许多产业要求其固体微粒原料在大小和形状方面满足苛刻的规 格。一些产业需要非常小的颗粒或结晶并对颗粒大小和形状的范围有 严格的限定。
在食品业中，为了将风味组分更均匀地分布于整个制得的食品 中，获得粒径非常小且分布窄的固体微粒粉末原料将是有益的。
涉及染料和颜料形式的色彩的工业要求小、均匀、规定严格的微 粒物料，以将悬液或溶液中的这些染料和颜料更好且更均匀地分散到 整个油漆、打印油墨和纺织品印刷介质中。
塑料工业也需要各种颗粒非常小的聚合物如聚苯乙烯、聚氯乙 烯、聚丙烯酰胺等。
多晶特性是结晶物料以各种形式或结构存在的性能，尽管在化学 上它们彼此没有区别。所述结晶形式或结构可能对物料的性能有影 响。对此，除了控制原料的粒径(目)之外，一些产业还对结晶的形状 有着非常严格的要求，绝对不能使用大小类似的其它形状的结晶。
化学和制药业中的很多应用都特别要求使用小颗粒。例如，小粒 径原料组分和中间物料易于溶解、可提高化学反应性和易于干燥。
制药业更是特别要求在药剂中使用控制尺寸的颗粒。有几种方法 可用于提供控制的药物释放系统。粒径和结晶形式是影响摄入药物的 性能和功效的重要特征，无论为片剂、粉剂或悬剂。微晶形式的小颗 粒，由于其表面积大，因此比大颗粒的吸收快得多，并因此具有较快 的活性。反之亦然。因此，活性成分的释放速度可以通过控制药物颗 粒的大小来控制。
粒径控制对通过皮肤递送的药物，例如提供解痛药和血管舒张药 (例如辣椒提取物，用作一种治疗和加快扭伤和肌肉损坏的愈合的方 法)，也是重要的。
已证实栓剂是一种有价值的给药方式，其功效取决于活性药物渗 透穿过直肠粘膜的能力。包括或者浸渗有药用活性化合物的“皮肤- 贴片”可能具有相当大的优点的观点近年来也得到广泛接受。激素替 代治疗片和烟碱片目前被广泛地使用，并且是通过表皮递送活性分子 的有效方式。
在希望延长药物释放的一些应用中，例如在某些常规冷制剂中， 为了长时间地维持治疗益处，使用各种大小的颗粒的混合物。
制备固体颗粒的传统方法包括研磨或粉碎、冷冻粉碎和喷雾干 燥。然而，这些技术带有各种缺点，例如破坏物料的结晶形式、引入 可能会使活性成分(如药用活性剂)分解的热能，以及使其与空气接 触，从而导致组分氧化。
近年来，使用超临界流体，特别是超临界二氧化碳制备固体颗粒 的工艺，已受到许多产业的重视。
这些工艺利用了超临界流体的特性：流体(例如二氧化碳)在超 临界状态下(即，其温度在其临界温度(对二氧化碳而言是31℃)以上， 同时其压力在其临界压力(对二氧化碳而言是74×105帕斯卡(74bar) 以上的流体)与含有某种物质的载体几乎同时混合、分散和萃取，由 此形成该物质的小颗粒。为了使用该方法形成非常小的颗粒，将载体 中含有特定物质(例如活性药剂)的制剂流加入到能够经受超过 (300-500)×105帕斯卡(300-500bar)的压力的室中。该室实际加压超 过超临界流体的临界压力(例如对二氧化碳而言是(100-300)×105帕 斯卡(100-300bar)，并保持在超临界流体的临界温度(例如对二氧化 碳而言是40-60℃)以上的温度下。将该制剂流与高速流动的超临界流 体(例如在40-60℃的温度和(100-300)×105帕斯卡(100-300bar)的压 力下的二氧化碳)接触。所述高速超临界流体立即与制剂流混合，将 其破碎成液滴，并几乎同时从制剂流中萃取载体，由此形成前面保持 在载体中的固体颗粒。
使用超临界状态的流体的一个主要缺陷是其成本，各个室、泵、 喷嘴、热交换器等的投资成本，这些部件都必需能够经得起超高压并 能在超高压下运行。而且，作为优选的超临界流体的二氧化碳在有水 的情况下为酸性。因此，超临界二氧化碳可能引起物质的pH降低至 不能接受的低水平，例如通过与物质的结晶水反应。因此，如果该物 质在酸性pH下不稳定的话，这样可能防碍超临界二氧化碳的使用。
为了克服使用超临界状态的流体，特别是超临界二氧化碳的上述 缺陷，已经提出了另一种使用非超临界状态流体制备具有控制尺寸和 /或规定结晶形式的颗粒的方法，例如由Advanced Phytonics Limited 于国际专利申请PCT/GB00/04350中公开的。该专利申请中公开的一 个具体方法包括将含有某种物质和载体溶剂(如有机载体溶剂)的制 剂与非超临界状态的液化氢氟碳溶剂接触。适宜地，将所述载体溶剂 萃取到氢氟碳化合物中，从而使所述物质以固体颗粒形式沉淀。尽管 该方法在一定程度上解决了用非超临界状态的流体制备具有控制尺 寸和/或规定结晶形式的颗粒伴随的问题，但是通常氢氟碳化合物与 制剂之间必需接触长时间，以便在特定收集点制得可接受大小的颗 粒。这将导致产量降低并因此降低了该方法的工业活力。

本发明旨在解决使用非超临界状态的流体制备固体颗粒时出现 的上述问题。
根据第一个方面，本发明提供了一种物质颗粒的制备方法，其包 括：将包含第一物质的第一制剂与第一溶剂流和第二溶剂流接触，由 此形成第一物质的颗粒，其中第一和第二溶剂流处于非超临界状态， 并使所得混合物经过分离过程，由此使第一物质与第一和第二溶剂流 分离。这种方法在本文后面称之为本发明的方法。
术语“第一和第二溶剂流都处于非超临界状态”是指第一溶剂流 不同时处在其临界温度和临界压力或其上，并且第二溶剂流不同时处 在其临界温度和临界压力或其上。
本发明的方法解决了上述制备固体颗粒，特别是使用处于非超临 界状态的溶剂流制备固体颗粒时所伴随的技术问题。出人意料的是， 已证实使用非超临界状态的溶剂流由制剂制备小颗粒物质时所伴随 的主要问题，至少部分是由于在萃取载体溶剂之前，溶剂流不能快速 地与制剂载体溶剂混合和/或分散。具体地说，如果不能获得溶剂流 与制剂载体溶剂的有效分散，那么这样可能导致该物质的较大颗粒从 制剂中沉淀出和/或所述物质在所需收集点(如设备的过滤器)之后 沉淀。通常，为了促进非超临界状态的溶剂流与制剂载体溶剂的分散 和/或混合，必需在相当长的时间内将溶剂流和制剂混合。出人意料 的是，已发现，与制剂流与处于非超临界状态的单一溶剂流长时间接 触相比，通过将包括某物质的制剂与都处于非超临界状态的第一和第 二溶剂流接触，促进了溶剂流与制剂载体溶剂的混合和/或分散。而 且，溶剂流与制剂载体溶剂的混合和/或分散可以在制剂载体溶剂萃 取到溶剂流中之前即刻或者大致同时进行。换句话说，本发明的方法 能够大大提高非超临界状态的溶剂流和制剂载体溶剂的非常小液滴 的物理相互分散性。
