生物微阵列往往包含用于从核酸样品中提取序列信息的核酸探针。核酸样品 在允许杂交的特定条件下与核酸探针接触。然后处理生物微阵列并扫描以测定核酸 样品与哪些探针杂交。基于这种测定，提供比较杂交和非杂交的模式获得序列信息。 例如，序列信息可用于核酸测序、或诊断性筛选遗传疾病或是否存在特定病原体或 病原体的菌株。
生物微阵列在扫描前往往用流体系统进行处理。例如，该流体系统包括能洗 涤和对微阵列染色的流体站。随着微阵列设计的进步，经常需要改进流体系统以提 高自动化并降低成本。
因此，非常需要提高处理微阵列的技术。

本发明总体上涉及生物微阵列技术。更具体地说，本发明提供用于处理大量 生物微阵列的系统和方法。仅举例而言，可将本发明描述为应用于96-栓钉仪器， 但应该理解的是本发明具有更广阔的应用范围。
根据本发明的一个实施方案，处理生物传感器的系统包括装配支持流体部件 的支持部件。该流体部件包括至少一个第一容器和一个第二容器。第一容器可容纳 第一体积的第一流体，第二容器可容纳第二体积的第二流体。此外，系统包括装配 在第一传感器和第二传感器上进行杂交过程的杂交部件。另外，系统包括装配直接 或间接地将第一传感器从杂交部件移入第一容器并与第一体积的第一流体接触的 传送部件。传送部件也还装配为直接或间接地将第二传感器从杂交部件移入第二容 器并与第二体积的第二流体接触。传送部件装配为基本上同时移动第一传感器和第 二传感器。
根据本发明的另一个实施方案，处理生物传感器的系统包括装配支持流体部 件的支持部件。流体部件包括至少一个第一容器和一个第二容器。第一容器可容纳 第一体积的第一流体，第二容器可容纳第二体积的第二流体。此外，系统包括装配 在第一传感器和第二传感器上，基于至少与预定温度相关的信息进行杂交过程的杂 交部件。另外，系统包括具有夹钳和至少一个马达的传送部件。支持部件包括支持 至少第一容器和第二容器的抽屉，第一容器和第二容器相对于抽屉基本上是静止 的。夹钳可基本上同时夹住第一传感器和第二传感器并基本上同时放开第一传感器 和第二传感器。所述至少一个马达装配为将夹住的第一传感器移入第一容器并与第 一体积的第一流体接触，将夹住的第二传感器移入第二容器并与第二体积的第二流 体接触并可基本上同时移动第一传感器和第二传感器。
根据本发明还有的实施方案，处理生物传感器方法包括将第一传感器和第二 传感器转移入处理生物传感器的系统。该系统包括至少一个传送部件、一个杂交部 件和一个流体部件。传送部件包括一个夹钳，流体部件包括第一容器和第二容器。 第一容器可容纳第一体积的第一流体，第二容器可容纳第二体积的第二流体。此外， 该方法包括在转移第一传感器和第二传感器之后，通过杂交部件在至少第一传感器 和第二传感器上进行杂交过程。另外，该方法包括在杂交过程之后，直接或间接地 将第一传感器从杂交部件移入第一容器并与第一体积的第一流体接触。该方法也包 括在杂交过程之后，直接或间接地将第二传感器从杂交部件移入第二容器并与第二 体积的第二流体接触。至少由夹钳移动第一传感器和移动第二传感器并且基本上同 时移动第一传感器和移动第二传感器。
使用本发明比常规技术可获得许多益处。本发明的某些实施方案提供自动化 的流体和杂交系统。例如，该系统包括杂交炉组件并在杂交炉组件和该系统的其它 部件之间提供自动传送。在另一个实施方案中，该系统提供与扫描系统之间自动的 来回传送。本发明的一些实施方案提供可进行杂交、洗涤和染色的整合及自动处理 的系统。此外，联合扫描系统后，该系统也能进行整合及自动的扫描处理。本发明 的某些实施方案可提高杂交和流体系统的处理量。例如，可平行处理多个生物传感 器(如微阵列)。本发明的一些实施方案可降低杂交和流体系统以及扫描系统的体 积。本发明的某些实施方案可减少在一个或多个生物传感器上进行的不同处理之间 的交叉污染。例如，在某个给定的处理中，不同的传感器在不同的孔中洗涤、染色 和/或存放。在另一个例子中，用于不同的处理的给定传感器分别在不同的孔中洗 涤、染色和存放。在又一个例子中，每个孔用于最多一次处理的最多一个传感器， 例如微阵列。
取决于实施方案可获得一种或多种这些益处。参考以下详细描述和附图可完 全理解本发明的这些益处和各种其它目标、特征和优点。

图1-2显示了本发明一个实施方案的处理生物传感器的简化系统；
图3(A)和(B)显示了本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统中简化 的热板组件；
图4(A)和(B)显示了本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统中简化 的夹钳组件；
图5(A)和(B)显示了本发明另一个实施方案的用于处理生物传感器的系统中简 化的夹钳组件；
图6(A)和(B)显示了本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统中简化 的抽屉组件；
图7(A)、(B)和(C)显示了本发明另一个实施方案的用于处理生物传感器的系统 中至少一个简化的抽屉组件；
图8显示了用于本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统中简化的 孔板；
图9是本发明一个实施方案的系统中简化的传感器组件；
图10显示了通过本发明一个实施方案的系统来处理生物传感器的简化流体方 法；
图11(A)和(B)显示了本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统中简 化的炉组件；
图12显示本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统中简化的松开夹 钳站(unclamping station)；
图13显示本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统的简化构造；
图14显示本发明另一个实施方案的用于处理生物传感器的系统的简化构造；
图15(A)和(B)显示了与本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统一 起使用的简化扫描系统；
图16显示了与本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统一起使用的 扫描系统的简化内部结构；
图17(A)-(G)显示了与本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统一起 使用的扫描系统的简化部件；
图18显示了与本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统一起使用的 扫描系统的简化光学模块；
图19显示了与本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统一起使用的 扫描系统的简化尖端/倾斜(tip/tilt)组件；
图20显示了与本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统一起使用的 扫描系统的简化电子构造；
图21(A)、(B)和(C)显示了本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的简化 系统和扫描系统。

本发明总体上涉及生物微阵列技术。更具体地说，本发明提供用于处理大量 生物微阵列的系统和方法。仅举例而言，可将本发明描述为应用于96-栓钉仪器， 但应该理解的是本发明具有更广阔的应用范围。
I.一般描述
本发明引用了某些专利、申请和其它参考文献。当下文引用或重复专利、申 请或其它参考文献时，应该理解的是出于所有目的以及所述的主张这些文献全文纳 入作为参考。
除非另有明确指出，本说明书使用的单数形式“一”、“一个”和“该”包 括其复数形式。例如，术语“一种试剂”包括包括许多试剂及它们的混合物。
个体不限于人类，也可是其它生物体，包括(但不限于)哺乳动物、植物、细菌 或来源于以上的细胞。
通过本说明书，本发明的各方面以范围形式(range format)提供。应该理解的是， 以范围形式的描述仅是为方便和简洁起见，不应理解为是对本发明范围的强硬限 制。因此，对范围的描述应认为是特异性地公开了所有可能的亚范围以及该范围内 的个别数值。例如，对范围的描述，如1-6应理解为是特异性地公开了诸如1-3、 1-4、1-5、2-4、2-6、3-6等亚范围以及该范围内的个别数值，例如1、2、3、4、5 和6。无论范围的宽度这均适用。
