上述状况而完成的，其目的在于提供包含通过中间层使用聚酰胺树脂而使阻气性优良且在日本药典的塑料制医药品容器试验法的溶出物试验中合格的层叠膜的注射液用袋及使用该注射液用袋的注射用制剂。 [0010] 用于解决问题的方法 [0011] 为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，结果完成了本发明。 [0012] 即，本发明的注射液用袋为包含层叠膜的注射液用袋，其中， [0013] 包含由聚丙烯类树脂构成的最内层、由聚丙烯类树脂构成的最外层、配置于上述最内层与上述最外层之间的中间层及夹着上述中间层而配置的两个胶粘层， [0014] 上述中间层含有结晶性聚酰胺树脂60质量％以上且90质量％以下与非晶性聚酰胺树脂40质量％以下且10质量％以上的混合物， [0015] 上述结晶性聚酰胺树脂的单体及低分子量聚合物加在一起的含有率为0.8质量％以下， [0016] 上述非晶性聚酰胺树脂含有半芳香族聚酰胺， [0017] 第16次修订日本药典的塑料制医药品容器试验法中的紫外线最大吸光度为0.08以下。 [0018] 本发明的注射液用袋中，上述最外层或最内层中至少一层的聚丙烯类树脂可以含有聚丙烯类树脂以外的聚烯烃类树脂。 [0019] 本发明的注射液用袋中，聚丙烯类树脂的弯曲弹性模量可以为300MPa～700MPa。 [0020] 本发明的注射液用袋中，上述聚丙烯类树脂可以含有聚烯烃类弹性体。 [0021] 本发明的注射液用袋中，上述中间层可以含有上述结晶性聚酰胺树脂65质量％以上且80质量％以下与上述非晶性聚酰胺树脂35质量％以下且20质量％以上的混合物。 [0022] 本发明的注射液用袋中，上述中间层的厚度可以为20μm以上且42μm以下。 [0023] 本发明的注射液用袋中，上述结晶性聚酰胺树脂可以为聚酰胺6-66共聚物。 [0024] 本发明的注射液用袋中，上述非晶性聚酰胺树脂可以为间苯二甲酸、对苯二甲酸与己二胺的缩聚物。 [0025] 本发明的注射用制剂的特征在于，在上述注射液用袋中填充药液而得到。 [0026] 发明效果 [0028] 图1是示意性表示实施方式的层叠膜的构成的截面图。 [0029] 图2是表示实施例1～6及比较例1、2、5、6的中间层的非晶性聚酰胺树脂的配合比例与UV吸光度的关系的图。 [0030] 图3是表示实施例1、2、5及比较例6的层叠膜的中间层的非晶性聚酰胺树脂的配合比例与40℃相对湿度80％下的二氧化碳透过率的图。 具体实施方式[0032] 以下，详细地对本发明进行说明。以下说明的实施方式是对本发明的一例进行说明。另外，本发明并不限定于以下的实施方式，也包含在不改变本发明主旨的范围内实施的各种变化例。需要说明的是，以下的实施方式中说明的构成的全部并非都是本发明的必要构成条件。 [0033] 本发明的一个实施方式的注射液用袋为包含层叠膜的注射液用袋，其中，包含由聚丙烯类树脂构成的最内层、由聚丙烯类树脂构成的最外层、配置于上述最内层与上述最外层之间的中间层及夹着上述中间层而配置的两个胶粘层，上述中间层含有结晶性聚酰胺树脂60质量％以上且90质量％以下与非晶性聚酰胺树脂40质量％以下且10质量％以上的混合物，上述结晶性聚酰胺树脂的单体及低分子量聚合物加在一起的含有率为0.8质量％以下，上述非晶性聚酰胺树脂含有半芳香族聚酰胺，第16次修订日本药典的塑料制医药品容器试验法中的紫外线最大吸光度为0.08以下。 [0034] 1.注射液用袋 [0035] 图1是示意性表示本发明的一个实施方式的层叠膜的构成的截面图。本发明的一个实施方式的注射液用袋包含设定为自最内层10起朝向最外层18依次为最内层10、胶粘层12、中间层14、胶粘层16、最外层18的至少五层的层叠膜F。最内层10形成与收容于注射液用袋内的溶液接触的内壁面。最外层18形成注射液用袋的外壁面。 [0036] 1.1.最内层及最外层 [0037] 本实施方式的最内层10及最外层18包含以丙烯作为主要构成成分的聚丙烯类树脂。 [0038] 1.1.1.聚丙烯类树脂 [0039] 作为聚丙烯类树脂，可以例示丙烯的均聚物、丙烯的共聚物、聚丙烯类热塑性弹性体及它们的混合物。另外，作为聚丙烯类树脂，只要以摩尔换算的丙烯含量为50％以上即可。