因此，与使用处于非超临界状态的单一溶剂流的可比方法相比， 使用处于非超临界状态的多个溶剂流的本发明方法可用于在所需收 集点形成相对小颗粒的物质，不需要将溶剂流与制剂流长时间混合。 因此与使用处于非超临界状态的单一溶剂流的可比方法相比，可以大 大提高生产能力，因此使本方法的工业活力增加。
尽管仅仅是理论，但是据信与呈现优异分散和混合特性的超临界 状态的溶剂流相比，非超临界状态的溶剂流通常具有相当高的比重、 高的表面张力和低的扩散性，这些特性抑制与另一溶剂的混合和/或 分散。据信使用两种非超临界状态的溶剂流可以改进制剂流的物理性 能(例如比重和表面张力)，以便它们与溶剂流的相似，由此促进制 剂和溶剂流更有效地混合和分散。
根据本发明的一个优选实施方式，首先将第一制剂与第一溶剂流 接触形成第一制剂和第一溶剂流的混合物，然后将第一制剂和第一溶 剂流的所述混合物与第二溶剂流接触，从而形成第一物质的颗粒，并 将所得混合物经过分离过程，由此使第一物质与第一和第二溶剂流分 离。
出人意料地发现，第一制剂和第一溶剂流最初接触形成第一制剂 和第一溶剂流的混合物可以加速第二溶剂流与第一制剂和第一溶剂 流的混合物的混合和分散。而且，所述第二溶剂流与第一制剂和第一 溶剂流的混合物的混合和分散可以在制剂载体溶剂萃取到第一和第 二溶剂流中之前即刻或与其大致同时进行，由此使得在所需收集点形 成相对小的第一物质的颗粒，并且不需要将第一制剂与溶剂流长时间 混合。
尽管仅仅是理论，但是据信通过与第一溶剂流接触，将第一制剂 流稀释并改进其物理性能，这样所得混合物具有与第二溶剂流相似的 比重和表面张力，由此促进与第二溶剂流的更有效混合和分散。显而 易见，通过第一溶剂流改进制剂的物理性能对促进与第二溶剂流混合 的有着至关重要的影响。
优选，将第一制剂与足量的第一溶剂流接触，以防止形成该物质 的颗粒，或者允许部分形成颗粒，但是促进制剂和第一溶剂流的混合 物与第二溶剂流的有效混合和分散。
与第一溶剂流接触的第一制剂的量尤其取决于制剂的第一物质、 制剂载体溶剂和第一溶剂流的组成。与第一制剂接触的第一溶剂流的 优选量可以通过常规试验技术确定。在某些情况下可以将大于10体 积的第一溶剂流与第一制剂接触。
优选，1体积的制剂与小于或等于10体积的第一溶剂流接触， 更优选小于或等于7体积的第一溶剂流，最优选小于或等于5体积的 第一溶剂流。
优选，1体积的制剂与大于或等于1体积的第一溶剂流接触，更 优选大于或等于2体积的第一溶剂流，最优选大于或等于3体积的第 一溶剂流。
优选，将第一溶剂流和制剂的混合物与小于或等于25体积的第 二溶剂流接触，更优选小于或等于20体积的第二溶剂流，最优选小 于或等于15体积的第二溶剂流。
优选，将第一溶剂流和制剂的混合物与大于或等于8体积的第二 溶剂流接触，更优选大于或等于10体积的第二溶剂流，最优选大于 或等于12体积的第二溶剂流。
类似地，与第二溶剂流接触的第一溶剂流和制剂的混合物的优选 量可以通过常规试验技术确定。
根据本发明的另一实施方式，第一制剂同时与第一和第二溶剂流 接触，由此形成第一物质的颗粒，并将所得混合物经过分离过程，由 此使得第一物质与第一和第二溶剂流分离。
本发明的又一优选实施方式还包括步骤：将包括第一物质、第一 和第二溶剂流的第一制剂与包含第二物质的第二制剂接触，由此形成 第一物质和第二物质的颗粒，并将所得混合物经过分离过程，由此使 第一和第二物质与第一和第二溶剂流分离。
适宜地，当第二制剂用于本发明的方法时，将第一制剂与第一溶 剂流接触以形成第一制剂和第一溶剂流的混合物，然后将所述第一制 剂和第一溶剂流的混合物与第二制剂和第二溶剂流接触，由此形成第 一物质和第二物质的颗粒，并将所得混合物经过分离过程，由此使得 将第一和第二物质与第一和第二溶剂流分离。
优选，第一制剂和第一溶剂流的混合物同时与第二制剂和第二溶 剂流接触。
优选，第二制剂与第二溶剂流接触形成第二制剂和第二溶剂流的 混合物，然后将所述第二制剂和第二溶剂流的混合物与第一制剂和第 一溶剂流的混合物接触，由此形成第一物质和第二物质的颗粒，并将 所得混合物经过分离过程，由此使第一和第二物质与第一和第二溶剂 流分离。
适宜地，当将第二制剂用于本发明的方法时，第一制剂与第一溶 剂流和第二制剂接触形成第一制剂、第二制剂和第一溶剂流的混合 物，然后将所述第一制剂、第二制剂和第一溶剂流的混合物与第二溶 剂流接触，由此形成第一和第二物质的颗粒，并将所得混合物经过分 离过程，由此使第一和第二物质与第一和第二溶剂流分离。
当将第二制剂用于本发明的方法时，本发明的另一优选实施方式 还包括步骤：将第一制剂、第二制剂、第一溶剂流和第二溶剂流与处 于非超临界状态的第三溶剂流接触，由此使得第一和第二物质沉淀， 并将所得混合物经过分离过程，由此使第一和第二物质与第一、第二 和第三溶剂流分离。
优选，当将第三溶剂流用于本发明的方法时，根据本文前面所述 的实施方式将第一制剂与第一和第二溶剂流接触，形成第一制剂、第 一和第二溶剂流的混合物，将第二制剂与第三溶剂流接触形成第二制 剂和第三溶剂流的混合物，并将第一制剂、第一和第二溶剂流的混合 物与第二制剂和第三溶剂流的混合物接触，由此形成第一和第二物质 的颗粒，并将所得混合物经过分离过程，由此使第一和第二物质与第 一、第二和第三溶剂流分离。
优选，第一溶剂流包括C1-C4氢氟碳溶剂。优选，C1-C4氢氟碳 化合物不含氯原子。更优选，C1-C4氢氟碳溶剂仅包括一个或多个的 碳、氟和氢原子。最优选，C1-C4氢氟碳溶剂是C1-C3，特别是C1-C2 氢氟碳化合物。特别优选的C1-C4氢氟碳溶剂是C2氢氟碳化合物。
C1-C4氢氟碳化合物可以包括高达10个，优选高达8个，更优选 高达6个，特别是高达4个，氟原子。优选，C1-C4氢氟碳化合物包 括至少2个，更优选至少3个，氟原子。
优选，C1-C4氢氟碳溶剂是脂族，优选饱和氢氟脂族化合物。
