[0001] 本发明涉及一种用于降低老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病发生风险的食品。

[0002] 在医学上，蛋白质错误折叠疾病（protein misfolding diseases），是指一类由于体内某些蛋白质结构发生异常而错误折叠引起的疾病，蛋白质的错误折叠导致其失去正常的功能，错误折叠的蛋白质产生细胞毒性，扰乱机体的功能。蛋白质错误折叠疾病又名蛋白质构象疾病（proteopathy或protein conformational disorders）。蛋白质错误折叠疾病涉及痴呆症和Ⅱ型糖尿病等多种病症。痴呆症包括阿兹海默病（俗称老年痴呆症）、血管型痴呆症、路易氏体型痴呆症、额颞叶型痴呆症、帕金森氏病等。

[0003] 蛋白质错误折叠疾病威胁人类健康和幸福。以痴呆症为例，据世界卫生组织2015年的统计数据，全球痴呆症患者人数为4750万，其中一半以上（58%）生活在低收入和中等收入国家，每年新增病例为770万。据估计，每一百位60岁及以上人口中就有5至8名痴呆症患者。阿兹海默病即老年痴呆症是痴呆症最常见的病因，可能导致60-70%的痴呆症。老年痴呆症的发病有很强的年龄特征。在我国，65岁以上人群中患老年痴呆症的比例约为5%，而到80岁，此比例就上升到15-20%。随着我国人口老龄化程度加深，老年痴呆症越来越受到关注。

[0004] 老年痴呆症的早期症状为健忘，早期症状并不明显，常常被忽视。发展到中期，近期记忆受损程度加深，对最近的事件和人名健忘，沟通困难增加，需要个人护理人员的帮助。发展到晚期，无法感知时间和地点，辨认亲戚朋友存在困难，自我护理方面越来越需要协助，情况严重的，病情恶化到连配偶和子女均不认识，穿衣、吃饭、大小便均不能自理，给自己和周围的人带来极大的痛苦和烦恼。

[0005] 在过去，因为医疗条件和个人养生方面的原因，人的平均寿命短，老年痴呆症患者在尚未发展到晚期时，大多数患者已经死于其他病症。现在，随着医疗条件的改善和人们养生知识的增长，人的平均寿命大大延长（例如，2013年上海人口的平均寿命统计数据中，男人的平均寿命为80.2岁，女人为85.2岁），老年痴呆症的危害凸显。老年痴呆症患者晚期抵抗力下降，通常容易发生肺部感染，最终不治。老年痴呆症是一种绝症，但是死因通常是外在因素，而不是疾病本身。事实上，老年痴呆症已成为继心血管病、脑血管病和癌症之后，老人健康的“第四大杀手”。

[0006] 老年痴呆症目前并无特效药，无法治愈，因老年痴呆症在全球范围涉及人数巨大，且无法治愈，发展到晚期可致命，有科学家将其称为“21世纪的瘟疫”，与人类历史上的瘟疫如14世纪的黑死病等相提并论。当然，老年痴呆症并不会发生人与人之间的传染，这与过去人类历史上遭遇的瘟疫是不同的。

[0007] 目前，老年痴呆症的治疗通常是采用药物来缓解症状，阻止快速恶化，服用药物有副作用和不良反应。老年痴呆症的治疗费用高，而且中后期患者生活无法自理，需要陪护，患者家庭和子女经济负担大。目前在中国，老年痴呆症尚未受到足够重视，政府公共资源投入有限，主要靠家庭承担。在大城市，老年痴呆症患者每月的花费可达一万元，包括医疗、药费、请人看护等。

[0008] 老年痴呆症属于一种蛋白质错误折叠疾病，是脑内的异常折叠的蛋白质或蛋白质碎片发生团聚形成淀粉样纤维所致。淀粉样纤维结构稳定，本身不溶于脑内的溶剂介质，也不发生解离而成可溶性物质，也不能被机体自身的清理机制清除。淀粉样纤维一经形成便存于脑内，而且会招募更多的异常折叠的蛋白质或蛋白质碎片沉积其上，生成尺寸更大的淀粉样纤维。淀粉样纤维干扰和破坏大脑的正常功能，有细胞毒性。