聚丙烯类树脂在以整体计以摩尔换算的丙烯含量低于50％的范围内，可以含有聚丙烯类树脂以外的聚烯烃类树脂。作为丙烯的共聚物，可以列举：丙烯与乙烯或其他α-烯烃的无规共聚物或嵌段共聚物、含有橡胶成分的嵌段共聚物或接枝共聚物等。作为可与丙烯共聚的其他α-烯烃，优选碳原子数为4～12的α-烯烃，可以列举例如1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、1-庚烯、1-辛烯、4-甲基-1-戊烯、1-癸烯等，可以使用其中的一种或两种以上的混合物。通常，α-烯烃的混合比例相对于丙烯为约1质量％～约30质量％。作为丙烯与α-烯烃的共聚物，可以使用例如日本特开2001-226435号公报中公开的通过使丙烯与α-烯烃进行多段聚合而制造的共聚物等。作为聚丙烯类树脂以外的聚烯烃类树脂，可以例示乙烯的均聚物等聚烯烃树脂的均聚物、乙烯与丙烯的共聚物等丙烯的含量低于50摩尔％的聚烯烃的共聚物、聚乙烯类热塑性弹性体等聚烯烃类热塑性弹性体及它们的混合物。另外，也可以使用这些均聚物或共聚物与其他聚烯烃或树脂的复合物。其中，作为提高层叠膜的柔软性的物质，可以使用作为注射液用袋用而通用的弯曲弹性模量为300MPa～700MPa的比较柔软的等级的物质。另外，从其他观点考虑，可以使用MFR(Melt Flow Rate，熔体流动速率)为1～10(g/10分钟)的聚丙烯。 [0040] 1.1.2.最内层所使用的聚丙烯类树脂 [0041] 作为最内层10所使用的聚丙烯类树脂，对阻气性、对单体或低分子量聚合物从中间层14的溶出防止均几乎没有影响，因此，可以从上述1.1.1所列举的例子中适当选择通用于注射液用袋的聚丙烯类树脂。作为这样的聚丙烯类树脂，特别是可以为丙烯与乙烯或其他α-烯烃的共聚物、丙烯与乙烯及其他α-烯烃的共聚物、或者使聚烯烃类弹性体或丙烯均聚物与这些共聚物复合而得到的复合物。作为该共聚物及其复合物树脂的市售品，可以列举例如三菱化学株式会社制造的ゼラス(注册商标)，特别是可以使用MFR存在于1～4的ゼラス7023、ゼラス7025或ゼラスMC752。 [0042] 1.1.3.最外层所使用的聚丙烯类树脂 [0043] 作为最外层18所使用的聚丙烯类树脂，对阻气性、对单体或低分子量聚合物从中间层14的溶出防止均几乎没有影响，因此，可以从上述1.1.1所列举的例子中适当选择通用于注射液用袋的聚丙烯类树脂。作为这样的聚丙烯类树脂，特别是可以为丙烯与乙烯或其他α-烯烃的共聚物、丙烯与乙烯及α-烯烃的共聚物、或者使聚烯烃类弹性体或丙烯均聚物与这些共聚物复合而得到的复合物。作为该共聚物及其复合物树脂的市售品，可以列举例如三菱化学株式会社制造的ゼラス(注册商标)，特别是可以使用熔解峰温度存在于160～170℃的ゼラスMC723、MC753。 [0044] 1.2.中间层 [0045] 本实施方式中的中间层14含有结晶性聚酰胺树脂60质量％以上且90质量％以下与非晶性聚酰胺树脂40质量％以下且10质量％以上的混合物。通过将非晶性聚酰胺树脂的配合比例设定为10质量％以上，能够提高层叠膜的阻气性，并且能够大幅减少单体或低分子量聚合物从层叠膜中溶出的量(参考后述的实施例的图2)。通常已知非晶性聚酰胺树脂与结晶性聚酰胺树脂不相容，分散于结晶性聚酰胺树脂中的非晶性聚酰胺树脂的粒子可能会抑制结晶性聚酰胺树脂所含的单体或低分子量聚合物的扩散。非晶性聚酰胺树脂的配合比例超过40质量％时，中间层变脆，容易在弯曲时发生破裂。 [0046] 进而，为了减少高温高湿度下的气体透过性，中间层14的混合物可以为结晶性聚酰胺树脂65质量％以上且80质量％以下与非晶性聚酰胺树脂35质量％以下且20质量％以上。通过将非晶性聚酰胺树脂的配合比例设定为35质量％以下，能够得到对层叠膜适度的柔软性。非晶性聚酰胺树脂的配合比例低于20质量％时，高温高湿度下的层叠膜的二氧化碳透过率上升，此外，低于10质量％时，难以抑制121℃加热灭菌所导致的碳酸氢根离子的挥发(参考后述的实施例的图3、图4)。 [0047] 1.2.1.结晶性聚酰胺树脂 [0048] 中间层14所使用的结晶性聚酰胺树脂中，单体及低分子量聚合物加在一起的含有率为0.8质量％以下。