除非另有指出，实践本发明可采用常规技术和有机化学的描述、聚合物技术、 分子生物学(包括重组技术)、细胞生物学、生物化学和免疫学，这些技术是本领域 技术人员已知的。这种常规技术包括聚合物阵列合成、杂交、连接和使用标记检测 杂交。参考本文以下实施例对合适技术进行了特定的描述。然而其它等效的常规方 法也当然可用。这种常规技术和描述见标准的实验室手册，例如《基因组分析：实 验室手册丛书》(Genime Analysis：A Laboratory Manual Series)(I-IV卷)；《抗体使 用：实验室手册》(Using Antibody：A Laboratory Manual)；《细胞：实验室手册》 (Cell：A Laboratory Manual)；《PCR引物：实验室手册》(PCR Primer：A Laboratory Manual)和《分子克隆：实验室手册》(Molecular Clone：A Laboratory Manual)(所有 均来自冷泉港实验室出版社)，Stryer，L，(1995)《生物化学》(Biochemistry)(第 四版)Freeman，New York；Gait，《寡核苷酸合成：一种实用方法》(Oligonucleotide Synthesis：A Practical Approach)1984，IRL Press，London；Nelson和Cox(2000)， Lehninger，《生物化学原理》(Principles of Biochemistry)，第三版，W.H.Rreeman Pub， New York，NY和Berg等，(2000)《生物化学》(Biochemistry)，第五版，W.H.Rreeman Pub，New York，NY，所有文献均出于所有目的全文纳入本文作为参考。
本发明可利用固体基材，包括在一些优选实施方案中的阵列。应用于聚合物(包 括蛋白质)阵列合成方法和技术描述于美国系列号09/536,841；WO 00/58516；美国 专利号5,143,854；5,242,974；5,252,743；5,324,633；5,384,261；5,405,783；5,424,186； 5,451,683；5,482,867；5,491,074；5,527,681；5,550,215；5,571,639；5,578,832； 5,593,839；5,599,695；5,624,711；5,631,734；5,795,716；5,831,070；5,837,832； 5,856,101；5,858,659；5,936,324；5,968,740；5,974,164；5,981,185；5,981,956； 6,025,601；6,033,860；6,040,193；6,090,555；6,136,269；6,269,846和6,428,752； PCT申请号PCT/US99/00730(国际公开号WO 99/36760)和PCT/US01/04285(国际公 开号WO 01/58593)；这些均出于所有目的全文纳入本文作为参考。
在某些实施方案中描述合成技术的专利包括美国专利号5,412,087；6,147,205； 6,262,216；6,310,189；5,889,165和5,959,098。
许多上述专利中描述了核酸阵列，但相同技术应用于多肽阵列。用于本发明 的核酸阵列包括可购自Affymetrix(Santa Clara，CA)商品名为GeneChip的那些。 阵列的例子见affymetrix.com网址。
本发明也考虑了连接于固体基材上的聚合物的许多用途。这些用途包括基因 表达检测、序型分析、文库筛选、基因分型和诊断。基因表达检测和序型分析方法 见美国专利号5,800,992；6,013,449；6,020,135；6,033,860；6,040,138；6,177,248 和6,309,822。基因分型及其用途概括于美国系列号1510/442,021；10/013,598(美 国专利申请公开20030036069)和美国专利号5,856,092；6,300,063；5,858,659； 6,284,460；6,361,947；6,368,799和6,333,179。其它用途见美国专利号5,871,928； 5,902,723；6,045,996；5,541,061和6,197,506。
在某些优选的实施方案中，本发明也考虑了样品的制备方法。在基因分型之 前或与之同时，基因组样品可经各种机理扩增，其中一些利用PCR。参见，例如 《PCR技术：DNA扩增的原理和应用》(PCR：Principles and Application for DNA Amplification)(H.A.Erlich编，Rreeman Press，NY，NY 1992)；《PCR方案：方法 和应用指南》(PCR Protocols：A Guide to Metheds and Application)(Innis等编， Academic Press，San Diego，CA，1990)；Mattila等，Nucleic Acids Res.19，4967(1991)； Eckert等，PCR Metheds and Application，1，17(1991)；《PCR》(McPherson等编， IRL Press，Oxford)和美国专利号4,683,202；4,683,195；4,800,159；4,965,188和 5,333,675；每篇均出于所有目的全文纳入本文作为参考。样品可在阵列上扩增。参 见，例如纳入本文作为参考的美国专利号6,300,070和美国系列号09/513,300。
其它合适的扩增方法包括连接酶链式反应(LCR)(例如，Wu和Wallace， Genomic 4，560(1989)，Landegern等，Science 241，1077(1988)和Barringer等， Gene 89：117(1990))，转录扩增(Kwoh等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86，1173(1989) 和WO88/10315)，自动维持序列扩增(Guatelli等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，87， 1874(1990)和WO90/06995)，靶多核苷酸序列的选择性扩增(美国专利号6,410,276)， 共有序列引发的聚合酶链式反应(CP-PCR)(美国专利号4,437,975)，任意引发的聚合 酶链式反应(AP-PCR)(美国专利号5,413,909；5,861,245)和基于核酸的序列扩增 (NABSA)。(参见，美国专利号5,409,818；5,554,517和6,063,603，每篇均纳入本 文作为参考)。其它可用的扩增方法描述于美国专利号5,242,794；5,494,810； 4,988,617和美国系列号09/854,317，每篇纳入本文作为参考。
样品制备的其它方法和用于降低核酸样品复杂性的技术描述于Dong等， Genome research 11，1418(2001)，美国专利号6,361,947；6,391,592和美国系列号 09/916/135；09/920,491(美国专利申请公开20030096235)；09/910,292(美国专利申 请公开20030082543)和10/013,598。
本领域已良好地开发了用于多核苷酸杂交测定的方法。杂交测定方法和条件 取决于应用并按照已知的常规结合方法来选择，包括描述于以下的：Maniatis等， 《分子克隆：实验室手册》(Molecular cloneing：A Laboratory Manual)，(第二版， 冷泉港，N.Y.，1989)；Berger和Kimmel，《酶学方法》(Methods in Enzymology)， 152卷，《分子克隆技术指南》(Guide to Molecular Cloning Technique)(Academic Press，Inc.，San Diego，CA，1987)；Young和Davism，P.N.A.S.80：1194(1983)。 进行反复和受控杂交反应的方法和设备描述于美国专利号5,871,928；5,874,219； 6,045,996；6,386,749；6,391,623；每篇纳入本文作为参考。
在某些优选的实施方案中，本发明也考虑了配体之间杂交的信号检测。参见， 例如美国专利号5,143,854；5,578,832；5,631,734；5,834,758；5,936,324；5,981,956； 6,025,601；6,141,096；6,185,030；6,201,639；6,218,803和6,225,625；美国系列号 10/389,194和PCT申请PCT/US99/06097(公开为WO99/47964)，每篇也出于所有目 的全文纳入本文作为参考。
用于信号检测和强度数据处理的方法与设备公开于，例如美国专利号 5,143,854；5,547,839；5,578,832；5,631,734；5,800,992；5,834,758；5,856,092； 5,902,723；5,936,324；5,981,956；6,025,601；6,090,555；6,141,096；6,185,030； 6,201,639；6,218,803和6,225,625；美国系列号10/389,194；60/493,495和PCT申 请PCT/US99/06097(公开为WO99/47964)；每篇也出于所有目的全文纳入本文作为 参考。