C1-C4氢氟碳化合物可以具有大气压下低于20℃的沸点，优选低 于10℃，更优选低于0℃，特别是低于-10℃。所述沸点可以大于-90 ℃，优选大于-70℃，更优选大于-50℃。
优选的C1-C4氢氟碳化合物(可作为第一溶剂流)是四氟乙烷，其 中特别优选1，1，1，2-四氟乙烷(也称作HFC 134A)。HFC 134A在大气 压下-26℃沸腾，并在20℃下具有表压5×105帕斯卡(5BarG)的蒸 汽压。它是化学惰性的，既非酸性也非碱性，不易燃、无毒且不使臭 氧耗尽。HFC 134A具有非常低的粘度(0.22厘泊)，并且因此可以在 高湍流和剪切下采用适当压力经非常小的孔泵送。可以容易地将气态 溶剂再压回至液体并且事实上可以完全回收再循环。
使用C1-C4氢氟碳溶剂流的本发明方法的工作压力的另一重要优 点是工程要求简单并且易于实施。
尽管在某些应用中可以使用大致纯的HFC 134A作为第一溶剂 流，然而由于它是非常差的溶剂，因此如本文后面所述的，可以将其 与少量的其它助溶剂混合调整溶解性能。
因此，第一溶剂流可以包括一助溶剂，它也可以是本文所述类型 的C1-C4氢氟碳化合物，但是优选不是。所述助溶剂经过适当选择以 影响第一溶剂流的沸点和/或溶解性能。
助溶剂可以选自C2-6烃类，它可以是脂环族的或脂肪族的。它们 优选是烷烃类或环烷烃类如乙烷、正丙烷、异丙烷、正丁烷或异丁烷。
助溶剂也可以是烃醚，特别是二烷基醚，例如二甲基醚、甲基乙 基醚或二乙基醚。
助溶剂也可以是具有极性的烃，例如介电常数大于5的那些。适 宜的介电烃助溶剂例如包括甲基、乙基和异丁基醇类和酮类，例如丙 酮。
适宜地，第一溶剂流的主要部分是本文前面所述的C1-C4氢氟碳 化合物。优选，至少90重量％，更优选至少93重量％，特别是至 少97重量％的第一溶剂流是本文前面所述的C1-C4氢氟碳化合物。 剩余物质可以由一种或多种上述的助溶剂构成。当第一溶剂流包括助 溶剂时，它可以占1-50重量％，优选2-30重量％，并更优选2-20重 量％本文所述的助溶剂。
优选，助溶剂与第一溶剂流形成共沸混合物，以便其在第一溶剂 流中的比例可以保持恒定，即使第一溶剂流可以再蒸馏多次。
优选，第二溶剂流具有上面定义的第一溶剂流的任意特征。优选， 第二溶剂流与第一溶剂流相同。
当第三溶剂流用于本发明的方法时，优选第三溶剂流具有上面定 义的第一溶剂流的任意特征。优选，第三溶剂流与第一溶剂流相同。 更优选，第三溶剂流与第一和第二溶剂流相同。
通常，氢氟碳化合物的沸点低并且对有机溶剂显示高的亲合力， 因此它们适合溶解和萃取处理。已发现氢氟碳化合物通常具有高的比 重和/或高的表面张力，这样抑制了这些化合物，例如1，1，1，2-四氟乙 烷，与其它流体混合并分散的能力。如果氢氟碳化合物和包含特定物 质的制剂中的有机载体不能实现有效分散，那么可能导致相当大颗粒 的该物质从制剂中沉淀出和/或该物质在所需收集点(例如设备中的 过滤器)之后沉淀。为了获得氢氟碳化合物与有机载体的有效分散和 /或混合，从而产生所述物质的控制沉淀，通常需要将氢氟碳化合物 和制剂混合相当长的时间。因此，该方法的生产能力可能大大降低， 由此降低了该方法的工业活力。
出人意料地发现，通过将包含一物质的制剂与上面定义的处于非 超临界状态的第一和第二氢氟碳化合物流接触，促进了氢氟碳化合物 和包含所述物质的制剂的混合和/或分散。由此，使用氢氟碳化合物 流的本发明方法可用于在所需收集点形成所述物质的相对小的颗粒， 不需要将氢氟碳化合物与制剂混合相当长时间。因此与包括单个氢氟 碳化合物流的可比方法相比，可以大大提高本方法的生产能力，由此 增加本方法的工业活力。
如上所述，用于本发明方法的溶剂流处于非超临界状态。
适宜地，第一和第二溶剂流(和第三溶剂流，如果有的话)的温度 各自独立地大于或等于-20℃，优选大于或等于0℃。适宜地，第一和 第二溶剂流(和第三溶剂流，如果有的话)的温度各自独立地低于或等 于75℃，优选低于或等于40℃。
适宜地，第一和第二溶剂流(和第三溶剂流，如果有的话)的温度 大致相同。
适宜地，在上述优选温度下，第一和第二溶剂流(和第三溶剂流， 如果有的话)的蒸汽压各自独立地大于表压1×105帕斯卡(1bar G)， 优选大于或等于表压2×105帕斯卡(2bar G)。
适宜地，在上述优选温度下，第一和第二溶剂流(和第三溶剂流， 如果有的话)的蒸汽压各自独立地小于或等于表压35×105帕斯卡(35 bar G)，优选小于或等于表压20×105帕斯卡(20bar G)。
第一和第二溶剂流(和第三溶剂流，如果有的话)的优选温度范围 是0-40℃，这样通常对溶剂流而言产生表压(2-20)×105帕斯卡(2-20 bar G)的蒸汽压。如上所述，高度优选的第一、第二和第三溶剂流 是临界温度大于100℃并且临界压力大于表压40×105帕斯卡(40bar G)的HFC 134A。因此，当本发明的方法在优选温度和压力内操作 时，特别是就HFC 134A而言，显然溶剂流处于非超临界状态(例如 它们不是同时处在临界温度和临界压力之上)。
适宜地，在操作本发明的方法期间，第一和第二溶剂流(和第三 溶剂流，如果有的话)的蒸汽压各自独立地比特定溶剂在给定的操作 温度下呈现的蒸汽压高表压(1-5)×105帕斯卡(1-5bar G)。蒸汽压的 增加可以通过压缩机实现。出人意料地发现，如果第一和第二溶剂流 (和第三溶剂流，如果有的话)的操作压力各自独立地比给定温度下的 蒸汽压高表压(1-5)×105帕斯卡(1-5bar G)，那么这样可以增加溶剂 流与制剂流的混合和相互分散比。
优选，包含第一物质的第一制剂是溶液。所述溶液可以是真正的 溶液或者是胶体溶液。胶体溶液可以是溶胶、乳剂、凝胶或其它胶体 基质。
第一制剂适宜地包括有机溶剂作为制剂载体溶剂。优选，第一物 质可溶于所述有机溶剂。
适用于制剂的有机溶剂包括醇类，特别是脂肪族的醇类如甲醇、 乙醇、1-丙醇或2-丙醇；酮类，特别是脂肪族的酮类，其中优选二烷 基酮类例如丙酮或甲基异丁基酮；有机酸类，优选乙酸；酰胺类，例 如N，N′-二烷基酰胺或烷基酰胺；羧酸衍生物，例如，酸酐类例如乙 酸酐；氰化物衍生物，例如，氰化氢或任意的烷基氰化物；氨；含硫 分子；乙酸酯类，其中优选乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；醚类， 其中优选二甲基醚和二乙基醚；烷烃类或烷烃衍生物，其中优选二氯 甲烷和二氯乙烷；四氢呋喃；甲苯；己烷；庚烷和石油醚混合物。