作为结晶性聚酰胺树脂的具体例，可以列举例如：聚己内酰胺-聚己二酰己二胺共聚物(聚酰胺6-66)、聚己内酰胺(聚酰胺6)、聚己二酰丁二胺(聚酰胺46)、聚己二酰己二胺(聚酰胺66)、聚十一酰胺(聚酰胺11)、聚己内酰胺-聚十一酰胺共聚物(聚酰胺6-11)、聚十二酰胺(聚酰胺12)、聚己内酰胺-聚十二酰胺共聚物(聚酰胺6-12)、聚癸二酰己二胺(聚酰胺610)、聚十二烷二酰己二胺(聚酰胺612)、聚己二酰十一烷二胺(聚酰胺116)、及它们的混合物或共聚物等。特别是，作为中间层14所使用的结晶性聚酰胺树脂，可以使用聚酰胺6-66共聚物。需要说明的是，可以在不损害本发明效果的范围内混合少量的其他结晶性聚酰胺树脂，该混合物也包含于上述聚酰胺6-66共聚物。 [0049] 聚酰胺6或聚酰胺6-66共聚物为通过将ε-己内酰胺以100质量份～10质量份的比例、己二酸与己二胺的等摩尔盐以0质量份～90质量份的比例并将整体量设为100质量份的这些原料缩聚而得到的聚酰胺6或聚酰胺6-66共聚物。在仅有ε-己内酰胺的情况下为聚酰胺6。聚酰胺6或聚酰胺6-66共聚物中的由ε-己内酰胺衍生的重复单元的比例可以为100质量％～10质量％。由ε-己内酰胺衍生的重复单元的比例过少时，存在聚酰胺层的机械强度及成形性降低的倾向。由ε-己内酰胺衍生的重复单元的量进一步可以为100质量％～30质量％，特别是可以为100质量％～50质量％。聚酰胺6或聚酰胺6-66共聚物的末端可以用单羧酸或单胺密封。例如，可以列举用碳原子数2～22的单羧酸或单胺密封的聚酰胺6、用碳原子数2～22的单羧酸或单胺密封的聚酰胺6-66共聚物。 [0050] 结晶性聚酰胺树脂的相对粘度没有特别限定，其为依照JIS K6833在96质量％浓硫酸中在浓度1％、温度25℃的条件下测定的值，可以为2.0～5.5的范围。相对粘度为2.0以上时，存在具有中间层的适度的机械强度的倾向，在为5.5以下时，存在具有适度的成形性的倾向。结晶性聚酰胺树脂的相对粘度进一步可以为2.2～4.8，特别是可以为2.7～4.0。 [0051] 结晶性聚酰胺树脂可以使用上述原料通过聚酰胺的公知的制造方法来合成，另外，也可以作为市售品获取。 [0052] 作为结晶性聚酰胺树脂的市售品，可以列举例如聚酰胺6-66共聚物(DSM日本工程塑料制造的ノバミッド2430J)、聚酰胺6(DSM日本工程塑料制造的アクロンF136)、聚酰胺66(尤尼吉可公司制造，A125)、聚酰胺46(帝人公司制造的C2000)、聚酰胺11(阿科玛公司制造的BMNO)、聚酰胺12(阿科玛公司制造的AMNO)等。特别是，通过使用聚酰胺6-66共聚物，能够得到透明性及柔软性。 [0053] 1.2.1.1.单体及低分子量聚合物 [0054] 结晶性聚酰胺树脂中，其单体及低分子量聚合物加在一起的含有率为0.8质量％以下。 [0055] 在本发明中，单体是指生成聚合物的单位物质。例如，作为结晶性聚酰胺树脂的聚己内酰胺-聚己二酰己二胺共聚物(聚酰胺6-66)的单体为ε-己内酰胺、己二酸及己二胺。 [0056] 另外，一般而言，低分子量聚合物为二聚物以上的低聚合度的聚合物的总称，是指分子量通常至1000为止的聚合物或至10000为止的聚合物。 [0057] 在本发明中，单体及低分子量聚合物加在一起的含有率是指依据JIS K6810测定的值，具体而言，是由使用沸腾纯水进行6小时提取处理而得到的提取液通过总有机碳分析计测定总有机碳量并由该总有机碳量进行己内酰胺换算而求出的值。关于通常的食品或医疗用途中使用的聚酰胺6或聚酰胺6-66共聚物，其单体及低分子量聚合物的含有率为约1.5质量％。关于本实施方式中使用的结晶性聚酰胺树脂，单体及低分子量聚合物的含有率为0.8质量％以下，因此，单体及低分子量聚合物不易溶出到袋的内容物中，进而，通过配合适量的非晶性聚酰胺树脂，能够满足日本药典的标准。为了更加可靠地减少单体及低分子量聚合物从中间层中溶出，结晶性聚酰胺树脂的单体及低分子量聚合物的含有率进一步可以为0.1质量％以上且0.8质量％以下，特别是可以为0.1质量％以上且0.7质量％以下。 [0058] 为了降低结晶性聚酰胺树脂中的单体及低分子量聚合物的含有率，例如，将颗粒状态的树脂浸渍于沸腾的纯水内，提取单体及低分子量聚合物，将上述操作反复进行多次，直至单体及低分子量聚合物的含有率降低至所需的数值为止。 [0059] 1.2.2.