也可利用常规的生物方法、软件和系统来实践本发明。本发明的计算机软件 产品通常包括具有计算机可执行指令的计算机可读媒体，所述的指令用于进行本发 明方法的逻辑步骤。合适的计算机可读媒体包括软盘、CD-ROM/DVD/DVD-ROM、 硬盘驱动器、闪存、ROM/RAM、磁带等。计算机可执行指令可以合适的计算机语 言或几种语言的组合来书写。基础计算机生物学方法描述于，例如Setubal和 Meidanis等，《计算生物学方法概论》(Introduction to Computational Biology Methods)，(PWS Publishing Company，Boston，1997)；Salzberg，Searles，Kasif编， 《分子生物学计算方法》(Computational Methods in Molecular Biology)；Rashidi和 Buehler，《生物信息学基础：生物科学和医学中的应用》(Bioinformatics Basic： Application in Biology Science and Medicine)，(CRC Press，London，2000)与Ouelette 和Bzevanis，《生物信息学：基因和蛋白质分析的实用指南》(Bioinformatics：A Practical Guide for Analysis of Gene and Protein)，(Wiley & Sons，Inc，第二版，2001)。 参见，美国专利号6,420,108。
本发明也可使用用于各种目的的各种计算机程序产品和软件，例如探针设计、 数据管理、分析和仪器操作。参见，美国专利号5,593,839；5,795,716；5,733,729； 5,974,164；6,066,454；6,090,555；6,185,561；6,188,783；6,223,127；6,229,911和 6,308,170。
此外，本发明的优选实施方案可包括通过网络提供遗传信息的方法，所述网 络例如是因特网，如以下美国系列号所述：10/197,621；10/063,559(美国公开号 20020183936)；10/065,856；10/065,868；10/328,818；10/328,872；10/423,403和 60/482,389。
II.定义
“阵列”是可通过合成或生物合成方法制备而有意建立的分子库。阵列中的 分子可相同或互不相同。阵列可采用各种形式，例如可溶性分子文库；连接于树脂 珠的化合物文库；硅芯片或其它固体支持物。核酸文库或阵列是可通过合成或生物 合成方法制备而有意建立的核酸库并可以各种形式(例如可溶性分子文库；连接于 树脂珠的化合物文库；硅芯片或其它固体支持物)来筛选生物活性。此外，术语“阵 列”可包括通过将基本上任何长度的核酸(例如，长1-约100个核苷酸单体)点在基 材上制备的核酸文库。本文使用的术语“核酸”指任何长度的核糖核苷酸、脱氧核 糖核苷酸或肽核酸(PNA)的聚合形式的核苷酸，所述核苷酸含有嘌呤和嘧啶碱基， 或其它天然、化学或生物化学修饰的、非天然的或衍生的核苷酸碱基。多核苷酸骨 架可含有糖和磷酸基团，或修饰或取代的糖或磷酸基团，一般可在RNA或DNA 中发现。多核苷酸可含有修饰的核苷酸，例如甲基化核苷酸或核苷酸类似物。核苷 酸序列可为非核苷酸组分打断。因此，术语核苷、核苷酸、脱氧核苷和脱氧核苷酸 一般包括如本文所述的类似物。这些类似物是与天然存在的核苷或核苷酸具有某些 相同结构特征的分子，以致当掺入核酸或寡核苷酸序列时，它们可在溶液中与天然 存在的核酸序列杂交。这些类似物一般通过取代和/或修饰碱基、核糖或磷酸二酯 部分而衍生自天然存在的核苷和核苷酸。可有意设计这些变化来稳定或动摇杂交形 成或提高与所需的互补核酸序列杂交的特异性。
生物聚合物或生物学聚合物是指生物或化学部分的重复单元。代表性的生物 聚合物包括(但不限于)核酸、寡核苷酸、氨基酸、蛋白质、肽、激素、寡糖、脂质、 糖脂、脂多糖、磷脂、上述物质的合成类似物，包括(但不限于)反向核苷酸、肽核 酸、Meta-DNA和上述物质的组合。“生物聚合物合成”包括合成生产生物聚合物 (有机和无机的)。
“生物单体”与生物聚合物相关，该术语指生物聚合物的单一的单元或非生 物聚合物一部分的单一的单元。因此，例如核苷酸是寡核苷酸生物聚合物内的生物 单体，氨基酸是蛋白质或肽生物聚合物的生物单体；例如亲和素、生物素、抗体、 抗体片段等也是生物单体。“起始生物单体”或“起始物生物单体”指经反应性亲 核试剂与聚合物表面共价相连的第一生物单体，或是与连接于聚合物的接头或间隔 臂相连的第一生物单体，所述接头或间隔臂经反应性亲核试剂连接于聚合物。
“互补”指核苷酸或核酸之间的杂交或碱基配对，例如双链DNA分子的两条 链之间或寡核苷酸引物和待测序或扩增的单链核酸上的引物结合位点之间。互补核 苷酸一般是A和T(或A和U)或C和G。当进行最优对比和比较的具有合适核苷 酸插入物或缺失物的一条链的核苷酸与另一条链的核苷酸的至少约80％配对、通 常至少约90％-95％，更优选约98-100％时，则两条单链RNA或DNA分子认为是 互补的。此外，当RNA或DNA链在选择性杂交条件下与其补体杂交时则存在互 补性。当在14-25个核苷酸的延伸段上具有至少约65％互补、优选至少约75％、更 优选至少约90％时，一般会发生选择性杂交。参见，纳入本文作为参考的M.Kanehsia Nucleic Acid Res.12：203(1984)。
组合合成策略：组合合成策略是通过依次加入可由反应物矩阵和切换矩阵代 表的试剂来平行合成各种聚合物序列的有序策略，其产物是产物矩阵。反应物矩阵 是待加入的构件的1列m行矩阵。切换矩阵是1和安排在列中的m之间所有或一 子集的二元数字(优选有序的)。“二元策略”是至少两个连续步骤照射基材上感兴 趣区域的一部分(优选一半)的策略。在二元合成策略中，可从形成的能从有序组的 反应物中形成所有可能的化合物。在最优选的实施策略中，二元策略指也因式分解 (factor)前述加入步骤的合成策略。例如，所述策略可是遮掩策略的切换矩阵将以前 照射的区域一分为二，照射约以前照射区域的一半并保护剩下一半(也保护约以前 保护区域的一半并照射约以前照射区域的一半)。应理解的是二元循环可间插以非 二元循环，那么仅部分基材可经受二元策略。组合“遮掩”策略是使用光或其它空 间选择性脱保护或激活剂从材料中除去保护基团以加入其它物质，例如氨基酸的合 成方法。
有效量指足以诱导所需结果的量。
基因组是生物体的染色体中所有的遗传物质。来源于特定生物体的染色体中 遗传物质的DNA是基因组DNA。
基因组文库是从代表生物体全部基因组的一套随机产生的重叠DNA片段制 得的克隆库。杂交条件通常包括低于约1M的盐浓度，更常见是低于约500mM， 优选低于约200mM。杂交温度可低至5℃，但通常高于22℃、更常见的高于30℃， 优选高于37℃。较长的片段可能需要更高的杂交温度来进行特异性杂交。由于其 它因素也会影响杂交的严谨性，所述因素包括互补链的碱基组成和长度，存在有机 溶剂和碱基错配的程度，所以参数的组合比单独任何一个绝对测量值更重要。
杂交，例如等位基因特异的探针杂交一般在严谨条件下进行。例如，条件为 盐浓度不高于1摩尔(M)，温度至少25℃，如750mM NaCl、50mM磷酸钠、5mM EDTA、pH7.4(5×SSPE)和约25-30的温度。
杂交通常在严谨条件下进行，例如盐浓度不高于1摩尔(M)和温度至少25℃。 例如5×SSPE(750mM NaCl、50mM磷酸钠、5mM EDTA、pH7.4)和25-30的温度 是适合于等位基因特异的探针杂交的条件。就严谨条件而言，参见，例如全文纳入 本文作为参考的Sambrook，Fritsche和Maniatis，《分子克隆实验室手册》(Molecular Cloning A Laboratory Manual)，第二版，冷泉港出版社(1989)。
术语“杂交”指两条单链多核苷酸非共价结合成稳定的双链多核苷酸；三链 杂交在理论上也是可能的。得到的双链多核苷酸(通常)是“杂交体”。本文将形成 稳定的杂交体的多核苷酸群的比例称为“杂交程度”。
杂交探针是能以碱基特异性方式结合核酸的互补链的寡核苷酸。这种探针包 括如Nielsen等，Science 254，1497-1500(1991)所述的肽核酸和其它核酸类似物和 核酸模拟物。
“特异性杂交”指当序列存在于复杂的混合物(例如，总细胞的)DNA或RNA 中时，一种分子仅与特定的核苷酸序列或多条序列在严谨条件下结合、形成双螺旋 或杂交。
分离的核酸是作为主要种类存在的本发明目标种类(即，在摩尔基础上比组合 物中任何其它单个种类更丰富)。分离的核酸优选包含所有存在的大分子种类的至 少约50、80或90％(在摩尔基础上)。目标种类最优选纯化至基本上均一性(常规方 法不能在组合物中检测到污染的种类)。