第一制剂中的有机溶剂可以包括两种或多种上述溶剂以任意比 的组合。优选，有机溶剂可与上面定义的第一、第二和第三溶剂流混 溶。
通常，本发明的方法能够使有机溶剂与第一、第二和第三溶剂流 基本上立即混合和/或相互分散。
适宜地，第一制剂中的第一物质不溶于或者微溶于本文上面定义 的第一、第二和/或第三溶剂流。
优选，第一物质在本文上面定义的第一、第二和/或第三溶剂流 中的溶解度低于20％重量/重量(w/w)，更优选低于10％w/w，特别是 低于5％w/w，最优选低于2％w/w。
优选，第一物质在本文前面定义的第一、第二或第三溶剂流中的 溶解度仅高达1％w/w，更优选仅高达0.5％w/w，特别是仅高达0.3％ w/w，最优选仅高达0.1％w/w。
适宜地，如果第一物质易溶于第一制剂中的有机溶剂，并且不溶 于或者仅微溶于第一和/或第二和/或第三溶剂流，那么这样能够形成 第一物质的小颗粒。
适宜地，第一物质是选自如下的活性成分：风味剂、香料、塑料、 颜料、染料和生物活性化合物例如药物、合成和半合成药物和杀虫剂。
优选，包含第二物质的第二制剂具有上面定义的第一制剂的任意 特征。优选，第二物质易溶于有机溶剂。适宜地，第二制剂中的有机 溶剂与第一制剂中的有机溶剂相同。
优选，当第二制剂包括在本发明的方法中时，第二制剂中的第二 物质可以具有上面定义的第一制剂中的第一物质的任意特征。
适宜地，第二制剂中的第二物质与第一制剂中的第一物质相同。
在使用第二制剂的本发明高度优选的实施方式中，第二制剂中的 第二物质与第一制剂中的第一物质不同，这样形成第一物质的颗粒和 与其不同的第二物质的颗粒。
适宜地，本发明的该实施方式可以一步形成多组分微粒制剂。适 宜地，多组分微粒制剂可以包括第一和第二微粒物质的均匀混合物。 而且，在形成多组分微粒制剂期间可以控制第一和/或第二微粒物质 的大小和晶体形状。
优选，当第一制剂中的第一物质与第二制剂中的第二物质不同 时，第一物质包括上面定义的生物活性化合物，并且第二物质或者包 括上面定义的不同生物活性化合物或者包括选自如下任一组合的添 加剂：稳定剂；分散剂；表面活性剂；味道强化或掩蔽添加剂；抗氧 化剂；防吸湿剂；以及，任意其它的药用或兽医用可接受的添加剂或 赋形剂。因此，通过本发明的该实施方式可以制得包括两种不同的微 粒形式的药用活性剂的药用制剂。而且，也可以通过本发明的该实施 方式制得包括上面定义的微粒药用活性剂和微粒添加剂的微粒药用 制剂。
另外，当本发明的方法不使用第二制剂时，可以将本文前面定义 的第二物质加入到第一制剂中。
因此，包括上面定义的两种不同微粒药用活性剂或者一种微粒药 用活性剂和一种微粒药用添加剂的药用制剂可以通过在第一制剂中 分别包含第二药用活性剂或添加剂制得。
根据本发明的一个特别优选的实施方式，在第一制剂、和/或第 一溶剂流和/或第二溶剂流、和/或第三溶剂流和/或第二制剂流(如果 有的话)中包括一种表面活性剂。优选，所述表面活性剂包括在第一 和/或第二制剂(如果有的话)中。
如上所述，本发明方法中包含的表面活性剂也促进了溶剂流与制 剂的混合和分散。因此，与不包括表面活性剂的本发明方法相比，本 发明的方法中包含表面活性剂使得能够以更短的混合时间在所需收 集点形成更小的颗粒。这样也增加了本发明方法的生产能力和工业活 力。
而且已发现，与不包括表面活性剂的可比方法相比，在使用非超 临界状态的单一溶剂流制备颗粒的方法中，在制剂和/或单一溶剂流 中含有表面活性剂也能够以较短的混合时间在所需收集点形成较小 的颗粒。
因此根据另一方面，本发明提供了一种物质的颗粒的制备方法， 它包括：将本文上面定义的包含第一物质的第一制剂与本文上面定义 的第一溶剂流接触，由此形成第一物质的颗粒，其中第一溶剂流处于 非超临界状态，并且第一溶剂流和/或第一制剂包含一表面活性剂， 并将所得混合物经过分离过程，由此使第一物质与第一溶剂流分离。
适宜地，所述表面活性剂选自非离子、阴离子、阳离子或两性表 面活性剂或者两种或多种这些表面活性剂的混合物。这些表面活性剂 对本领域技术人员来说为公知并且易于获得。
第一制剂、第一和第二溶剂流、以及第二制剂和第三溶剂流(如 果有的话)之间的接触可以在一搅拌室，或者优选在一动态机械混合 器或静态混合器中进行。优选，第一制剂流和第二制剂流(如果有的 话)与第一和第二溶剂流以及第三溶剂流(如果有的话)接触。适宜的在 线混合器包含双管同心管或多管同心管结构。
例如，当将双管同心管用于本发明的方法时，第一制剂流可以通 过一个管进料，并且第一溶剂流可以通过另一管进料。适宜地，第一 制剂流通过内管进料，第一溶剂流通过外管进料。内管与外管的出口 可以经过设计以实现第一制剂与第一溶剂流之间的接触。第二溶剂流 可以通过另一途径加入以与所述制剂和第一溶剂流接触。第一制剂、 第一和第二溶剂流之间的接触可以同时进行。另外，第一制剂流可以 首先与第一溶剂流接触，然后使所得第一制剂和第一溶剂流的混合物 与第二溶剂流接触。
当本发明的方法仅包括第一制剂与第一溶剂流的接触时，其中第 一制剂和/或第一溶剂流包含一表面活性剂，那么可以使用上面所述 的双管同心管将第一制剂流与第一溶剂流混合。
当第一制剂、第一溶剂流和第二溶剂流的混合物与第二制剂接触 时，第一制剂流可以通过双管同心管中的内管进料，并且第二制剂流 和第一溶剂流的混合物通过外管进料。内管和外管的出口可以经过设 计以实现第一制剂、第二制剂和第一溶剂流之间的接触。第二溶剂流 可以经另一途径加入以与第一制剂、第二制剂和第一溶剂流的混合物 接触。第一制剂、第二制剂、第一和第二溶剂流之间的接触可以同时 进行。另外，第一制剂流可以首先与第二制剂和第一溶剂流的混合物 接触，并将所得混合物与第二溶剂流接触。