非晶性聚酰胺树脂 [0060] 可以在中间层14所使用的非晶性聚酰胺树脂含有半芳香族聚酰胺。通过中间层14含有半芳香族聚酰胺，能够使单体及低分子量聚合物不易从中间层14中溶出。作为非晶性聚酰胺树脂的具体例，可以列举例如：间苯二甲酸/对苯二甲酸/己二胺的缩聚物、间苯二甲酸/对苯二甲酸/己二胺/双(3-甲基-4-氨基环己基)甲烷的缩聚物、对苯二甲酸/2,2,4-三甲基己二胺/2,4,4-三甲基己二胺的缩聚物、间苯二甲酸/双(3-甲基-4-氨基环己基)甲烷/ω-月桂内酰胺的缩聚物、间苯二甲酸/2,2,4-三甲基己二胺/2,4,4-三甲基己二胺的缩聚物、间苯二甲酸/对苯二甲酸/2,2,4-三甲基己二胺/2,4,4-三甲基己二胺的缩聚物、间苯二甲酸/双(3-甲基-4-氨基环己基)甲烷/ω-月桂内酰胺的缩聚物等。另外，构成这些缩聚物的对苯二甲酸成分和/或间苯二甲酸成分的苯环也包含被烷基或卤素原子取代的苯环。进而，这些非晶性聚酰胺树脂也可以组合使用两种以上。例如，可以将间苯二甲酸/对苯二甲酸/己二胺的缩聚物、间苯二甲酸/对苯二甲酸/己二胺/双(3-甲基-4-氨基环己基)甲烷的缩聚物、或对苯二甲酸/2,2,4-三甲基己二胺/2,4,4-三甲基己二胺的缩聚物、或间苯二甲酸/对苯二甲酸/己二胺/双(3-甲基-4-氨基环己基)甲烷的缩聚物与对苯二甲酸/2,2,4-三甲基己二胺/2,4,4-三甲基己二胺的缩聚物的混合物作为非晶性聚酰胺树脂使用。特别是，非晶性聚酰胺树脂可以为间苯二甲酸、对苯二甲酸与己二胺的缩聚物。 [0061] 非晶性聚酰胺树脂的相对粘度没有特别限定，依照JIS K6833，使用96质量％浓硫酸作为溶剂，在温度25℃、浓度1g/dl的条件下测定的相对粘度可以为1.0～3.5的范围，进一步可以为1.3～2.8的范围。相对粘度为1.0以上时，能够具有适度的粘度，具有在聚合后或者熔融混练后的抽取性提高的倾向。另外，相对粘度为3.5以下时，具有可以在成形加工时得到适度的流动性的倾向。 [0062] 非晶性聚酰胺树脂可以使用上述原料通过聚酰胺的公知的制造方法来合成，另外，也可以作为市售品获取。作为非晶性聚酰胺树脂的市售品，可以列举例如DSM日本工程塑料制造的X21系列等。 [0063] 1.2.3.其他成分 [0064] 通常的食品用或注射液用袋以外的医疗用途中使用的聚酰胺树脂中，在不损害本发明目的的范围内，可以为了提高成形性等而添加少量的二氧化硅、滑石、高岭土等。另外，聚酰胺树脂中，在不损害本发明目的的范围内，可以配合颜料、染料、热稳定剂、抗静电剂等以往所使用的各种树脂添加剂。 [0065] 1.3.胶粘层 [0066] 构成本实施方式的胶粘层12、16的胶粘剂只要能够将中间层14的聚酰胺树脂与位于胶粘层12、16的外侧的层、该情况下为最内层10和最外层18可靠地胶粘即可，可以适当采用注射液用袋所使用的树脂，例如可以采用改性聚烯烃树脂及其复合物树脂。 [0067] 1.3.1.改性聚烯烃树脂 [0068] 改性聚烯烃树脂是指经α、β-不饱和羧酸改性的聚烯烃树脂。具体而言，可以列举：以乙烯、丙烯、异丁烯及苯乙烯为主要构成成分的烯烃类与α、β-不饱和羧酸或其衍生物的共聚物(a)、以及使α、β-不饱和羧酸或其衍生物与以乙烯、丙烯及苯乙烯为主要构成成分的烯烃类的聚合物进行接枝而得到的接枝聚合物(b)等。 [0069] 作为上述共聚物(a)中的α、β-不饱和羧酸或其衍生物，可以列举例如：丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸钠、丙烯酸锌、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯等。作为共聚物(a)的具体例，可以列举例如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、乙烯-丙烯酸钠共聚物等。 [0070] 作为成为接枝聚合物(b)的基体的烯烃类的聚合物，可以列举例如：聚乙烯、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-1-丁烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、乙烯-丙烯酸钠共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物、苯乙烯-异丁烯共聚物等。 [0072] 上述改性聚烯烃树脂中，以丙烯为主要构成成分的改性聚烯烃树脂例如可以使用其MFR为1～20(g/10分钟)的改性聚烯烃树脂。MFR为上述范围的上限以下时，具有可得到适度的膜强度的倾向，并且具有膜的成膜性稳定的倾向。另一方面，MFR为上述范围的下限以上时，具有挤出性比较稳定的倾向。 [0073] 改性聚烯烃树脂可以使用上述原料通过改性聚烯烃的公知的制造方法来合成，另外，也可以作为市售品获取。作为改性聚烯烃树脂的市售品，可以列举例如三菱化学公司制造的MC721AP、MC756AP等。 [0074] 1.3.2.其他成分 [0075] 上述改性聚烯烃树脂中，可以将未改性聚烯烃树脂或未改性热塑性弹性体或其两者在以未改性聚烯烃树脂及未改性热塑性弹性体的总量计为0质量％以上且95质量％以下的范围内进行混合。将未改性聚烯烃树脂或未改性热塑性弹性体或其两者加在一起的含量为95质量％以下时，能够得到适度的胶粘性。改性聚烯烃树脂中，在不损害本发明目的的范围内，可以进一步配合颜料、染料、热稳定剂、抗静电剂等以往所使用的各种树脂添加剂。 [0076] 2.层叠膜的制造方法 [0077] 本实施方式的注射液用袋的制造中使用的层叠膜可以通过环模法来制造。进而，利用环模成形的管状层叠体可以通过能够纵横同时拉伸的管式拉伸法进行双轴拉伸。对于环模法，可以列举接触水而进行冷却的水冷吹胀法、同样地利用环模连续地挤出并利用空气进行冷却的空冷吹胀法等。这些制造方法中，特别是可以使用透明性、柔软性优良的水冷吹胀法。 [0078] 2.1.层叠膜的构成 [0079] 若列举本发明的注射液用袋的制造中使用的层叠膜的构成例，则如下所述。以下列举的层叠膜的构成例是指从最内层起朝向最外层依次层叠，PP是指聚丙烯类树脂，PA是指聚酰胺树脂混合物(结晶性聚酰胺树脂与非晶性聚酰胺树脂的混合物)。需要说明的是，PP(1)及PP(2)是指弯曲弹性模量为PP(1)＞PP(2)的关系的不同的聚丙烯类树脂，PA(1)及PA(2)是指不同的聚酰胺树脂混合物。 [0080] PP/胶粘层/PA/胶粘层/PP、PP/胶粘层/PA(1)/PA(2)/胶粘层/PP、PP(1)/PP(2)/胶粘层/PA/胶粘层/PP(2)/PP(1)、PP(1)/PP(2)/胶粘层/PA(1)/PA(2)/胶粘层/PP(2)/PP(1)、PP/胶粘层/PA/胶粘层/PA/胶粘层/PP、PP/胶粘层/PA(1)/胶粘层/PA(2)/胶粘层/PP、PP(1)/PP(2)/胶粘层/PA/胶粘层/PA/胶粘层/PP(2)/PP(1)、PP(1)/PP(2)/胶粘层/PA(1)/胶粘层/PA(2)/胶粘层/PP(2)/PP(1)。 [0081] 2.1.1.层叠膜的厚度 [0082] 上述层叠膜的厚度可以从公知的注射液用袋中使用的范围内适当选择，可以设定为80μm以上且300μm以下。厚度为80μm以上时，能够得到适度的质量感，另一方面，在为300μm以下时，能够得到适度的柔软性。在上述范围内，特别是可以为100μm以上且300μm以下。厚度为100μm以上时，能够得到适度的穿刺强度。 [0083] 层叠膜的最内层(聚丙烯类树脂层)的厚度可以设定为10μm以上且100μm以下。最内层的厚度为10μm以上时，能够具有适度的密封稳定性，在为100μm以下时，能够具有适度的柔软性及透明性。层叠膜为PP/胶粘层/PA/胶粘层/PP的五层结构时，最内层的厚度可以为15μm以上且60μm以下。厚度超过60μm时，落下强度降低。厚度为15μm以下时，难以稳定地进行制造。 [0084] 层叠膜的中间层(聚酰胺树脂混合物层)的厚度可以设定为15μm以上且45μm以下。中间层的厚度为15μm以上时，能够具有适度的机械强度及阻氧性等。中间层的厚度超过45μm时，中间层14所含的单体及低分子量聚合物的总量增加，利用第16次修订日本药典的塑料制医药品容器试验法测定层叠膜时的紫外线最大吸光度上升。此外，层叠膜为PP/胶粘层/PA/胶粘层/PP的五层结构时，中间层的厚度可以为20μm以上且42μm以下，特别是可以为23μm以上且37μm以下。中间层的单层厚度为20μm以上时，层叠膜的二氧化碳透过率低，能够抑制超过100℃的加热灭菌所导致的碳酸氢根离子的挥发。