配体：配体是为特定的受体所识别的分子。与受体结合或反应的物质称为“配 体”，该术语仅根据其对应的受体才明确有意义。除了讨论中的物质能结合或与受 体相互作用以外，术语“配体”不涉及任何特定的分子大小或其它结构或构象特征。 配体也可用作与受体结合的天然配体或作为激动剂或拮抗剂的功能性类似物。本发 明可研究的配体的例子包括(但不限于)细胞膜受体的激动剂和拮抗剂、毒素或毒 液、病毒表位、激素(例如，阿片剂、类固醇等)、激素受体、肽、酶、酶底物、底 物类似物、过渡态类似物、辅助因子、药物、蛋白质和抗体。连锁不平衡或等位基 因结合指特定的等位基因或遗传标记择优与染色体位置附近的特定等位基因或遗 传标记结合的频率高于意外期望的该种群中任何特定等位基因的频率。例如，如果 基因座X具有相同频率发生的等位基因a和b，而连锁基因座Y具有相同频率发 生的等位基因c和d，则期望ac组合发生的频率为0.25。如果ac更频繁发生，则 等位基因a和c是连锁不平衡的。连锁不平衡可起因于等位基因的某些组合的天然 选择或由于等位基因被引入种群太近以至于不能与连锁等位基因达到平衡。
混合种群或复杂种群：指任何含有需要和不需要核酸的样品。作为非限制性 的例子，核酸的复杂种群可是总基因组DNA、总基因组RNA或它们的组合。此外， 核酸的复杂种群中可富集给定种群但也包括其它不需要的种群。例如，核酸的复杂 种群可是富集所需的信使RNA(mRNA)序列但仍含有一些不需要的核糖体RNA序 列(rRNA)的样品。
单体：指可连接到一起以形成寡聚物或聚合物的分子集合的任何成员。以(多) 肽合成为例，用于本发明的单体集合包括(但不限于)，L-氨基酸、D-氨基酸或合成 的氨基酸集合。本文使用的“单体”指用于寡聚物合成的基础集合的任何成员。例 如，L-氨基酸二聚体形成了用于多肽合成的400“单体”的基础集合。不同的单体 的基础集合可用在聚合物合成的连续步骤中。
术语“单体”也指化学亚单位，该化学亚单位可与不同的化学亚单位结合以 形成大于每个亚单位的化合物。本文使用的“mRNA”或“mRNA转录物”包括(但 不限于)前-mRNA转录物、转录物加工中间体、准备翻译的成熟mRNA、一个或多 个基因的转录物，或来源于mRNA转录物的核酸。转录物加工包括剪接、编辑和 降解。本文使用的“来源于mRNA转录物的核酸”指合成最终用作模板的mRNA 转录物或其亚序列的核酸。因此，逆转录自mRNA的cDNA、转录自cDNA的RNA、 扩增自cDNA的DNA、转录自扩增的DNA的RNA等均来源于mRNA转录物， 检测这种衍生的产物是样品中原始转录物的存在和/或丰富程度的征兆。因此， mRNA衍生的样品包括(但不限于)一种或多种基因的mRNA转录物、逆转录自 mRNA的cDNA、转录自cDNA的cRNA、扩增自基因的DNA、转录自扩增的DNA 的RNA等。
核酸文库或阵列是可通过合成或生物合成方法制备而有意建立的核酸库并可 以各种形式(例如可溶性分子文库；连接于树脂珠的寡核苷酸文库；硅芯片或其它 固体支持物)来筛选生物活性。此外，术语“阵列”可包括通过将基本上任何长度 的核酸(例如，长1-约100个核苷酸单体)点在基材上制备的核酸文库。本文使用的 术语“核酸”指任何长度的核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或肽核酸(PNA)的聚合形 式的核苷酸，所述核苷酸含有嘌呤和嘧啶碱基，或其它天然、化学或生物化学修饰 的、非天然的或衍生的核苷酸碱基。多核苷酸骨架可含有糖和磷酸基团，或修饰或 取代的糖或磷酸基团，这通常在RNA或DNA中发现。多核苷酸可含有修饰的核 苷酸，例如甲基化核苷酸或核苷酸类似物。核苷酸序列可为非核苷酸组分打断。因 此，术语核苷、核苷酸、脱氧核苷和脱氧核苷酸一般包括如本文所述的类似物。这 些类似物是与天然存在的核苷或核苷酸具有某些相同结构特征的分子，以致当掺入 核酸或寡核苷酸序列时，它们可在溶液中与天然存在的核酸序列杂交。这些类似物 一般通过取代和/或修饰碱基、核糖或磷酸二酯部分而衍生自天然存在的核苷和核 苷酸。可设计这些变化来稳定或动摇杂交形成或提高与所需的互补核酸序列杂交的 特异性。
本发明的核酸可含有嘧啶和嘌呤碱基的任何聚合物或寡聚物，分别优选胞嘧 啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶与腺嘌呤和鸟嘌呤。参见，Albert L.Lehninger，《生物化学 原理》(Principles of Biochemistry)，793-800页(Worth Pub，1982)。实际上，本发明 考虑了任何脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸或肽核酸组分与它们的任何化学变体，例 如这些碱基的甲基化、羟甲基化或糖基化形式等。这些聚合物或寡聚物在组合物中 可是异质或均质的，并且可从天然来源分离或经人工或合成产生。此外，核酸可是 DNA或RNA或它们的混合物，并且可以单链或双链形式永久或暂时存在，包括同 源双链、异源双链和杂交体状态。
“寡核苷酸”或“多核苷酸”是长度范围在至少2个、优选至少8个、更优 选至少20个核苷酸的核酸，或是特异性地与多核苷酸杂交的化合物。本发明的多 核苷酸包括分离自天然来源、重组产生或人工合成的脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核 酸(RNA)的序列和它们的模拟物。本发明多核苷酸的其它例子可是肽核酸(PNA)。 本发明也包括有非传统碱基配对的情况，例如在某些tRNA中已鉴定和假定存在于 三螺旋中的Hoogsteen碱基配对。在本申请中“多核苷酸”和“寡聚核苷酸”可互 换使用。
探针：探针是可由特定靶识别的表面固定的分子。以具有10、12和更多个碱 基的探针的所有可能组合的阵列为例，参见美国专利号6,582,908。本发明可研究 的探针的例子包括(但不限于)细胞膜受体的激动剂和拮抗剂、毒素和毒液、病毒表 位、激素(例如，阿片样肽、类固醇等)、激素受体、肽、酶、酶的底物、辅因子、 药物、凝集素、糖、寡核苷酸、核酸、寡糖、蛋白质和单克隆抗体。
引物是能在合适条件下用作模板定向DNA合成的起始点的单链寡核苷酸，所 述条件例如缓冲液和温度、存在四种不同的核苷三磷酸和用于聚合的试剂，如DNA 或RNA聚合酶或逆转录酶。在任何给定的情况中，引物的长度取决于，例如引物 的用途，并且一般是15-30个核苷酸。短引物分子一般需要较冷的温度来与模板形 成足够稳定的杂交复合物。引物无需反映模板的确切序列，但必须与这种模板具有 足够的杂交互补性。引物位点是模板上与引物杂交的区域。引物对是包括与待扩增 序列的5’端杂交的5’上游引物和与互补的待扩增序列的3’端的补体杂交的3’下游 引物的一组引物。
多态性指在某个群体中发生两种或多种遗传确定的交替序列或等位基因。多 态性标记或位点是趋异发生的基因座。优选的标记具有至少两个等位基因，其中每 一个的发生频率大于选择的种群的1％，优选大于10％或20％。多态性可包括一个 或多个碱基变化、插入、重复或缺失。多态性基因座可小至一个碱基对。多态性标 记包括限制性片段长度多态性、可变数量的串联重复(VNTR)、超变区、小卫星 (DNA)、二核苷酸重复、三核苷酸重复、四核苷酸重复、简单序列重复和插入元件， 例如Alu。第一个鉴定的等位基因形式是任意设计为参考形式，另一个等位基因形 式设计为交替或变体等位基因。选择的种群中发生频率最高的等位基因形式有时称 为野生型形式。双倍体生物体的等位基因形式可是纯合或杂合的。双等位基因多态 性具有两种形式。三等位基因多态性具有三种形式。多态性包括单核苷酸多态性 (SNP)。
受体：对给定的配体具有亲和力的分子。受体可是天然存在或人造的分子。 它们也可以其未改变的状态或与其它种类聚集的状态使用。受体可通过特定的结合 物质直接或间接地、共价或非共价地与结合成员相连。本发明可用的受体的例子包 括(但不限于)抗体、细胞膜受体、与特定的抗原决定簇(例如在病毒、细胞或其它物 质上)具有反应性的单克隆抗体和抗血清、药物、多核苷酸、核酸、肽、辅因子、 凝集素、糖、多糖、细胞、细胞膜和细胞器。在本领域受体有时指抗配体。本文使 用的术语“受体”没有不同的含义。两个大分子通过分子识别形成复合物后，就形 成了“配体受体对”。本发明研究的受体的其它例子包括(但不限于)全文纳入本文 作为参考的美国专利号5,143,854所示的分子。
“固体支持物”、“支持物”和“基材”可互换使用并指具有刚性或半刚性 表面或多个表面的材料或材料组。虽然在一些实施方案中，需要用，例如孔、突起 的区域、针、蚀刻槽等用物理方法分开用于不同化合物的合成区域，但在许多实施 方案中，固体支持物的至少一个表面基本上是平的。根据其它实施方案，固体支持 物可采用珠子、树脂、凝胶、微球或其它几何构造的形式。示范性的基材可参见美 国专利号5,744,305。
靶：对给定的探针具有亲和力的分子。靶可是天然存在或人造的分子。它们 也可以其未改变的状态或与其它种类聚集的状态使用。靶可通过特定的结合物质直 接或间接地、共价或非共价地与结合成员相连。本发明可用的靶的例子包括(但不 限于)抗体、细胞膜受体、与特定的抗原决定簇(例如在病毒、细胞或其它物质上) 具有反应性的单克隆抗体和抗血清、药物、多核苷酸、核酸、肽、辅因子、凝集素、 糖、多糖、细胞、细胞膜和细胞器。在本领域靶有时指抗探针。本文使用的术语“靶” 没有不同的含义。当两个大分子通过分子识别形成复合物后，就形成了“探针靶配 对”。