在将3个同心管用于本发明的方法时，第一制剂流可以通过一个 管进料，第一溶剂流通过另一管进料，并且第二溶剂流通过第三管进 料。适宜地，第一制剂流通过内管进料。第一溶剂流通过中间管进料， 并且第二溶剂流通过外管进料。在线混合器的出口端可以经过设计以 实现第一制剂流和第一和第二溶剂流之间的接触。第一制剂、第一和 第二溶剂流之间的接触可以同时进行。另外，第一制剂流可以首先与 第一溶剂流接触，并将所得第一制剂和第一溶剂的混合物与第二溶剂 流接触。
另外，可以将两组双管同心管用于本发明的方法。在第一组管中， 第一制剂流可以通过一个管进料，并且第一溶剂流通过另一管进料。 适宜地，第一制剂流通过内管进料，并且第一溶剂流通过外管进料。 在第二组管中，第二制剂流可以通过一个管进料，并且第二溶剂流通 过另一管进料。适宜地，第二制剂流通过内管进料，并且第二溶剂流 通过外管进料。适宜地，第一和第二组同心管的出口端可以经过设计 以实现第一制剂流、第二制剂流、第一溶剂流和第二溶剂流的同时混 合。另外，第一组同心管的出口端可以经过设计以实现第一制剂流与 第一溶剂流的最初混合，并且第二组同心管的出口端可以经过设计以 实现第二制剂与第二溶剂流的最初混合，接着将第一制剂和第一溶剂 混合物与第二制剂流和第二溶剂混合物混合。
本领域技术人员应想到，当本发明的方法包括将第一制剂流与第 二制剂流、第一、第二和第三溶剂流接触时，可以使用高达5个同心 管。如果使用5个同心管，那么各个管可分别用于第一制剂流、第二 制剂流、以及第一、第二和第三溶剂流。
另一适宜的在线混合器包括单根管结构。例如，一个管用于第一 制剂流，另一根单管用于第一溶剂流，并且第三根单管用于第二溶剂 流。这些单管的出口端可以经过设计以实现第一制剂、第一和第二溶 剂流以本文定义的方式接触，例如所有组分同时混合或这些组分逐步 混合。应理解的是，如果需要的话，还可以将其它单管用于第二制剂 和/或第三溶剂流。
本领域技术人员应理解的是，当在线混合器包括本文前面定义的 两个或多个管排列时，这些管的直径可以变化以提供最佳的线性流动 动力学特性，从而促进有效和快速的混合。由于线性流动间接地与管 的横截面积成比例，由此可以通过改变管的横截面积来改变其线性流 动，尤其是根据操作规模。
通常，就中等规模的实验室操作和小规模工厂操作而言，递送制 剂流的管的内径在50μm-750μm的范围内，并且递送溶剂流的管的 内径在250μm-4mm的范围内。
适宜地，本文上面定义的在线混合器可以经过设计以便第一制剂 流、第一溶剂流和第二溶剂流，以及任选第二制剂和第三溶剂流(如 果有的话)彼此以不同角度接触。
在一个优选实施方式中，第一制剂流以与第一溶剂流相反的方向 流动，并且第二溶剂流与第一制剂流成一角度流动。优选，第二溶剂 流大致与第一制剂流垂直地流动，更优选大致与第一制剂流和第一溶 剂流都垂直。
在另一优选实施方式中，第一溶剂流和第二溶剂流都与第一制剂 流成一角度流动。优选，第一溶剂流大致与第一制剂流垂直地流动。 优选，第二溶剂流大致与第一制剂流垂直地流动。优选，第一溶剂流 以与第二溶剂流相反的方向流动。更优选，第一和第二溶剂流彼此以 面对面的方式接触。
在另一优选实施方式中，第一制剂流沿与第一和第二溶剂流都相 反的方向流动。优选，第一制剂流以面对面的方式接触第一溶剂流以 形成第一制剂和第一溶剂的混合物，然后该混合物以面对面的方式接 触第二溶剂流从而形成最终混合物，并将其分离。
适宜地，如本文上面定义的，第一制剂流、第一溶剂流和第二溶 剂流，以及任选第二制剂和第三溶剂流(如果有的话)之间接触方式的 选择，可能取决于各种因素，例如第一和第二制剂的浓度、操作规模 以及第一和第二物质本身。
通常，第一制剂流、第一和第二溶剂流以及第三溶剂流和第二制 剂流(如果有的话)的流速和流量比是本发明方法可容易控制的可变 参数。
例如，可以调整第一制剂流和第一溶剂流的流量比以便仅改变第 一制剂流的物理性能，由此引发所需的与第二溶剂流的瞬间分散。另 外，可以调整第一制剂流和第一溶剂流的流速，以实现在与第二溶剂 流接触之前第一物质部分从第一制剂流中沉淀出。本领域技术人员应 想到，可以通过调节进入在线混合器的各混合区的物流入口的内径或 横截面积，来控制第一制剂流、第二制剂流、第一和第二溶剂流的线 速度。每个物流入口的横截面积可以通过本领域技术人员公知的工艺 进行调整，以便提供所需的流量比。
分离过程包括将所得混合物通过一过滤器，这样所述物质的颗粒 (和第二物质(如果有的话))被收集在过滤器上，并且包括第一和第二 溶剂流和第一制剂流的载体溶剂(和第二制剂流的载体溶剂(如果有 的话))的母液通过所述过滤器。
优选，过滤器位于压力为P1的第一区和压力为P2的第二区之间， 其中P1大于P2，并且分离过程包括将所得混合物从第一区通入第二 区。优选，所得混合物从第一区通过过滤器并喷到第二区中，这样在 第二区形成母液细雾滴。
优选，第二区包括一压力为P2的室。
适宜地，将母液引入与第一区相比压力降低的第二区中，使得第 一和第二溶剂蒸发，并从第一制剂的载体溶剂(和第二制剂(如果有的 话))中分离。通过向第二区供应与蒸发潜热相等的热量可能有助于第 一和第二溶剂的蒸发。
蒸发的第一和第二溶剂(和第三溶剂(如果有的话))优选经第一出 口从第二区除去。如果第二区包括一室，那么第一出口适宜地位于该 室的顶部。
第一制剂(和第二制剂(如果有的话))的载体溶剂(例如有机溶剂) 可以与第一和第二溶剂通过不同出口从第二区中除去。
用另外提供的第一和/或第二溶剂洗涤分离的物质，接着干燥， 可以提供所述物质的结晶粉末，这些粉末具有非常窄的粒径范围和特 定形态离散结构、形态和形状。
所述方法可以广泛地用于制备许多不同物质的颗粒。优选，所述 物质是选自如下的活性成分：风味剂、香料、塑料、颜料、染料和生 物活性化合物例如药物、合成和半合成药物和杀虫剂。
本方法也便于从结晶产物及其洗涤物中简单、有效且完全地除去 所有溶剂流和/或助溶剂用于回收和循环重新使用。而且，最初可用 于溶解所述物质的制剂中的所有有机溶剂都可以从最初上清液或滤 液以及收获结晶的洗涤液中回收，接着重新使用。所述物质的分离可 以一步或多个分离步骤进行。在任意或所有这些步骤中可以任选使用 改变物理参数(如温度、剪切、第一溶剂的量、制剂中物质的相对浓 度、溶剂混合物的相对组成和第二溶剂与第一溶剂之比)的工艺。
