密闭蒸发系统 |
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| 申请号 | CN201480057026.8 | 申请日 | 2014-10-17 | 公开(公告)号 | CN105612583A | 公开(公告)日 | 2016-05-25 |
| 申请人 | 通用电气健康护理有限公司; | 发明人 | X.弗兰西; S.利希农; A.朗; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供用于 蒸发 放射性 流体 的系统，包括该系统的合成放射性标记化合物的方法，和包含该系统的合成放射性标记化合物的盒。本发明提供与蒸发放射性流体的已知方法相比的优点，因为其大大降低在热室内释放的放射性气态化学品的量。与已知的方法相比，其更温和且更安全，并允许进行由于与蒸发期间挥发性放射性气体释放有关的安全原因而可能不可接受的放射合成过程。此外，该方法产率较高，因为放射性挥发物为标记的中间物类。 | ||||||
| 权利要求 | 1.用于蒸发放射性流体的系统，其中所述系统包含： |
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| 说明书全文 | 密闭蒸发系统[0003] 图1中说明的系统说明了用于蒸发的已知过程。所述系统包括加热设备1，用于放射性流体2的容器(如A所示)，在其中放射性流体2的蒸发或干燥(如B所示)通过加热以及应用真空来实现。当没有潜在的可从待蒸发溶液提取的放射性气态材料时，这种系统极有效。放射性气态材料通过真空泵释放至热室或热室内的烟道，和该放射性气态释放经受测量和规章限制。这些限制随时间逐渐降低。因此，需要尽可能低地限制气态放射性释放的蒸发系统。 发明概要 [0004] 本发明提供用于蒸发放射性流体的系统，包括该系统的合成放射性标记化合物的方法，和包含该系统的合成放射性标记化合物的盒。本发明提供与蒸发放射性流体的已知方法相比的优点，因为其大大降低在热室内释放的放射性气态化学品的量。与已知的方法相比，其更温和且更安全，并允许进行由于与蒸发期间挥发性放射性气体释放有关的安全原因而可能不可接受的放射合成过程。此外，该方法产率较高，因为放射性挥发物为标记的中间物类。 [0005] 优选实施方案的详述发明的一个方面提供蒸发放射性流体的系统，其中所述系统包含： (i)固定体积热区，其包含固定体积容器和加热设备； (ii)可扩展体积； (iv)三通阀，其在第一位置流体连接所述固定体积容器和所述可扩展体积，且其在第二位置流体连接所述可扩展体积至废料。 [0006] 所述“固定体积热区”基本上为具有固定体积，使用许多众所周知的合适手段的任一种(例如导热材料罩)加热的蒸发室。该固定体积热区连接至“可扩展体积”，其为具有可变体积的冷凝室，例如注射器，其为较冷的、未加热的区域。 [0007] “三通阀”为允许在以下之间选择的任何阀：(i)固定体积热区与可扩展体积的流体连接和(ii)可扩展体积和废料之间的流体连接。适合的这种阀的实例为T-形球阀。 [0009] 本发明的原理是将要蒸发的溶液加热到高于它的沸点以达到气相/液相平衡。可变体积连接至所述系统且所述体积的膨胀使平衡向有利于气相的方向移动。当所述可变体积在冷区内时，蒸汽在其中冷凝。三通阀允许可变体积内的冷凝蒸汽排空至废料，然后重新连接至蒸发室。该操作可重复数次直到获得所需的干燥。 [0010] 预期本发明的系统在热室范围内使用，因为用它实施的操作的放射特性。与已知的过程相比，降低量的放射性挥发物释放至热室和/或经由热室烟道释放。 [0011] 图2说明了本发明的示例性系统和它的使用方法。放射性流体12的体积容纳在包含固定体积容器11a和加热设备11b的固定体积热区11内。固定体积容器11a经由三通阀15流体连接至可扩展体积，其如图2说明是注射器13。