[0009] 脑内的异常折叠的蛋白质或蛋白质碎片来源于（：一）蛋白质不完全降解而形成的蛋白质碎片（；二）蛋白质合成中断而产生的短链多肽；（三）蛋白质发生断裂而形成的蛋白质碎片（；四）某些正常序列的蛋白质发生异常折叠。老年人机体功能下降，脑内发生以上错误而产生异常蛋白质或蛋白质碎片的概率增加。

[0010] 研究发现，发生错误折叠的蛋白质或蛋白质碎片含有的氨基酸残基一般小于150个[Chiti, F.; Dobson, C. M. Auun. Rev. Biochem. 2006, 75, 333]。从氨基酸序列来看，含有疏水氨基酸残基较多的蛋白质或蛋白质碎片较易发生团聚，序列上有连续几个疏水氨基酸残基的蛋白质或蛋白质碎片较易发生团聚，序列上出现亲水氨基酸-疏水氨基酸的交替重复排列的蛋白质或蛋白质碎片也较易发生团聚[Tartaglia, G. G. et al. J. Mol. Biol. 2008, 380, 425]。

[0011] 研究显示，错误折叠的蛋白质或蛋白质碎片形成淀粉样纤维的机理为成核-生长机理[Knowles, T. P. J.; Vendruscolo, M.; Dobson, C. M. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2014, 15, 384]。首先异常的蛋白质或蛋白质碎片发生聚集，接着聚集体发生一定程度的结构调整而成核，然后更多的异常蛋白质或者蛋白质碎片沉积到形成的核上发生生长，最后形成淀粉样纤维。淀粉样纤维由疏水相互作用和氢键作用而稳定。淀粉样纤维的形成过程中，成核过程慢，为决速步骤，成核后，生长过程较快。成核过程发生在老年痴呆症的早期，然而，成核对人脑的正常机能影响小，患者不容易察觉。一旦成核，生长快，淀粉样纤维较快形成，且过程不可逆。因此，及早发现成核是老年痴呆症诊治的关键之一，通过技术手段降低成核的可能性或降低生长的速度也是非常重要的。另外，根据报道，人群中有很少量的小于50岁的老年痴呆症患者，所以，及早采取相关的措施也是有意义的。

[0012] 从老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病的发病机理和从异常蛋白质或蛋白质碎片的分子结构信息入手，来开发降低老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病发生风险的食品显然是具有理性的做法。根据文献和专利检索，以及对市场上相关食品的调查，没有发现从分子机理入手而开发老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病发生风险的食品的例子。

[0013] 通过让人体摄入较多亲水氨基酸来降低异常折叠的蛋白质或蛋白质碎片的形成概率，进而降低老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病发生风险，根据这一基于疾病发生的分子机理的思路而开发的食品未见文献和专利报道，也未见市场上存在相关食品。需要指出的是，市场上有多种含氨基酸的食品或保健食品，其功效主要在于补充人体营养，未见此类氨基酸产品基于老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病的发生机制，而提出降低老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病发生风险的功效或者相类似的功效。

[0014] 老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病的致病与淀粉样纤维的形成有关。淀粉样纤维形成的分子机理为折叠异常的蛋白质或蛋白质碎片的成核-生长机理，成核步骤慢，生长步骤快，成核步骤是决速步骤。折叠异常的蛋白质或蛋白质碎片含疏水氨基酸残基较多，氨基酸序列上表现为出现连续几个疏水氨基酸的序列或出现亲水氨基酸-疏水氨基酸交替重复的序列。

[0015] 本发明从老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病的致病原因的分子机理入手，开发用于降低老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病发生风险的食品。通过让人体摄入较多亲水氨基酸来降低异常折叠的蛋白质或蛋白质碎片的形成概率，进而降低老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病发生风险。人体多摄入亲水氨基酸，机体会利用这些亲水氨基酸进行各种蛋白质合成，因为供给机体的亲水氨基酸较多，合成的各种蛋白质中的亲水氨基酸的平均含量较高。机体因某些错误过程而产生异常折叠的蛋白质或蛋白质碎片，在这些蛋白质或蛋白质碎片中，序列中亲水氨基酸的平均含量相对较高，可降低发生淀粉样纤维形成的风险。