根据本发明可以制得粒径小于或等于200μm，优选小于或等于 100μm，更优选小于或等于50μm，更优选小于或等于20μm，最优 选小于或等于10μm的颗粒。
通过本发明可以制得粒径大于或等于0.5μm，更优选大于或等于 1μm的颗粒。
最优选，本发明的方法可以制得具有特定粒径范围和特定结晶形 态的颗粒。适宜地，本发明的方法可以制得具有规定结晶形式且粒径 在1-3μm、5-10μm、10-20μm和20-50μm的范围内的颗粒。
为了避免疑惑，前述粒径代表颗粒的最大直径。
粒径、形状和均匀性可以通过以下可变参数控制：
·制剂中物质的浓度。
·制剂中所用载体溶剂的类型。
·第一、第二和第三(如果有的话)溶剂的组成。
·本方法中所用所有物流的体积流速。
·第一、第二和第三(如果有的话)溶剂中所用的助溶剂类型和配 比。
·第一、第二和第三(如果有的话)溶剂的配比。
·通进喷嘴设备的各入口的直径。
·每一流入口的体积流量/入口横截面积。
·喷嘴的整个混合区的压力和压差。
·整个混合区的温度和温差。
·喷嘴设备的设计，主要是每一流体流向和每一混合区的形状和 大小。
有益地，本发明能够制得具有控制结晶习性的颗粒。本发明还提 供了一种小颗粒的制备方法。
根据另一方面，本发明提供了制备物质颗粒的设备，它包括本文 前面所述的混合器，所述混合器具有：与包含本文上面定义的第一溶 剂的第一溶剂源相连的第一入口；与包含本文上面定义的第二溶剂的 第二溶剂源相连的第二入口；与包含本文上面定义的第一物质的第一 制剂相连的第三入口；和可以与将第一物质的颗粒与第一和第二溶剂 分离的分离装置相连的出口。优选，该设备还包括与包含本文上面定 义的第二物质的第二制剂相连的第四入口。
现在仅通过实施例，并参照以下附图描述本发明，其中：
图1是适合实施本发明方法的设备的示意图；
图2是优选在线混合器的纵向横截面图；
图3是另一优选在线混合器的纵向横截面图；
图4是另一优选在线混合器的纵向横截面图；
图5-8图示描述了制剂、第一氢氟碳溶剂和第二氢氟碳溶剂的优 选混合方式。
图9-11图示描述了第一制剂与第二制剂、第一氢氟碳溶剂和第 二氢氟碳溶剂的优选混合方式。
图12是按照本发明的方法制备的结晶己二酸的放大图。
图13是按照本发明的方法制备的结晶硝酸银的放大图。
图14a是通过单步混合制得的结晶对-氢醌的对比放大图，并且 图14b是通过本发明方法的两步混合制得的对-氢醌的放大图。
图15a是通过单步混合制得的结晶药用活性剂的对比放大图，并 且图15b是通过本发明方法的两步混合制得的药用活性剂的放大图。
图16是按照包括表面活性剂的本发明方法制备的结晶己二酸的 放大图。
图17是按照本发明的方法制备的结晶己二酸和硫酸铜的均匀混 合物的放大图。
图18是按照本发明的方法制备的结晶水杨酸和己二酸的均匀混 合物的放大图。
图19是按照本发明的方法制备的对乙酰氨基酚和可待因的均匀 结晶混合物的放大图。
图20是按照包括表面活性剂的本发明方法制备的结晶对乙酰氨 基酚的放大图。
图1显示了用于装制剂的第一容器2，在其顶端有一入口4并在 其下端有一出口6。容器2还可以配备一马达驱动的搅拌器(未显示)， 或者其它适宜的搅拌装置，并将一过滤网(未显示)放置于出口6处。
第一容器2的出口6与制剂泵7相连，所述泵又与在线混合器9 的入口8相连。
用于装氢氟碳溶剂(HFC)的第二容器12经其上端的入口14与冷 凝器16相连，并经其下端的出口18与泵20相连。泵20与在线混合 器9在两个分开的点22、24相连，这样能够将两种单独的氢氟碳化 合物流加入到在线混合器中。
在线混合器10的出口经过滤器26与在其上端且具有出口30的 蒸发容器28相连，并在其下端与排水管32相连。排水管32能够将 从制剂中去除的有机溶剂排出或回收。蒸发容器28的出口30与压缩 机34相连，所述压缩机与第二容器12经冷凝器16相连。
整个设备经一系列管、压力计和温度计、流量控制阀和压力控制 阀相连，这样能够在设备的每一部分选择并保持流量、温度和压力的 最佳临界参数。
在操作图1的设备时，将氢氟碳化合物计量加入到第二容器12 中，然后将其从第二容器12经泵20加料到在线混合器9中。在这一 点上，在两个引入点22和24将两个单独的液化氢氟碳化合物流泵入 在线混合器9。这些氢氟碳化合物流通过在线过滤器26引入蒸发容 器28。由于蒸发容器28内的压力低，因此氢氟碳化合物蒸发并通过 蒸发容器28的出口30，由此借助压缩机34和冷凝器16通过蒸发将 其连续循环。将再次冷凝的氢氟碳化合物送回到第二容器12中。
任选，可以使用单独的泵(图1中未显示)单独地向在线混合器9 的每一引入点22和24供应液化氢氟碳化合物。使用两个单独的泵可 以更精确地控制两个液化氢氟碳化合物流的流量。
将一种制剂(其中包含溶于有机溶液中待形成小颗粒的物质)计 量入第一容器2。将所述制剂经泵7加料到在线混合器9中。所述 HFC流和制剂在在线混合器9中的串联的两个不同段中相接触。首 先，使流过在线混合器9的引入点22的HFC流接触制剂流，从而形 成制剂和HFC的混合流。所述制剂和HFC的混合流几乎立即与流过 在线混合器9的引入点24的第二HFC流接触。所述HFC与制剂中 的有机溶剂的高亲合力使得有机溶剂传质到HFC中。通过将第二 HFC流与制剂和HFC的混合流接触使所述传质过程显著增加，同时 第二HFC流与混合流混合并极其有效地相互分散。这使得所述物质 以小颗粒沉淀。
使最终含有所述物质颗粒的悬液流通过在线过滤器。所述颗粒收 集在过滤器26上，并且包括有机溶剂和HFC(其中没有固体颗粒) 的最终母液引入容器28，在其中将HFC如上所述蒸发和循环，将有 机溶剂留在蒸发容器28中在后面阶段处理或回收。
在运行结束时，可以使所述HFC循环保持预定时间，以通过除 去制剂中任何痕量的载体有机溶剂污染物来洗涤所述收集的固体。
任选，可以经容器28的壁通过传导或者通过向容器28的室内加 入微波能来对蒸发容器28加热。所有容器可以装夹套以提供温度控 制装置。