将在固定体积容器11a内的放射性流体12加热至高于其沸点，使其蒸发，且当阀15在第一位置时移动至注射器13内。注射器13的柱塞通过来自固定体积容器11a的蒸发的放射性流体的移动来移位。当蒸发的放射性流体进入注射器13时，其由于温降冷凝以在注射器内形成大量的放射性流体14。当注射器13充满时，可通过移动阀15至第二位置并向下推动注射器13的柱塞将放射性流体14发送到废物，如图2B所示。一旦注射器13是空的，所述过程可重复以进一步蒸发来自固定体积热区的放射性流体12。 [0012] 在本发明的系统的一个实施方案中，本发明的系统的固定体积容器为反应容器，即在其中实施放射性标记反应的容器。 [0013] 在本发明的系统的一个实施方案中，本发明的系统的可扩展体积为注射器。 [0014] 本发明的另一方面提供合成放射性标记化合物的方法，其中所述方法包含：(i)将受保护的前体化合物放射性标记以获得受保护的放射性标记化合物； (ii)将从放射性标记步骤(i)获得的所述受保护放射性标记化合物去保护以获得所述放射性标记化合物，其中所述去保护使用水解介质实现；和 (iii)在去保护步骤(ii)之后蒸发所述水解介质，其中所述蒸发使用上文限定的系统实施。 [0015] 术语“放射性标记化合物”是指包含放射性原子的化合物。 [0016] 术语“放射性标记”是指放射化学过程，通过其将放射性原子结合至非放射性化合物以获得放射性标记化合物。 [0017] 术语“前体化合物”是指非放射性化合物，其为放射性标记化合物的非放射性衍生物，特别地，其设计为以便与可检测标记的便利化学形式发生化学反应；可在最少量的步骤数内实施(理想为单步)；和不需要显著纯化(理想为无进一步纯化)，以产生所需的体内成像剂。这种前体化合物是合成的和可方便地以良好的化学纯度获得。 [0018] 术语“受保护”是指其中一个或多个保护基团包括在化合物内，以便对化合物上的特定位置直接化学反应。术语“保护基团”是指防止或抑制不期望的化学反应的基团，但其设计成有足够的反应性，可在不改变分子其余部分的足够温和的条件下从关注的官能团断裂以获得所需的产物。保护基团是本领域技术人员所熟知的和由Theorodora W.Greene和Peter G.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基团）”（第四版，John Wiley&Sons，2007）描述。 [0019] 术语“受保护的放射性标记化合物”是指包含保护基团的放射性标记化合物。 [0020] 术语“去保护”是指从受保护的化合物去除任何保护基团的过程。去保护通常使用技术人员熟知的过程实施(如上文Greene和Wuts描述)，例如使用酸性或碱性溶液水解。“水解介质”是适用于实现去保护的溶液和通常为酸性或碱性溶液。 [0021] 对于所述蒸发步骤，上文描述的用于本发明的系统的同名实施方案同样适用。 [0022] 在本发明的方法的一个实施方案中，所述放射性标记化合物为放射性药物。术语“放射性药物”是指适用于诊断或治疗方法的放射性标记化合物。有许多放射性药物是本领域技术人员所熟知的。本发明的背景中特别关注的是作为诊断用放射性药物的放射性药物。对于更多细节，读者参考“Handbook of radiopharmaceuticals：radiochemistry and applications（放射性药物手册：放射化学和应用）”Wiley 2003；Welch和Redvanly，Eds)。 [0023] 在本发明的方法的一个实施方案中，所述放射性标记化合物为诊断用放射性药物，其为单光子断层成像术(SPECT)示踪剂或正电子发射断层成像术(PET)示踪剂。有许多众所周知的SPECT和PET示踪剂，其中用于它们制备的至少一种方法包括蒸发步骤和因此受益于本发明。