[0016] 构成天然蛋白质的20种常见氨基酸中，疏水氨基酸指侧链R基团为疏水官能团的氨基酸，包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸和脯氨酸；亲水氨基酸指侧链R基团为中性的极性官能团、酸性官能团和碱性官能团的氨基酸，包括酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸。据报道，亲水氨基酸中的谷氨酸、天冬氨酸和半胱氨酸若以游离形式存在于脑内，对脑部有负面影响。

[0017] 本发明公开了一种用于降低老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病发生风险的食品，按其化学成分而分为两种类型。第一种类型：该食品包含赖氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、组氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和丝氨酸中的至少一种。第二种类型：该食品包含二肽、三肽、寡肽、多肽和蛋白质中的至少一种，其中赖氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、组氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和丝氨酸的氨基酸残基的总量占二肽、三肽、寡肽、多肽和蛋白质中所有氨基酸残基的总质量的30%以上。第二种类型的食品中的二肽、三肽、寡肽、多肽和蛋白质经人体消化后而成为氨基酸，经消化后的化学成分与第一种类型的食品的化学成分类似。值得注意的是，市场上存在复合氨基酸的食品或保健食品，此类产品通常以补充人体所需必需氨基酸为目的，并不用于降低老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病发生风险，这是本发明与此类产品的区别所在。从配方上看，市场上的复合氨基酸食品或保健食品含人体所需的必需氨基酸，而本发明的食品含亲水氨基酸，这也是本发明与市场上的复合氨基酸食品或保健食品的不同之处。

[0018] 按照中国国家标准GB 2760-2014食品安全国家标准 食品添加剂使用标准中食品分类系统，把食品分为十六个大类，（一）乳与乳制品；（二）脂肪，油和乳化脂肪制品；（三）冷冻饮品；（四）水果、蔬菜（包括块根类）、豆类、食用菌、藻类、坚果以及籽类等；（五）可可制品、巧克力和巧克力制品（包括代可可脂巧克力及制品）以及糖果；（六）粮食和粮食制品，包括大米、面粉、杂粮、块根植物、豆类和玉米提取的淀粉等；（七）焙烤食品（；八）肉及肉制品；（九）水产及其制品（包括鱼类、甲壳类、贝类、软体类、棘皮类等水产及其加工制品等）；（十）蛋及蛋制品（；十一）甜味料，包括蜂蜜（；十二）调味品；（十三）特殊膳食用食品；（十四）饮料类；（十五）酒类和（十六）其他类。本发明公开了将亲水氨基酸或富含亲水氨基酸的肽加入到各种食品中，开发用于降低老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病发生风险的食品的实施例。