图2中显示了一个优选的在线混合器9，它有3个物流入口34、 36、38和一个经过滤器与蒸发容器相连的出口40。入口34形成毛细 管35以加入包含包含溶于有机溶液中待形成小颗粒的物质的制剂。 用于加入HFC流的入口36围绕入口34的毛细管35形成外管42， 由此形成双管同心管。外管42在内毛细管35的末端向下延伸从而形 成第一混合区44。加入第二HFC流的入口38形成管46，其伸向入 口36的外管42的末端，由此形成第二混合区48。
在操作时，将包含包含溶于有机溶液中待形成小颗粒的物质的制 剂泵入入口34。第一HFC流泵送通过入口36，并且第二HFC流泵 送通过入口38。第一HFC流在第一混合区44接触制剂以形成制剂 和HFC的混合物。HFC稀释制剂流并改进其物理性能，以便混合流 具有与HFC相似的比重和表面性能。制剂和HFC的混合物在第二混 合区48接触第二HFC流。所述第二HFC流极快且有效地与制剂和 第一HFC流的混合物混合，从而所述物质的固体颗粒几乎立即沉淀， 然后这些颗粒通过出口40。
对流速、线流速和制剂与HFC流的流量比可以加以控制以产生 特定制剂的最佳加工条件。
图3中显示了另一优选的在线混合器9，它有3个物流入口50、 52、54和一个经过滤器与蒸发容器相连的出口56。图3的在线混合 器的操作方式与图2例举的在线混合器的相似。从用于加入制剂的入 口50形成了内孔56，该内孔具有喷嘴60形式的出口58。从用于加 入HFC流的入口52形成了外孔62，该外孔在喷嘴60区域的封闭的 顶部空间66中有一出口64。所述封闭的顶部空间66构成制剂和HFC 的第一混合区。第一混合区有一通往构成第二混合区的第二封闭的顶 部空间68的出口。从用于引入单独HFC流的入口54形成一管状通 道70，该通道在第二混合区内有一出口72，从而能够使第二HFC流 与制剂和第一HFC流的混合物接触。
图4中显示了另一优选的在线混合器9，它适合将第一制剂与第 二制剂、第一HFC流和第二HFC流接触。图4的在线混合器的操作 方式与图2例举的在线混合器的相似。该在线混合器有4个入口74、 76、78、80和一个经过滤器与蒸发容器相连的出口82。从入口74形 成毛细管84，它用于引入第一制剂，所述第一制剂中含有溶于有机 溶剂的第一物质。从入口76形成毛细管86，它引入第二制剂，第二 制剂中含有溶于有机溶剂的第二物质。入口78形成毛细管88，它用 于引入HFC流。毛细管86与毛细管88处于流体通路，由此形成第 一混合区90。第一混合区90的出口92围绕入口74的毛细管84形 成外管94，由此形成双管同心管。外管94的长度超过内毛细管84 的末端形成第二混合区96。从用于引入第二HFC流的入口80形成 管98，它向外管94的末端延伸，由此形成第三混合区100。
操作时，将第一制剂(其中包含溶于有机溶液中待形成小颗粒的 第一物质)泵送通过入口74。将第二制剂(其中包含溶于有机溶液 中待形成小颗粒的第二物质)泵送通过入口76。第一HFC流泵送通 过入口78，并且将第二HFC流泵送通过入口80。第一HFC流在第 一混合区90接触第二制剂以形成第二制剂和第一HFC的混合物。第 二制剂和第一HFC的混合物在第二混合区96接触第一制剂以形成第 一制剂、第二制剂和第一HFC的混合物。该HFC将第一和第二制剂 流稀释，并改进其物理性能以便这些制剂流具有与HFC相似的比重 和表面性能。第一制剂、第二制剂和第一HFC的混合物在第三混合 区100接触第二HFC流。第二HFC流极快且有效地与第一制剂、第 二制剂和第一HFC流的混合物混合，从而几乎立即沉淀并形成第一 和第二物质的固体颗粒的均匀混合物，它们通过出口82。
图5-8中显示了用在线混合器混合制剂、第一HFC流和第二HFC 流的优选方式的示意图。
在图5中，制剂流以90°同时与第一和第二HFC流的两个相反 流接触。
在图6中，制剂流首先以90°与第一HFC流接触。然后制剂和 第一HFC的混合物迎面与反向流来的第二HFC流接触。
在图7中，制剂流首先以90°与第一HFC流接触，形成制剂和 第一HFC的混合物。将另一制剂流以90°与第二HFC流接触形成制 剂和第二HFC的混合物。然后将制剂和第一HFC的混合物迎面与反 向流来的制剂和第二HFC的混合物接触。
在图8中，制剂流以90°与第一HFC流接触，同时迎面与反向 流来的第二HFC流接触。然后将所得混合物迎面与反向流来的第三 HFC流接触，同时以90°与另一制剂流接触。
图9-11中显示了用在线混合器混合包含第一物质的第一制剂、 包含第二物质的第二制剂、第一HFC流和第二HFC流的优选布置的 示意图。
在图9中，第一制剂与第一HFC流接触形成第一制剂和第一HFC 流的混合物。第二制剂与第二HFC流接触形成第二制剂和第二HFC 流的混合物。第一制剂和第一HFC流的混合物与第二制剂和第二 HFC流的混合物接触形成最终混合物，将其分离形成第一和第二物 质的颗粒。
在图10中，第一制剂与第一HFC流接触形成第一制剂和第一 HFC流的混合物。所述第一制剂和第一HFC流的混合物同时与第二 制剂和第二HFC流接触形成最终混合物，将其分离形成第一和第二 物质的颗粒。
在图11中。第一制剂与第二制剂和第一HFC流接触形成第一制 剂、第二制剂和第一HFC流的混合物，然后将其与第二HFC流接触 形成最终混合物，将其经过分离形成第一和第二物质的颗粒。
与将制剂与处于非超临界状态下的单一溶剂接触相比，以下实施 例证实了根据本发明的方法在两个不同阶段将制剂与第一和第二溶 剂(两者都处于非超临界状态)接触，产生粒径更小的颗粒且产率更 高。而且，与不使用表面活性剂的对比方法相比，在本发明的方法中 包含表面活性剂可以产生更小粒径的颗粒并且产率更高。
所有实施例都是使用图1的设备进行的，只是在对比实施例中用 单步混合器代替二级混合器以便能够将制剂流与单一溶剂流混合。
实施例1
(a)单步混合的对比实施例
将10ml含有溶解在乙醇中的10％ w/v己二酸溶液倒入制剂贮 藏容器中。将HFC 134A以36ml/min的流速从贮藏容器，经混合喷 嘴和在线过滤器(阻断尺寸为0.5μ)泵送到蒸发容器中，由此使用气 体压缩机和冷凝器将其循环回来，用于连续重复使用。所述己二酸溶 液以流速0.5ml/min泵送通过喷嘴，在此将其与单一HFC 134A流混 合使己二酸沉淀。将所得浆液经在线过滤器导入蒸发容器。如上所述 将HFC 134A连续循环。继续该试验，直到10ml的己二酸溶液用完。 将所有HFC 134A返回到贮藏容器中，除去蒸发容器中的甲醇，并取 出在线过滤器中的己二酸颗粒，在显微镜下进行测定。