III.特定的实施方案
图1-2显示了本发明的一个实施方案的用于处理生物传感器的简化系统。这些 示意图仅是例子，而不应过分限制权利要求的范围。本领域的普通技术人员可知晓 许多变化、替代和改进形式。系统100包括流体部件、支持部件与电子和机械部件。 虽然上文描述了使用系统100的一组选择的部件，但可有许多替代、改进和变化形 式。例如，一些部件可扩展和/或组合。其它部件可插入上述部件。取决于实施方 案，部件的安排可用其它替代部件来互换。例如，使用系统100的至少一部分，如 流体站。这些部件的其它细节见本说明书并且在下文将更详细。
流体部件包括至少一些容器。每一个这些容器含有一种或多种用于处理至少 一个生物传感器的流体。例如，每个容器是孔。在另一实施例中，孔分成一个或多 个板和/或一个或多个条带。如图1-2所示，这些孔分成至少一个或多个孔板112、 114和116。在一个实施方案中，孔板112、114和116中的每一个含有96个孔。 在另一个实施方案中，每个孔含有一种或多种流体。在还有一个实施方案中，同一 板或不同板上的不同孔含有相同或不同的流体。还有另一个实施方案中，不同的孔 具有相同或不同的深度。
根据本发明的一个实施方案，流体部件110也包含一个或多个支架板。例如， 每个支架板包含多个以多行和多列安排的多个孔并能放置一个或多个传感器。在一 个实施方案中，支架板用于在杂交过程之前或之后将一个或多个传感器输送至系统 100。在另一个实施方案中，支架板用于将一个或多个传感器输送出系统100。例 如，支架板是包括至少一个比色皿支架的扫描托盘。
支持部件包括至少一个面板140和抽屉组件122、124和128。例如，抽屉组 件122、124和128中的每一个包含一块可在水平方向滑动的面板。在一个实施方 案中，孔板112置于抽屉组件122的面板上，孔板114置于抽屉组件124的面板上。 例如，孔板112直接或间接地固定在抽屉组件122的面板的预定位置上。在另一个 实施方案中，孔板114的一个或多个孔与抽屉组件122的面板基本上垂直。如图 1-2所示，根据本发明的另一个实施方案，支持部件也包括额外的抽屉组件。每一 个额外的抽屉组件包括一块能在水平方向滑动的面板。在一个实施方案中，孔板或 支架板置于面板上。例如，孔板或支架板直接或间接地固定于面板上的预定位置。 在另一个实施方案中，孔板或支架板的一个或多个孔基本上与面板垂直。
此外，支持部件也包括热板组件126。在一个实施方案中，热板组件126置于 抽屉组件125的面板上。例如，热板组件126直接或间接地固定于抽屉组件128 的面板上的预定位置。
图3(A)和3(B)显示了本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统100 中简化的热板组件126。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权利要求的范围。 本领域的普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。热板组件126包括绝缘 结构310、加热器312、温度计314(例如热电偶)和传导结构316。虽然上文描述了 使用热板组件126的一组选择的部件，但可有许多替代、改进和变化形式。例如， 一些部件可扩展和/或组合。其它部件可插入上述部件。取决于实施方案，部件的 安排可用其它替代部件来互换。例如，图3(A)是简化的顶视图，图3(B)是简化的 底视图。这些部件的其它细节见本说明书并且在下文将更详细。
如图1、2、3(A)和3(B)所示，根据本发明的一个实施方案，孔板116置于传 导结构316上。例如，孔板116包括一个或多个孔，每个孔含有至少一种流体。该 流体通过传导结构316加热。流体的温度通过热电偶314直接或间接地监测。响应 于(温度)，热电偶314向温度控制器发出信号。在一个实施方案中，温度控制器也 是系统100的一个部件。温度控制器根据目标温度处理接收的信号并调节加热器 312的功率来实现流体的目标温度。在一个实施方案中，使用者通过温度接口将目 标温度提供给系统100。例如，温度接口是系统100的一个部件。在另一个实施方 案中，通过孔板116本身将目标温度提供给系统100。例如，孔板116携带由系统 100的条形码(barcode)读数仪读数的条形码。系统100可基于条形码确定目标温度。 在另一个实施例中，条形码读数仪，例如一种检测器是系统100的一个部件。
再回到图1-2，电子和机械部件可将每一个所述的一个或多个传感器从一个位 置移到另一个位置。在一个实施方案中，电子和机械部件用作输送部件。在另一个 实施方案中，传感器的移动可在一、二或三维中进行。在还有另一个实施方案中， 传感器可以任何速度移动。如图1-2所示，电子和机械部件将每一个所述的一个或 多个传感器从流体部件的一个孔移至另一个孔。例如，每一个所述的一个或多个传 感器从孔板112的一个孔移至孔板114的另一个孔。此外，电子和机械部件将每一 个所述的一个或多个传感器在流体部件110的对应孔内移动，和/或将每一个所述 的一个或多个传感器移入和/或移出流体部件110的对应孔。例如，对应的孔是孔 板112或114的孔。
根据本发明的一个实施方案，电子和机械部件包括夹钳组件132和至少包括 马达134和136。夹钳组件可直接或间接地夹住或松开一个或多个传感器。马达134 和136的每一个可使一个或多个夹住的传感器在两个相对的一维方向中移动。例 如，马达134可使一个或多个传感器沿着与抽屉组件122或124的面板垂直的Z 轴移动。在另一个实施例中，马达136可使一个或多个夹住的传感器沿着与抽屉组 件122或124的面板平行的X轴移动。此外，电子和机械部件包括第三马达。例 如，第三马达可使一个或多个夹住的传感器在沿着如图1-2所示的Y轴的两个相 对方向中移动。
图4(A)和4(B)显示了本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统100 中简化的夹钳组件132。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权利要求的范围。 本领域的普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。夹钳组件132包括传感 器410、马达420、凸轮430、架子和小齿轮440、弹簧450、臂状体460和462、 指状组件470和472。虽然上文描述了使用夹钳组件132的一组选择的部件，但可 有许多替代、改进和变化形式。例如，一些部件可扩展和/或组合。其它部件可插 入上述部件。取决于实施方案，部件的安排可用其它替代部件来互换。这些部件的 其它细节见本说明书并且在下文将更详细。
指状组件470和472中的每一个包括一个或多个指状体，例如两个指状体。 当指状体处于关闭位置时，可直接或间接地夹住所述的一个或多个传感器190。当 指状体处于打开位置时，可直接或间接地松开所述的一个或多个传感器190。如图 4(A)和4(B)所示，指状组件470和472分别连接于臂状体460和462。指状体470 和472在关闭位置和打开位置之间的移动由马达420驱动。马达420可至少通过凸 轮430与臂状体460和462向指状体施加力。在一个实施方案中，臂状体460延伸 超过用于连接指状组件470的部分，臂状体462延伸超过用于连接指状组件472 的部分。例如，臂状体460包括节段480，臂状体462包括节段482。在另一个实 施例中，传感器410包括局部和极限(home and limit)传感器。
图5(A)和5(B)显示了本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统100 中简化的夹钳组件132。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权利要求的范围。 本领域的普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。夹钳组件132包括两个 臂状体560和562。两个臂状体560和562分别连接于指状组件570和572。指状 组件570包括两个指状体590和592，指状组件572也包括两个指状体。当指状体 处于关闭位置时，可直接或间接地夹住所述的一个或多个传感器。当指状体处于打 开位置时，可直接或间接地松开所述的一个或多个传感器。在一个实施方案中，臂 状体560延伸超过用于连接指状组件570的部分，臂状体562延伸超过用于连接指 状组件572的部分。例如，臂状体560包括节段580，臂状体562包括节段582。
再回到图1-2，如上所述，电子和机械部件包括夹钳组件132、马达134和136 与第三马达。夹钳组件132可直接或间接地夹住或松开一个或多个传感器。每个马 达可使一个或多个夹住的传感器在至少一个一维方向中移动。此外，第三马达也可 使用夹钳组件132来使抽屉组件在两个相对的方向中滑动。例如，所述抽屉组件是 抽屉组件122或124。在另一个实施例中，所述两个相对的方向是水平方向。