中间层的单层厚度为23μm以上时，即使是注射用制剂的121℃灭菌，也能够抑制制剂中的碳酸氢根离子的挥发，体内给药能够使pH停留于容许范围内。在为42μm以下时，层叠膜具有适度的柔软性，进而，在为37μm以下时，制成注射用制剂时的本发明的注射用袋的边缘也柔软，不会给使用者带来不快感。 [0085] 上述层叠膜的胶粘层的厚度可以设定为10μm以上且100μm以下。厚度为10μm以上时，能够具有胶粘性，在为100μm以下时，能够具有适度的柔软性及透明性。层叠膜为PP/胶粘层/PA/胶粘层/PP的五层结构时，胶粘层的厚度可以为15μm以上且60μm以下。 [0086] 层叠膜的最外层(聚丙烯类树脂层)的厚度可以设定为10μm以上且100μm以下。最外层的厚度为10μm以上时，能够具有适度的耐热性，在为100μm以下时，能够具有适度的柔软性及透明性。层叠膜为PP/胶粘层/PA/胶粘层/PP的五层结构时，最外层的厚度可以为15μm以上且60μm以下。厚度为60μm以下时，具有所期望的落下强度。厚度为15μm以上时，能够稳定地进行制造。 [0087] 层叠膜的中间层的内侧的厚度可以设定为70μm以上。厚度为70μm以上时，利用第16次修订日本药典的塑料制医药品容器试验法测定层叠膜时的紫外线最大吸光度较低。 [0088] 3.制袋方法及其用途 [0089] 为了由上述层叠膜制成本发明的包含层叠膜的注射液用袋，可以利用由膜制袋的以往已知的方法来进行制袋。本发明的包含层叠膜的注射液用袋是用于收纳注射液的袋，作为注射液的例子，可以列举输液、人工肾脏透析液、腹膜透析液、血液等。另外，作为上述以外的医疗用容器的袋，例如也可以适合作为体液或药液等的注入、排出、保存等的容器使用。需要说明的是，袋的结构可以根据用途来采用复室容器的袋(例如双袋等)、单室容器的袋(所谓的单袋)等。 [0090] 另外，本发明的包含层叠膜的注射液用袋尽管中间层采用了聚酰胺树脂，但第16次修订日本药典的塑料制医药品容器试验法中的紫外线最大吸光度为0.01以上且0.08以下，能够符合第16次修订日本药典的塑料制医药品容器试验法中的紫外线最大吸光度的标准。 [0091] 进而，本发明的包含层叠膜的注射液用袋的阻气性优良，因此，能够降低药液发生变质的可能性，并且能够减少压差(渗透压)所导致的排液性等的变化。另外，本发明的包含层叠膜的注射液用袋的阻气性优良，因此，能够在注射药液、腹膜透析液的pH调节中使用碳酸氢根离子。 [0092] 4.实施例及比较例 [0093] 以下，通过实施例进一步详细地对本发明进行说明，但只要不超出其主旨，则本发明不限定于以下的实施例。 [0094] 4.1.原料 [0095] 以下的实施例及比较例中使用的原料如表1及表2所示。 [0096] 最内层及最外层所使用的PP(A)～PP(E)为三菱化学公司制造的聚丙烯类树脂，等级名、MFR(g/10分钟，依据JIS K6758测定)、熔解峰温度(依据JIS K7121测定)如表1所示。 [0097] 胶粘层所使用的AP(A)及AP(B)为三菱化学公司制造的包含乙烯与丙烯的共聚物的改性聚烯烃类树脂，且为与苯乙烯类弹性体的混合物，等级名、MFR(g/10分钟，依据JIS K6758测定)、熔解峰温度(依据JIS K7121测定)如表1所示。 [0098] [表1] [0099] [0100] 如表2所示，中间层所使用的PA(A)～PA(C)为由DSM日本工程塑料公司制造的作为结晶性聚酰胺树脂的ノバミッド2430J和作为非晶性聚酰胺树脂的ノバミッドX21-F07构成的混合物，关于ノバミッド2430J，使用低分子聚合物的含有率为1.49质量％、0.77质量％、0.67质量％的三种。在表2中，例如若为PA(A10)，则表示由90质量％的低分子量聚合物的含有率为1.49质量％的ノバミッド2430J和10质量％的ノバミッドX21-F07构成的混合物。需要说明的是，PA(B00)为低分子量聚合物的含有率为0.8质量％的ノバミッド2430J单体。ノバミッド2430J的低分子聚合物的含有率依据JIS K6810进行测定。 [0101] [表2] [0102] [0103] 4.2.层叠膜的成形方法 [0104] 利用在前端安装有多层膜制造用吹胀模的五种五层水冷吹胀成形机，使用表3～表5所列举的原料树脂的组合来得到膜。