从在线过滤器中分离出低于0.2g的己二酸白色结晶固体，略带 绒毛状外观。在显微镜下观察所述结晶固体的粒径范围是20-100μm。
(b)按照本发明的两步混合
如图6所述构建试验的喷嘴设备。将HFC 134A流分成2股流， 各自以18ml/min的流速进入喷嘴的不同混合区。将己二酸溶液(在 10ml乙醇中10％ w/v的己二酸)以流速0.5ml/min泵入第一混合区， 在此它与第一HFC 134A流混合。几乎立即，该混合流进入第二混合 区，在此它与第二HFC 134A流接触，使得这两相彼此快速地相互分 散，并使己二酸以结晶固体颗粒的形式沉淀。将所得浆液经在线过滤 器导入蒸发容器。如上所述将该HFC 134A连续循环。继续该试验， 直到10ml的己二酸溶液用完。将所有HFC 134A返回到贮藏容器中， 除去蒸发容器中的甲醇，并取出在线过滤器中的己二酸固体颗粒，在 显微镜下进行测定。
获得己二酸(0.9g)白色结晶固体。所述己二酸比实施例1(a)中的 产品具有slightly grittier consistency。在显微镜下观察，所述结晶固体 的粒径范围是10-20μm。图12显示了该结晶形态的放大图象。
与单步混合相比，使用本发明两步混合方法制得的颗粒的粒径较 小并且产率较高，说明通过本发明方法获得更快且更致密的混合。
实施例2
使用含有2％w/v硝酸银的甲醇(10ml)溶液代替己二酸，重复实 施例1的试验。如实施例1，在(a)单步混合喷嘴和(b)本发明的改进 的两步混合喷嘴之间直接进行比较。
单步混合
单步混合在在线过滤器上没有获得产物。然而，在紧随过滤器之 后的管路中观察到痕量的细结晶粉末。这有力地说明了在喷嘴的混合 区混合的速度和效率不适当，由此在过滤器之后的管路中导致形成颗 粒。
两步混合
按照本发明方法的两步混合法在过滤器上获得颗粒，粒径在1亚 微米至3微米的范围内。图13显示了该结晶形态的放大图象。
实施例3
使用含有10％ w/v对-氢醌(Aldrich供应的1，4-苯二酚)的甲醇 (10ml)溶液代替己二酸，重复实施例1的试验。
通过两步混合法制得白色结晶产物，其产率为75％，粒径在1-20 μm的范围内。作为对比，单步混合产生极少量(产率低于25％)的杆 状产物，其粒径在10-90μm的范围内。
对产物的测定显示，与单步混合相比，本发明的两步混合以较高 产率产生较细的颗粒。两种产物都保持了其结晶完整度。通过将单步 混合产生的结晶形态的放大图象(图14a)与两步混合的图象(图14b)相 比清楚地说明了这些发现。
实施例4
使用含有2％ w/v药用活性剂(即Ropinirol)的甲醇(10ml)溶液 代替己二酸，重复实施例1的试验。
该两步混合产生白色结晶产物，其粒径在3-9μm的范围内。单 步混合产生一结晶产物，其粒径在5-40μm的范围内。
对产物的测定显示，与对比单步混合相比，本发明的两步混合以 较高产率产生较细的颗粒，这一点可以通过将图15a的放大图象(单 步混合)与图15b的图象(两步混合)来说明。两种产品都保持了结晶完 整度。
实施例5-加入表面活性剂
重复实施例1(a)的试验(单步混合)，只是将1％ w/w的Brij 30(由 Aldrich供应)加入到10％w/v己二酸的乙醇溶液中。该单步混合以产 率90％获得结晶产物。对该产物进行观察显示非常确定且均匀的结晶 习性，如图16中所示，粒径小于10μm。该试验证实，使用表面活 性剂使得产物的产率提高，并且形成的粒径更小。
实施例6-加入表面活性剂
重复实施例5的试验，只是将1％ w/w的Brij 30用Rhodia供应 的1％ w/w的Antorox B12 DF表面活性剂替换。该单步混合产生杆状 结晶产物，其粒径在20-200μm的范围内。
实施例7-共沉淀
如上面实施例1(b)(两步混合)所述对含有5％ w/v己二酸和5％ w/v硫酸铜的甲醇(10ml)溶液进行处理。如图6所述使用两步混合喷 嘴。显微镜分析分离的产物显示两种产物的均匀混合物(以己二酸和 硫酸铜的总重量为基础计，产率为80％)，如图17所示，其中硫酸铜 的粒径在2-5μm的范围内，并且己二酸的粒径在5-40μm的范围内。
实施例8-共沉淀
制备含有水杨酸(20％ w/v)和己二酸(3％ w/v)的丙酮(10ml)溶 液，并使用实施例1(b)中所用的两步混合法和设备进行处理。
显微镜分析分离的产物显示了两种产物以其真实结晶习性的均 匀且均质的混合物，如图18所示。水杨酸组分的粒径小于3μm，己 二酸的粒径为约10μm。
实施例9-Co-codamol的共沉淀
如上面实施例1(b)(两步混合)所述，使用图6所示的两步混合器， 对含有6％ w/v对乙酰氨基酚(N-乙酰基-对-氨基苯酚)和0.1％ w/v可 待因的甲醇(10ml)溶液进行处理。显微镜分析分离的产物显示两种产 物的均质混合物，如图19所述，结晶粒径小于1μm。
实施例10
使用含有5.7％ w/v布洛芬(2-(对-异丁基)丙酸)的甲醇(10ml)溶液 代替己二酸，重复实施例1(b)的试验。
该两步混合产生一白色结晶产物。
实施例11-加入表面活性剂
使用8％ w/v对乙酰氨基酚的甲醇(10ml)溶液和1％ w/w的Brij 30代替己二酸，重复实施例1(b)的试验(两步混合)。该两步混合产生 一具有均匀结晶习性的产物，如图20所示，粒径小于3μm。
实施例12 R227ea(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)作为反溶剂的用途
通过与上述类似的方法，使用R227a作为与专用药用化合物的甲 醇溶液(3％ w/v)接触的反溶剂。回收产物并且显微镜检测显示获得小 于5μm的结晶粒径。
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