根据本发明的一个实施方案，除了夹钳组件132和某些马达之外，所述电子 和机械部件包括其它部件。例如，电子和机械部件包括至少一个高压电源和一个低 压电源。在一个实施方案中，电源为例如马达提供预定值和/或在预定范围内的电 压。在另一个实施方案中，电源从外部电源接收115伏AC的功率。
图6(A)和6(B)显示了本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统100 中简化的抽屉组件122或124。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权利要求的 范围。本领域的普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。所述抽屉组件包 括面板610、伸缩式线形支座620、防溅挡板630和板偏置零件640。
如图6(A)和6(B)所示，面板610包括用于支撑支持一个或多个孔板的一个或 多个槽。例如，孔板650占据一个槽，另一个空着。在一个实施方案中，板650 至少部分被用于一个或多个传感器的板覆盖。在另一个实施方案中，孔板650至少 部分未被用于一个或多个传感器的板覆盖。抽屉组件122或124的移动由马达，例 如夹钳组件132的第三马达通过夹钳组件132的至少一个臂状体驱动。例如，所述 的至少一个臂状体包括臂状体460和/或臂状体462。在另一个实施方案中，所述的 至少一个臂状体包括包括臂状体560和/或臂状体562。
图7(A)、(B)和(C)显示了本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统 100中简化的抽屉组件122或124。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权利要 求的范围。本领域的普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。所述抽屉组 件包括至少一块面板710，该面板包括槽712和714。例如，槽712和714均空着。
抽屉组件122或124的移动，例如推进或拉出，由马达，例如夹钳组件132 的第三马达通过臂状体720和722驱动。例如，臂状体720和722是臂状体460 和462。在另一个实施例中，臂状体720和722是臂状体560和562。如图7(B和 7(C)所示，根据本发明的一个实施方案，抽屉组件122或124从面板730和740之 间的关闭位置推至面板730和740之间的打开位置。例如，面板730是图1所示的 面板140。在另一个实施例中，面板740是系统100的部件，但未示于图1。根据 另一个实施方案，抽屉组件122或124从打开位置拉至关闭位置。根据又一个实施 方案，抽屉组件128移动，例如推进或拉出，由马达，例如夹钳组件132的第三马 达通过其两个臂状体驱动。
图8显示了本发明一个实施方案的用于处理生物传感器的系统100中简化的 孔板。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权利要求的范围。本领域的普通技术 人员可知晓许多变化、替代和改进形式。孔板800包括多个容器，例如96个孔。 在一个实施方案中，多个容器排列成多行和多列。在另一个实施方案中，每个孔含 有一种或多种流体。例如，每个孔中一种或多种流体的体积等于或小于3ml或5ml。 在一个实施方案中，用于低严谨洗涤或染色的一种或多种流体的体积是约1.9ml， 用于高严谨洗涤是约3.7ml。在另一个实施方案中，不同的孔具有相同或不同的深 度。例如，孔板800用作孔板112、114和/或116。
如上所述和这里要进一步强调的，根据本发明的某些实施方案，系统100可 用于处理生物传感器。例如，生物传感器可是各种类型。参见2004年4月16日提 交的美国专利申请系列号10/826,577和2005年10月4日提交的11/243,621，每篇 均纳入本文作为参考。在另一个实施例中，所述一个或多个生物传感器的每个均是 生物微阵列。在一个实施方案中，生物微阵列具有一个传感器长度、一个传感器宽 度和一个传感器厚度。例如，传感器长度等于或短于10mm、传感器宽度等于或狭 于10mm，传感器厚度等于或薄于1000μm。在另一个实施例中，传感器长度等于 约6.3mm，传感器宽度等于约6.3mm、传感器厚度等于约700μm。
根据本发明的一个实施方案，所述一个或多个生物传感器的每一个连接于支 持部件。例如，所述支持部件是栓钉。图9显示了本发明一个实施方案的可由系统 100处理的简化传感器组件。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权利要求的范 围。本领域的普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。如图9所示，传感 器组件900包括多个生物微阵列、多个栓钉和一个基础部件。所述多个生物微阵列 分别连接于多个栓钉，而多个栓钉由基础部件连接。例如，所述多个栓钉包括96 个栓钉，所述多个生物微阵列包括96个微阵列。在另一个实施例中，所述多个微 阵列由系统100一起操作。
图10显示了本发明一个实施方案由系统100进行处理生物传感器的简化流体 方法。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权利要求的范围。本领域的普通技术 人员可知晓许多变化、替代和改进形式。方法1000包括低严谨洗涤过程1010、高 严谨洗涤过程1020、链霉抗生物素蛋白藻红蛋白(SAPE)染色过程1030、低严谨洗 涤过程1040、抗体(AB)染色过程1050、低严谨洗涤过程1060、SAPE染色过程1070、 低严谨洗涤过程1080。虽然上文描述了使用过程的选择顺序，但可有许多替代、 改进和变化形式。例如，一些过程可扩展和/或组合。其它过程可插入上述过程中。 取决于实施方案，过程的特定顺序可用其它替代的过程来互换。这些过程的其它细 节见本说明书并且在下文将更详细。
每个低严谨洗涤过程1010、1040和1060中，所述一个或多个传感器中的每 个于室温在多个孔中洗涤。例如，所述的多个孔包括两个孔。在另一个实施例中， 所述的多个孔包括4个孔。就每个孔而言，对应的传感器与流体在孔中混合多次， 例如在夹钳组件132的控制下。例如，所述的多次包括3分钟内的23次。在另一 个实施例中，所述的多次包括2分钟内的36次。
高严谨洗涤过程1020中，所述一个或多个传感器中的每个至少在一个孔中洗 涤。在每个孔，流体处于升高的温度中，对应的传感器与流体混合一段时间。例如， 升高的温度是48℃，时间是25分钟。在另一个实施例中，升高的温度范围是36-42 ℃，例如41℃，时间也是25分钟。
每个SAPE染色过程1030和1070中，所述一个或多个传感器中的每个于室 温在至少一个孔中染色。就每个孔而言，对应的传感器与流体混合一段时间。例如， 所述一段时间是10分钟。在AB染色过程1050中，所述一个或多个传感器中的每 个于室温在至少一个孔中染色。就每个孔而言，对应的传感器与流体混合一段时间。 例如，所述一段时间是10分钟。
如上所述和这里进一步强调的，根据本发明的一个实施方案，过程1010、1020、 1030、1040、1050、1060、1070和1080均由系统100执行。在过程1010之前， 所述一个或多个传感器进行杂交过程。例如，所述杂交过程在温度范围48-52℃， 例如48℃进行16小时。过程1080之后，扫描所述一个或多个传感器。
再回到图1-2，系统100也包括炉组件150和松开夹钳站160。例如，炉组件 150用作杂交部件的至少一部分。炉组件150的某些实施方案示于图11(A)、11(B) 和12。松开夹钳站160的一些实施方案示于图13(A)和(B)。
图11(A)和(B)显示了本发明一个实施方案中用于处理生物传感器的系统100 的简化炉组件150。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权利要求的范围。本领 域的普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。所述炉组件包括加热器和风 扇1100，面板1120、1122、1124和1126，一个或多个壁1130、带状物和滑轮1140、 滑动门1150和传感器1160，例如极限传感器(limit sensor)。虽然上文描述了使用 夹钳组件132的一组选择的部件，但可有许多替代、改进和变化形式。例如，一些 部件可扩展和/或组合。其它部件可插入上述部件。取决于实施方案，部件的安排 可用其它替代部件来互换。例如，图11(A)是简化的前视图、图11(B)是简化的后 视图。这些部件的其它细节见本说明书并且在下文将更详细。