[0019] GB16740-1997保健（功能）食品通用标准中（现行的保健食品国家标准GB16740-2014不包含保健食品的产品分类，因此本说明书采用GB16740-1997的保健食品产品分类），按照功效成分把保健食品分为多糖类，如膳食纤维、香菇多糖等；功能性甜味料(剂)类，如单糖、低聚糖、多元糖醇等；功能性油脂(脂肪酸)类，如多不饱和脂肪酸、磷脂、胆碱等；自由基清除剂类，如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化酶等；维生素类，如维生素A、维生素E、维生素C等；肽与蛋白质类，如谷胱甘肽、免疫球蛋白等；活性菌类，如乳酸菌、双岐杆菌等；微量元素类，如硒、锌等；其他还有二十八烷醇、植物甾醇、皂甙(苷)等。本发明公开了将亲水氨基酸或富含亲水氨基酸的肽加入到各种保健食品中，开发用于降低老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病发生风险的保健食品的实施例。本发明中的蛋白质错误折叠疾病参考文献Chiti, F.; Dobson, C. M. Auun. Rev. Biochem. 2006, 75, 333中的分类方法，部分疾病名称尚无中文译名，故仍保留其英文名称。将蛋白质错误折叠疾病分三类，神经退行性疾病（neurodegenerative diseases）、非神经病理性系统性淀粉样变性（nonneuropathic systemic amyloidoses）和非神经病理性局限性淀粉样变性（nonneuropathic localized diseases）。神经退行性疾病包括阿兹海默病（俗称老年痴呆症，Alzheimer’s disease）、海绵状脑病（俗称疯牛病，spongiform encephalopathies）、帕金森病（Parkinson’s disease）、路易氏体型痴呆症（dementia with Lewy bodies）、额颞叶型痴呆症（frontotemporal dementia with Parkinsonism）、肌萎缩性脊髓侧索硬化症
（amyotrophic lateral sclerosis）、亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease）、脊髓小脑萎缩症（spinocerebellar ataxias）、脊髓小脑萎缩症17型（spinocerebellar ataxia 17）、脊髓延髓肌肉萎缩症（spinal and bulbar muscular atrophy）、齿状红核苍白球萎缩症（hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy）、家族英国老年痴呆症（familial British dementia）和家族丹麦老年痴呆症（familial Danish dementia）。非神经病理性系统性淀粉样变性包括AL型淀粉样变性（AL amyloidosis）、AA型淀粉样变性（AA amyloidosis）、家族性地中海热（familial Mediterranean fever）、老年全身性淀粉样变性（senile systemic amyloidosis）、家族性淀粉样多发性神经病变（familial amyloidotic polyneuropathy）、hemodialysis-related amyloidosis、ApoAI 
amyloidosis、ApoAII amyloidosis、ApoAIV amyloidosis、芬兰型淀粉样变性（Finnish hereditary amyloidosis）、溶菌酶系统性淀粉样疾病（lysozyme amyloidosis）、人纤维蛋白原α链淀粉样疾病（fibrinogen amyloidosis）和Icelandic hereditary cerebral amyloid angiopathy。非神经病理性局限性淀粉样变性包括Ⅱ型糖尿病（type II diabetes）、甲状腺管道样癌（medullary carcinoma of the thyroid）、心房淀粉样变性（atrial amyloidosis）、淀粉样变的遗传性脑出血（hereditary cerebral haemorrhage with amyloidosis）、垂体催乳素腺瘤（pituitary prolactinoma）、injection-localized amyloidosis、aortic medial amyloidosis、hereditary lattice corneal dystrophy、corneal amylodosis associated with trichiasis、白内障（cataract）、牙源性钙化上皮瘤（calcifying epithelial odontogenic tumors）、肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis）、包涵体肌炎（inclusion-body myositis）和苔癣样淀粉样变性（cutaneous lichen amyloidosis）。本发明中提到的老年痴呆症等蛋白质折叠疾病指的就是上述分类方法中的疾病。

[0020] 本发明的食品是用于降低老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病发生风险，其他意思相近的表述均应属于本发明的范围，例如，保持老年人记忆力、减轻老年痴呆症症状、辅助改善记忆。

[0021] 本说明书中一些词语的定义：肽，由两个以上氨基酸以肽键相连接成的化合物称肽。例如由甘氨酸和丙氨酸组成的肽，称二肽；由3个氨基酸组成的3肽，称三肽；通常将10个以下氨基酸组成的肽叫寡肽；11个以上氨基酸组成的肽称多肽。蛋白质也是一种肽。

[0022] 氨基酸残基，在二肽、三肽、寡肽、多肽或蛋白质中的氨基酸，由于其部分基团参与了肽键的形成，剩余的结构部分则称氨基酸残基。氨基酸残基是一个分子的一部分，而不是一个分子。

[0023] 必需氨基酸，在人体和食物蛋白质的20余种氨基酸中，只有一部分可以在体内合成，其余的则不能合成或合成速度不够快。不能合成或合成速度不够快的氨基酸，必须由食物供给，故称为必需氨基酸；能在体内合成的则称为非必需氨基酸。非必需氨基酸并非体内不需要，只是可在体内合成，食物中缺少了也无妨。迄今，已知人体的必需氨基酸有9种，为异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸和组氨酸。