关于各层的厚度，在表3及表4时，以最内层/内侧胶粘层/中间层/外侧胶粘层/最外层的顺序将各层的厚度设定为40μm/45μm/30μm/45μm/40μm的厚度，在表5时，设定为表中的厚度。 [0105] [表3] [0106] [0107] [表4] [0108] [0109] [表5] [0110] [0111] 4.3.评价方法 [0112] 关于上述4.2中得到的层叠膜及由层叠膜制造的袋，利用以下评价方法进行评价试验。评价结果示于表7、表8及图2、图3、图4中。 [0113] 4.3.1.成膜性 [0114] 将没有上述4.2中的水冷吹胀成形中的成膜不良的例子记作“A”，将有成膜不良的例子记作“B”，示于表7及表8的“成膜性”一栏中。 [0115] 4.3.2.雾度(％) [0116] 从上述4.2中得到的层叠膜分别取6片试验片，依据JIS K7105进行测定，将12以下的例子(透明性优良)记作“A”，将超过12的例子(透明性差)记作“B”，示于表7及表8的“雾度”一栏中。 [0117] 4.3.3.耐热性 [0118] 将通过上述4.2中的水冷吹胀成形而成膜的管(圆筒)状的层叠体(设定为两片重叠)切为210mm×210mm的大小，将三个边热封而制成袋状。然后，在该袋中填充700毫升纯水(密理博，ミリQ)，将剩余一边进行热封而密封。将如此得到的样品袋放入高温高压调理灭菌试验机(日阪制作所公司制造，RCS·40RTGN型)中，进行加压，使气氛温度上升至121℃，保持60分钟121℃后，将气氛温度降低至25℃。然后，将该样品袋从试验机中取出，在5℃的气氛下保管24小时后，将样品袋未产生皱褶的例子或透明性没有变差的例子记作“A”，将样品袋产生皱褶者或透明性变差的例子记作“B”，示于表7及表8的“耐热性”一栏中。 [0119] 4.3.4.强度 [0120] 利用上述4.3.3的方法，将进行121℃×60分钟灭菌后的样品袋在5℃的气氛下保管24小时后，以平行落下自1.6m的高度进行3次落袋，将未发生破袋的例子记作“A”，将发生了破袋的例子记作“B”，示于表7及表8的“强度”一栏中。 [0121] 4.3.5.紫外线最大吸光度 [0122] 将通过上述4.2中的水冷吹胀成形而成膜的管(圆筒)状的层叠体(设定为两片重叠)切为150mm×100mm的大小，将三个边热封而制成袋状。然后，在该袋中填充100毫升纯水，将剩余一边也热封而密封。对于如此得到的样品小袋，通过与上述4.3.3耐热性试验相同的加热加压方法，依据第16次修订日本药典的塑料制医药品容器试验法，使其溶出到纯水中，测定其紫外线最大吸光度。更具体而言，通过上述塑料制医药品容器试验法，依照溶出物试验得到试验液，使用岛津制作所制造的紫外可见分光光度计UV-2450，测定220nm～240nm下的紫外线最大吸光度，示于表7及表8中。就规格值而言，要求该值为0.08以下。将各样品小袋的紫外线最大吸光度的平均值为0.08以下的例子记作“A”，将超过0.08的例子记作“B”，示于表7及表8的“吸光度”一栏中。另外，图2的折线图是在此测定的紫外线最大吸光度的平均值，按照中间层所使用的结晶性聚酰胺树脂的低分子量聚合物的含有率分为3个折线图，用实线表示，在纵方向上用虚线表示紫外线最大吸光度的标准偏差(3σ的一者)。在图2中，横轴为中间层所使用的非晶性聚酰胺树脂的配合比例(质量％)，纵轴为样品袋的紫外线最大吸光度，折线图20为实施例5～7，折线图22为比较例4及实施例1～4，折线图24为比较例1～3。 [0123] 4.3.6.CO2透过率 [0124] 从上述4.2中得到的层叠膜分别取3片试验片，使用压差式气体透过率测定装置(GTRテックGTR-10XACT)，在气氛温度40℃、相对湿度80％的条件下测定CO2气体的透过率2 (cc/天/atm/m)，将透过率小于400的例子记作“A”，将透过率为400以上且小于800的例子记作“B”，将透过率为800以上且小于1200的例子记作“C”，将透过率为1200以上的例子记作“D”。该值越低，表示CO2气体阻挡性越高。另外，图3的图是在此测定的CO2气体的透过率。在图3中，横轴为中间层所使用的非晶性聚酰胺树脂的配合比例(质量％)，纵轴为CO2气体的 2 透过率(cc/天/atm/m)。