加热器和风扇1110可加热空气并使热空气在炉组件150内部循环。面板1120、 1122、1124和1126的每个可支持支架板，例如所述支架板是杂交托盘。例如，杂 交托盘由带有一个或多个传感器的传感器载体夹在一起。在另一个实施例中，所述 传感器载体是传感器组件900。支架板和传感器载体可由夹钳组件132输送入或输 送出炉组件150。例如，滑动门1150打开，炉组件132将三对支架板和传感器运 载体移入炉组件1150并将这三对分别置于面板1120、1122和1124上。然后关闭 滑动门并加热炉组件。在另一个实施例中，滑动门的移动至少部分由带状物和滑轮 1140控制。根据本发明的一个实施方案，无论支架板和传感器载体的数量有多少 以及它们在炉组件中的位置，炉组件可提供均匀的气流。例如，使用气溶胶绝缘。 在另一个实施例中，使用一个或多个高效风扇。
图12显示了本发明一个实施方案中用于处理生物传感器的系统100的简化松 开夹钳站160。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权利要求的范围。本领域的 普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。如图12所示，松开夹钳站160 包括至少一块面板1310和多个指状体组件。例如，所述多个指状体组件包括指状 体组件1320、1330、1340、1350、1360和1370。在另一个实施例中，紧固组件1380 包括一块支架板和一个传感器载体。根据本发明，所述支架板是杂交托盘，所述传 感器是载体是传感器组件900。根据另一个实施方案，紧固组件1380包括6个手 柄，例如手柄1380、1384、1386等。
例如，夹钳组件132将紧固组件1380置于面板1310上。在面板1310上，所 述的6个手柄与6个指状体组件匹配。为松开支架板和传感器载体，所述的6个指 状体组件有执行器驱动。在一个实施方案中，所述执行器是电子执行器。在另一个 实施方案中，所述执行器是气动执行器。例如，气动执行器接收来自空气调节器的 第一压力的空气，空气调节器将第二压力的空气转换为第一压力的空气。在另一个 实施例中，所述空气是清洁的干空气。
如图1-2所示，炉组件150可用于进行杂交过程。例如，将一个或多个紧固组 件输送入炉组件150并分别置于一个或多个面板上，其中每个紧固组件包括一块支 架板和一个传感器载体。然后关闭滑动门1150并在一种或多种预定的条件下进行 杂交过程。例如，所述一种或多种条件包括温度范围是48-52℃，例如48℃，和例 如约等于16小时的处理时间。杂交过程完成后，打开滑动门并由夹钳组件132将 至少一个紧固组件从炉组件150移至松开夹钳站160。传感器载体在松开夹钳站160 处与支架板分开。然后，夹钳组件132将传感器载体输送至另一位置以进行方法 1000的过程1010和其它过程。
如上所述和这里进一步强调的，图1-8仅是例子，而不应过分限制权利要求的 范围。本领域的普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。例如，一个或多 个孔板可被一个或多个孔带所替代，其中每个孔带包括一条单行或一条单列。在另 一个实施例中，一个或多个支架板可为一个或多个支架带所替代，其中每个支架带 包括一条单行或一条单列。在又一个实施例中，系统100的流体部件可包括一个或 多个额外的孔板和/或一个或多个额外的支架板。
如图1-2所示，根据本发明的一个实施方案，系统100的流体部件包括多个用 于存放多块板，例如孔板和/或支架板的槽。所述的多块板可用于进行各种构型思 的方法1000。在某给定时间，被传感器载体覆盖的多块板的数量视不同的应用而 变。例如槽中没有被传感器载体覆盖的板。在另一个实施例中，仅有炉组件150 外的板被传感器载体所覆盖。在还有的另一个实施例中，炉组件150外的多块板被 传感器载体所覆盖。
图13显示了本发明一个实施方案中用于处理生物传感器的系统100的简化结 构。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权利要求的范围。本领域的普通技术人 员可知晓许多变化、替代和改进形式。系统100包括用于存放各种类型的板的槽。 例如，槽1410是炉组件，如炉组件150的一部分。包括热板组件，例如热板组件 126的槽1420用于高严谨洗涤。槽1430用于存放支架板，例如杂交托盘。槽1440 用作松开夹钳站，例如松开夹钳站160。多个槽1450用于低严谨洗涤。此外，槽 1460用于SAPE染色、槽1470用于AB染色，槽1480用于其它染色。
槽1490用于存放传感器载体，例如传感器组件900。例如，夹钳132将传感 器载体从槽1490移至槽1430，并且传感器载体在槽1430处夹住支架板。在另一 个实施例中，然后夹钳132将传感器载体和支架板移入炉组件的槽1410的至少一 个中。槽1492用于存放支架板，例如包括至少一个比色皿支架的扫描托盘。例如， 夹钳132将传感器载体移至槽1492，并且传感器载体在槽1492处放在支架板上。
此外，槽1494用于和另一系统进行交接。例如，夹钳132将一个或多个传感 器移至槽1494。在另一个实施例中，一个或多个传感器从槽1494移至另一系统。 在一个实施方案中，所述另一系统是扫描系统。在另一个实施方案中，所述转移是 手动或自动进行。例如，使用者将一个或多个传感器从槽1494移走。在另一个实 施例中，一个或多个传感器通过机械臂或加样托盘从槽1494移走。在还又一个实 施例中，一个或多个传感器手动或自动从另一系统移至槽1494。在一个实施方案 中，所述另一系统是扫描系统。在另一个实施方案中，夹钳132直接或间接地将一 个或多个传感器从槽1494移至槽1492。此外，槽1496是用于额外处理的备用槽。
图14显示了本发明一个实施方案中用于处理生物传感器的系统100的简化结 构。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权利要求的范围。本领域的普通技术人 员可知晓许多变化、替代和改进形式。系统100包括用于存放各种类型的板的槽。 例如，槽1510是炉组件，如炉组件150的一部分。包括热板组件，例如热板组件 126的槽1520用于高严谨洗涤。槽1530用于存放夹住传感器载体的支架板。例如， 所述支架板是杂交托盘。在另一个实施例中，传感器载体是传感器组件900。此外， 槽1540用作松开夹钳站，例如松开夹钳站160。多个槽1550用于低严谨洗涤。此 外，槽1560用于SAPE染色、槽1570用于AB染色，槽1580用于其它染色。槽 1592用于存放支架板，例如包括至少一个比色皿支架的扫描托盘。
此外，槽1594用于和另一系统进行交接。例如，夹钳132将一个或多个传感 器移至槽1494。在另一个实施例中，一个或多个传感器从槽1494移至另一系统。 在一个实施方案中，所述转移是手动或自动进行。例如，使用者将一个或多个传感 器从槽1494移走。在另一个实施方案中，一个或多个传感器通过机械臂或加样托 盘从槽1494移走。在又一个实施例中，所述另一系统是扫描系统。此外，槽1596 是用于额外处理的备用槽。
如图1-2和13-14所示，夹钳组件132将一个或多个紧固组件输送入炉组件 150并分别置于一个或多个面板上，其中每个紧固组件包括一块支架板和一个传感 器载体。然后关闭滑动门1150并在一种或多种预定的条件下进行杂交过程。杂交 过程完成后，打开滑动门并由夹钳组件132将至少一个紧固组件从炉组件150移至 松开夹钳站160。传感器载体在松开夹钳站160处与支架板分开。然后，夹钳组件 132将传感器载体输送至另一位置以进行方法1000的过程1010和其它过程。
在每一个用于低严谨洗涤的过程1010、1040和1060中，夹钳组件132将传 感器载体移至用于低严谨洗涤的槽。在该槽内，所述传感器载体的一个或多个传感 器的每一个在同一槽中孔板的孔中洗涤。然后，传感器载体输送至用于低严谨洗涤 的一个或多个额外的槽中。
在用于高严谨洗涤的过程1020中，夹钳组件132将传感器载体移至热板组件 126。例如，传感器载体置于和传导结构316上的孔板接触。在孔板上的每个孔中， 流体处于升高的温度，对应的传感器与流体混合一段时间。
在用于SAPE染色的过程1030和1070中，夹钳组件132将传感器载体移至 用于SAPE染色的槽中。所述一个或多个传感器中的每一个于室温至少在一个孔中 染色。就每个孔而言，对应的传感器与流体混合一段时间。在用于AB染色的过程 1050中，夹钳组件132将传感器载体移至用于AB染色的槽中。所述一个或多个 传感器中的每一个于室温至少在一个孔中染色。就每个孔而言，对应的传感器与流 体混合一段时间。
根据本发明的一个实施方案，所述一个或多个传感器移入、在其中移动和/或 移出系统100受来自处理系统的由电子和机械部件所接收的指令控制。例如，所述 处理系统在系统100的外部。在另一个实施例中，所述处理系统是系统100的部件。 在一个实施方案中，所述处理系统包括计算机或处理器。例如，所述计算机或处理 器由代码所指导。在另一个实施例中，所述计算机或处理器由计算机程序产品中计 算机可读媒体包含的指令所指导。