[0024]本发明的创造性劳动主要体现在从老年痴呆症等蛋白质折叠疾病的病因即淀粉样纤维的形成机理入手，提出了通过人体摄入较多亲水氨基酸来降低异常折叠的蛋白质或蛋白质碎片的形成概率，进而降低老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病发生风险的技术手段。亲水氨基酸的来源为游离的亲水氨基酸或含亲水氨基酸残基较为丰富的肽，两者均可通过食用，经人体消化吸收而被人体利用。因此，将其开发为食品是恰当的。游离氨基酸和含亲水氨基酸残基较为丰富的肽均为固体，呈粉末状或结晶，溶于水，化学性质相对稳定，因此，将其与食品结合，只需在食品生产工序中的添加一个环节即可，并不影响食品的正常生产。值得提出的是，目前市场上有添加了赖氨酸的粮食和粮食制品，所添加的赖氨酸作为营养强化剂使用，并不用于降低老年痴呆症等蛋白质错误折叠疾病发生风险，这是本发明与此类食品的区别所在。

[0025] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。

[0026] 实施例1：含亲水氨基酸的涂抹黄油黄油100份、食盐1份、赖氨酸1份，经搅拌、均匀、成形、包装而成。

[0027] 实施例2：含亲水氨基酸的冰激凌牛奶250份、淡奶油150份、食糖20份、赖氨酸1份、苏氨酸1份，经混合、均质、老化、凝冻、硬化而成。

[0028] 实施例3：含亲水氨基酸的果脯苹果500份，经去皮、去核、糖水煮制、浸泡、浸泡取出时与1份赖氨酸混合，再经烘干和整理包装而成。

[0029] 实施例4：含亲水氨基酸的巧克力可可豆500份，经烘焙、压碎、调配与研磨、精炼、去酸、回火铸型而成，在调配时加入组氨酸1份、精氨酸1份和丝氨酸一份。

[0030] 实施例5：含亲水氨基酸的小麦粉小麦粉500份、赖氨酸1份、苏氨酸1份，经混合而成。此为优选实施例，小麦粉为主食原料，可方便适宜人群对亲水氨基酸的长期摄入。

[0031] 实施例6：含亲水氨基酸的面包小麦粉300份、鸡蛋50份、牛奶100份、干酵粉 6份、糖 16份、盐 6份、黄油10份、苏氨酸1份，加水调制成面团，经过发酵、分割、成形、醒发、焙烤、冷却而成。

[0032] 实施例7：含亲水氨基酸的食糖糖800份、赖氨酸1份、苏氨酸1份，经混合而成。

[0033] 实施例8：含亲水氨基酸的味精味精500份、赖氨酸1份、苏氨酸1份，经混合而成。

[0034] 实施例9：含亲水氨基酸的茶饮料茶饮料800份、赖氨酸1份、谷氨酰胺1份，经混合、包装而成。

[0035] 实施例10：含亲水氨基酸的果冻果冻液500份、赖氨酸1份、天冬酰胺1份，经装模、冷藏成型、脱模而成。

[0036] 实施例11：亲水氨基酸片赖氨酸1份、苏氨酸1份、酪氨酸0.5份、天冬酰胺0.5份、组氨酸0.5份、谷氨酰胺0.5份、精氨酸0.5份和丝氨酸0.5份，加辅料，经混合、粉碎、压片而成。

[0037] 实施例12：含亲水氨基酸的维生素C片10份维生素C、赖氨酸1份、苏氨酸1份，加辅料，经混合、粉碎、压片而成。

[0038] 实施例13：含肽的维生素C片10份维生素C、肽5份，加辅料，经混合、粉碎、压片而成。

[0039] 实施例14：含肽的果脯苹果500份，经去皮、去核、糖水煮制、浸泡、浸泡取出时与2份肽混合，再经烘干和整理包装而成。