需要说明的是，实施例5、6中，中间层所使用的结晶性聚酰胺树脂的低分子量聚合物的含有率为0.67(质量％)，比较例4及实施例1、2中，中间层所使用的结晶性聚酰胺树脂的低分子量聚合物的含有率为0.77(质量％)。 [0125] 4.3.7.pH变动 [0126] 对于通过上述4.2中的水冷吹胀成形而成膜为宽度18cm的管(圆筒)状的层叠体(设定为两片重叠)，得到多个由A室及B室构成的试验袋，所述A室热封为内部尺寸长度28cm并填充有表7的缓冲液637ml，B室热封为内部尺寸长度18cm并填充有表6所示的葡萄糖液363ml，并且通过弱密封与A室分开。将这些试验袋在121℃下进行40分钟的灭菌后，在40℃相对湿度80％的环境下经过一定期间后(刚灭菌后、1个月后、2个月后、4个月后、6个月后)使弱密封贯通，对使缓冲液与葡萄糖液混合而成的混合液的pH进行测定，示于图4中。在图4中，折线图40为实施例1，折线图42为实施例2，折线图44为比较例4。 [0127] [表6] [0128] [0129] 4.4.评价结果 [0130] 将各实施例及各比较例的评价结果汇总于表7、表8及图2～图4中。 [0131] [表7] [0132] [0133] [表8] [0134] [0135] 根据表7、表8及图2～图4，明确了如下情况。 [0136] 可知，对于包含实施例1～15的层叠膜的样品小袋而言，尽管层叠膜的中间层采用了聚酰胺树脂，但符合第16次修订日本药典的塑料制医药品容器试验法的紫外线最大吸光度的标准(0.08以下)。实施例1～7的样品小袋的紫外线最大吸光度如图2所示，各实施例的标准偏差(3σ)也低于上述标准。另外可知，实施例1～15的层叠膜具有良好的成膜性，并且在耐热性、雾度及落袋强度方面具有良好的特性。可知特别是实施例2～15的层叠膜，在40℃相对湿度80％的环境下的CO2透过率为400cc/天/atm/m2以下，抑制得较低。40℃相对湿度80％的环境下的CO2透过率为400cc/天/atm/m2以下时，可以将填充含有27mEq/l以上的碳酸氢根离子的药液并在121℃下进行灭菌、在40℃相对湿度80％的环境下保管6个月时的pH变动控制为0.3以下。 [0137] 与此相对，可知像比较例1～2那样，包含中间层中配合有70质量％～90质量％的低分子量聚合物的含有率为1.5质量％的结晶性聚酰胺树脂的层叠膜的样品袋不满足紫外线最大吸光度的标准。另外，像比较例4那样，包含即使中间层使用低分子量聚合物的含有率为1.5质量％的结晶性聚酰胺树脂、但配合有非晶性聚酰胺树脂50质量％的层叠膜的样品袋满足紫外线最大吸光度的标准，但产生成膜不良，制品化困难。此外可知，像比较例6、7那样，在中间层所含的低分子量聚合物的含有率为1.5质量％的情况下，即使增加比中间层更位于内容物侧的最内层和胶粘层的厚度，紫外线最大吸光度也不满足标准。另外可知，比较例4的层叠膜在40℃相对湿度80％的环境下的CO2透过率超过800cc/天/atm/m2，填充含有27mEq/l以上的碳酸氢根离子的药液并在121℃下灭菌、在40℃相对湿度80％的环境下保管 6个月时的pH变动超过0.45。 [0138] 产业上的可利用性 [0139] 本发明的包含层叠膜的注射液用袋通过中间层中采用聚酰胺树脂并且符合第16次修订日本药典的塑料制医药品容器试验法的紫外线最大吸光度的标准(0.08以下)，能够应用于医疗用途。另外，本发明的包含层叠膜的注射液用袋在填充于上述注射用袋的药剂中使用碳酸氢根离子，并且能够抑制碳酸的透过所导致的pH变动。 [0140] 符号说明 [0141] 10 最内层 [0142] 12 胶粘层 [0143] 14 中间层 [0144] 16 胶粘层 [0145] 18 最外层 [0146] 20 中间层使用PA(C)的实施例5～7的图 [0147] 22 中间层使用PA(B)的实施例1～4及比较例4的图 [0148] 24 中间层使用PA(A)的比较例1～3的图 [0149] 40 实施例1的图 [0150] 42 实施例2的图 [0151] 44 比较例4的图 [0152] F 层叠膜 |
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