如上所述和这里要进一步强调的，根据本发明的某些实施方案，系统100可 用于处理随时可扫描的生物传感器，例如在过程1080之后。在一个实施方案中， 扫描处理过的生物传感器的扫描仪可是各种类型的。例如，Axon制造的扫描仪。 或者，参见2005年1月27日提交的美国临时申请系列号60/648,309和2005年4 月22日提交的60/673,969，每篇均纳入本文作为参考。在又一个实施方案中，用 于扫描处理过的生物传感器的扫描仪是如图15(A)和(B)、图16、图17(A)-(G)和图 18-20所示的扫描仪1600。
图15(A)和(B)显示了与本发明一个实施方案中用于处理生物传感器的系统 100一起使用的简化扫描系统。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权利要求的 范围。本领域的普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。扫描系统1600 包括加样托盘1610。加样托盘1610可延伸以接受孔板1620上的传感器载体1630， 例如扫描托盘上的传感器组件900。
图16显示了可与本发明一个实施方案中用于处理生物传感器的系统100一起 使用的扫描系统1600的简化内部结构。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权 利要求的范围。本领域的普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。
图17(A)-(G)显示了可与本发明一个实施方案中用于处理生物传感器的系统 100一起使用的扫描系统1600的简化部件。这些示意图仅是例子，而不应过分限 制权利要求的范围。本领域的普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。如 图17(A)-(G)所示，扫描系统1600包括内构架、XYZ台、尖端/倾斜组件、光学模 块、加样托盘、电源、LED和其它部件。例如，图17(A)显示了内构架。在另一个 实施例中，图17(B)显示了内构架和XYZ台。在又一个实施例中，图17(C)显示了 内构架、XYZ台和尖端/倾斜组件。在还有一个实施例中，图17(D)显示了内构架、 XYZ台、尖端/倾斜组件和光学模块。在又一个实施例中，图17(E)显示了内构架、 XYZ台、尖端/倾斜组件、光学模块和未延伸的加样托盘。在又一个实施例中，图 17(F)显示了内构架、XYZ台、尖端/倾斜组件、光学模块和延伸的加样托盘。在又 一个实施例中，图17(G)显示了内构架、XYZ台、尖端/倾斜组件、光学模块、延 伸的加样托盘、电源、LED和其它部件。
图18显示了可与本发明一个实施方案中用于处理生物传感器的系统100一起 使用的扫描系统1600的简化光学模块。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权 利要求的范围。本领域的普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。例如， CCD照相机是Hamamatsu C8484-05G，具有CCD阵列大小是1024×1344(6.5μm 像素)和12-位数字输出。输出特性包括读噪声12e-RMS和暗电流1e-/像素/秒。此 外，CCD照相机具有约16000/12等于1300的动态范围。在另一个实施例中，光 学设计包括以下特性：
·尼康10x，NA＝0.40
·FOV～1mm×1.3mm，图像像素大小＝1μm
·激发LED 530nm+/-15nm
·激发带通滤波器470-550nm
·3W激发LED
·聚焦照明LED 590nm+/-15nm
·发射带通滤波器570-610nm
图19显示了可与本发明一个实施方案中用于处理生物传感器的系统100一起 使用的扫描系统1600的简化尖端/倾斜组件。这些示意图仅是例子，而不应过分限 制权利要求的范围。本领域的普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。
图20显示了可与本发明一个实施方案中用于处理生物传感器的系统100一起 使用的扫描系统1600的简化电子构造。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权 利要求的范围。本领域的普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。
如上所述和这里要进一步强调的，图1-8和11-20仅是例子，而不应过分限制 权利要求的范围。本领域的普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。例如， 图21(A)、(B)和(C)显示了本发明一个实施方案中用于处理生物传感器的具有扫描 系统的简化系统100。这些示意图仅是例子，而不应过分限制权利要求的范围。本 领域的普通技术人员可知晓许多变化、替代和改进形式。系统100包括由机器人臂， 例如图21(A)所示的缠绕臂2210或如图21(A)所示的ORCA臂2220控制的夹钳组 件。系统100可与扫描系统2200(例如扫描系统1600)一起装配以形成整合系统。 如图21(C)所示，如果系统100和扫描系统2200互相连接，系统100可自动传送 且扫描系统2200可自动接收的孔板上的传感器载体，例如扫描托盘上的传感器组 件900。
根据本发明的一个实施方案，处理生物传感器的系统包括装配支持流体部件 的支持部件。该流体部件包括至少一个第一容器和一个第二容器。第一容器可容纳 第一体积的第一流体，第二容器可容纳第二体积的第二流体。此外，系统包括装配 在第一传感器和第二传感器上进行杂交过程的杂交部件。另外，系统包括装配直接 或间接地将第一传感器从杂交部件移入第一容器并与第一体积的第一流体接触的 传送部件。传送部件也还装配为直接或间接地将第二传感器从杂交部件移入第二容 器并与第二体积的第二流体接触。传送部件还装配为基本上可同时移动第一传感器 和第二传感器。例如，该系统可根据系统100实施。
根据本发明的另一个实施方案，处理生物传感器的系统包括装配支持流体部 件的支持部件。流体部件包括至少一个第一容器和一个第二容器。第一容器可容纳 第一体积的第一流体，第二容器可容纳第二体积的第二流体。此外，系统包括装配 为在第一传感器和第二传感器上，基于至少和预定温度相关的信息进行杂交过程的 杂交部件。另外，系统包括具有夹钳和至少一个马达的传送部件。支持部件包括支 持至少第一容器和第二容器的抽屉，第一容器和第二容器相对于抽屉基本上是静止 的。夹钳可基本上同时夹住第一传感器和第二传感器并基本上同时松开第一传感器 和第二传感器。所述至少一个马达装配为将夹住的第一传感器移入第一容器并与第 一体积的第一流体接触，将夹住的第二传感器移入第二容器并与第二体积的第二流 体接触并可基本上同时移动第一传感器和第二传感器。例如，该系统可根据系统 100实施。
根据本发明还有的实施方案，处理生物传感器的方法包括将第一传感器和第 二传感器转移入处理生物传感器的系统。该系统包括至少一个传送部件、一个杂交 部件和一个流体部件。传送部件包括一个夹钳，流体部件包括第一容器和第二容器。 第一容器容纳第一体积的第一流体，第二容器容纳第二体积的第二流体。此外，该 方法包括在转移第一传感器和第二传感器之后，通过杂交部件在至少第一传感器和 第二传感器上进行杂交过程。另外，该方法包括在杂交过程之后，直接或间接地将 第一传感器从杂交部件移入第一容器并与第一体积的第一流体接触。该方法也包括 在杂交过程之后，直接或间接地将第二传感器从杂交部件移入第二容器并与第二体 积的第二流体接触。移动第一传感器和移动第二传感器至少由夹钳进行，移动第一 传感器和移动第二传感器基本上同时进行。例如，该系统可根据系统100实施。
本发明有许多优点。本发明的某些实施方案提供自动化的流体和杂交系统。 例如，该系统包括杂交炉组件并提供在杂交炉组件和该系统的其它部件之间自动输 送。在另一个实施方案中，该系统提供与扫描系统之间自动地来回传送。本发明的 一些实施方案提供了能进行杂交、洗涤和染色的整合及自动处理的系统。此外，联 合扫描系统后，该系统也能进行整合及自动的扫描处理。本发明的某些实施方案可 提高杂交和流体系统的处理量。例如，可平行处理多个生物传感器(如微阵列)。本 发明的一些实施方案可降低杂交和流体系统以及扫描系统的体积。本发明的某些实 施方案可减少在一个或多个生物传感器上进行的不同处理之间的交叉污染。例如， 在某个给定的处理中，不同的传感器在不同的孔中洗涤、染色和/或储存。在另一 个例子中，用于不同的处理的某给定传感器分别在不同的孔中洗涤、染色和存放。 在又一个例子中，每个孔最多用于一次处理的最多一个传感器，例如微阵列。
虽然已描述了本发明的某些实施方案，本领域的技术人员应该理解的是有与 所述实施方案等效的其它实施方案。因此，应该理解的是本发明不受具体阐述的实 施方案的限制，而仅受限于附加的权利要求的范围。