对于更多细节，读者参考“Molecular Imaging：Radiopharmaceuticals for PET and SPECT（分子成像：用于PET和SPECT的放射性药物）”(Springer-Verlang 2009；Vallabhajosula，Ed.)。 [0024] 特别关注的是PET示踪剂，尤其是11C-标记或18F-标记的那些。一些PET示踪剂是本领域所熟知的，且读者在这方面参考“Basic Sciences of Molecular Medicine（分子医药的基础科学）”第6章（Springer-Verlang 2011；Khalil，Ed.）和“Basics of PET Imaging :Physics ，Chemistry and Regulations（PET成像基础：物理、化学和规范）”第8章(Springer 2010；Saha，Ed.)。 [0025] 在本发明的方法的一个实施方案中，放射性标记化合物为[18F]-标记的PET示踪剂。这种[18F]-标记的PET示踪剂的非限制性实例包括[18F]氟代脱氧葡萄糖([18F]FDG)、[18F]氟代胸苷([18F]FLT)、反-1-氨基-3-[18F]氟代环丁基-1-甲酸([18F]FACBC)、[18F]氟咪索硝唑([18F]FMISO)、[18F]氟代-L-DOPA([18F]DOPA)、O-(-2-[18F]氟代乙基)-L-酪氨酸([18F]FET)、16α-[18F]氟代-17β-雌二醇([18F]FES)和[18F]-1-(5-氟代-5-脱氧-α-阿拉伯呋喃糖基(aribinofuranosyl))-2-硝基咪唑([18F]-FAZA)。[18F]FDG、[18F]FLT、[18F]FACBC和[18F]FMISO为特别关注的。 [0026] 为表明本发明的优点，已将其应用于[18F]FLT的合成。因为本发明的方法不涉及用于任何特定示踪剂的放射化学，如果本发明的方法应用于包含蒸发步骤的任何放射合成过程，也将合理地预期这些优点。 [0027] [18F]FLT可例如在3'位使用18F通过亲核取代(用立体化学转化)由受保护的前体化合物合成，所述前体化合物例如5'-O-(4',4'-二甲氧三苯甲基)胸苷，如方案1所说明：方案1 在方案1中，DMTr为二甲氧基三苯甲基，Ns为对硝基苯磺酰基（nosyl），和Boc为正丁氧羰基。受保护的前体化合物使用[18F]氟化物用18F标记，其取代对硝基苯磺酰基离去基团。 示例性方法由Grierson和Shields描述(2000 Nuc Med Biol；27(2):143-56)。在放射氟化作用之后，保护基团可通过水解去除，例如使用包含乙腈/水/H3PO4的水解介质。水解介质在水解之后蒸发。该蒸发在传统方法条件下产生放射性挥发物，且最终存在于热室内。在本发明人实施的实验中，已表明活性余量显示在传统条件下有10-15%的活性损失，其中密闭的蒸发系统显示低于5%的活性损失。本发明人相信该影响不是示踪剂决定的，并预期在相似条件下制备的任何放射性化合物将可获得类似的优点，特别是本文提到的[18F]-标记的PET示踪剂。 [0028] 在一个实施方案中，本发明的方法是自动化的。特别地，[18F]-标记的PET示踪剂目前通常以自动化方式通过自动化放射合成设备制备。术语“自动化合成设备”是指基于单元操作原理的自动化模块，如Satyamurthy等人描述(1999 Clin Positr Imag；2(5)；233-253)。术语“单元操作”是指复杂过程简化为一系列的简单操作或反应，其可应用于一系列材料。这种自动化合成设备优选用于本发明的方法，尤其是当需要放射性药物组合物时。自动化合成设备为市售可得的，其来自一系列供应商，包括：GE Healthcare (Chalfont St Giles, UK)；CTI Inc (Knoxville, USA)；Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348 Louvain-La-Neuve, Belgium)；Raytest (Germany)和Bioscan (USA)。 [0029] 市售的自动化合成设备提供适合的容器用于由放射性药物制备产生的液体放射性废料。自动化合成设备通常不提供辐射防护，因为它们设计成用于适合配置的放射性工作室(本文还称为“热室”)。放射性工作室提供适合的辐射防护以保护操作员免受潜在的辐射剂量，以及通风以去除化学品和/或放射性蒸汽。对于本发明，要去除的放射性蒸汽的量减少。自动化合成设备优选地通过盒实施放射合成。术语“盒”是指设计为可移除和可交换地装配到自动合成设备装置(如上限定)上的装置部件，采用使得合成器的活动部分的机械移动从盒外侧(即，外部)控制盒操作的方式。适合的盒包括阀的线性阵列，阀分别连接到孔口，在此可通过针刺倒置的隔膜密封瓶或通过气密配合接头来连接试剂或瓶。各阀具有与自动合成设备的相应活动臂界面连接的凸-凹接头。因此，在盒连接到自动合成设备时，臂的外部旋转控制阀的打开或关闭。自动合成设备的另外的活动部分设计成夹在注射器柱塞端上，并因此提起或压下注射器筒。盒是通用的，一般具有可连接试剂的数个位置，并且有数个位置适用于连接试剂的注射瓶或层析管(例如，用于SPE)。盒始终包括反应容器。这样的反应容器优选为0.5-10 mL，更优选0.5-5 mL，最优选0.5-4 mL体积，并且经构造，使得盒的3或更多个孔口与其连接，以允许从盒上的不同孔口转移试剂或溶剂。优选盒在线性阵列中具有15至40个阀，最优选20至30个，25个尤其优选。优选盒的阀分别是相同的，最优选为三通阀。盒设计成适合放射性制药制造，因此，由药物级并且抗辐解的材料制造。 [0030] 一次性或单次使用的盒包括进行放射性药物的指定批料制备所必需的所有试剂、反应容器和装置。盒意味着自动合成设备具有能够通过简单地调换盒以最小交叉污染风险制备多种不同放射性药物的灵活性。盒方法也具有以下优点：简化装配，因此减小操作者失误的风险；提高GMP(良好生产规范)顺应性；多示踪剂能力；在生产过程之间快速改变；盒和试剂的预试自动诊断检查；化学试剂相对于要进行的合成的自动条形码交叉检查；试剂可追溯性；单次使用，因此没有交叉污染风险、防篡改和滥用。 [0031] 本发明的又一方面提供了放射性药物的合成盒，其中所述盒包含：(i)包含受保护的前体化合物的容器； (ii)用适合的放射性标记源洗脱步骤(i)的所述容器的设备；和 (iii)上文限定的本发明的系统。 [0032] 术语“盒”如上文所限定。 [0033] 术语“放射性药物”如上文所限定。 [0034] 术语“受保护的前体化合物”如上文所限定。 [0035] 术语“适合的放射性标记源”是指适用于与受保护的前体化合物进行化学反应的形式的放射性标记物，导致相应的受保护放射性标记化合物形成。例如，当放射性标记物18 18 18 18 18 为 F时，一个适合的形式为由核反应 O(p，n) F获得的[ F]氟离子( F-)水溶液，且通常通过添加阳离子反离子和随后去除水而变得有反应性。该形式的18F-可取代受保护的前体化合物中的离去基团以形成18F-标记的受保护前体化合物。 [0036] 本发明人已在本文表明使用本发明的系统作为[18F]FLT的FASTlabTM制造的一部分，导致放射性损失减少至小于5%。 [0037] 图3说明适用于[18F]FLT的合成的FASTlabTM盒。盒包含本发明的用于放射性流体蒸发的系统。图3A显示固定体积热区，其为COC反应容器21，6ml注射器23，反应容器21和注射器23之间的管连接26，连接反应容器21至注射器23或废料容器的三通阀25。图3B显示与图3A相同的元件，除了当放射性流体从反应容器21通到注射器23中时注射器23的柱塞升高。 [0038] 本发明的干燥过程与已知过程相比更温和且更安全。由于在所述系统的较冷部分内的挥发物冷凝，本发明的系统大大减少了热室内释放的放射性气态化学品的量。在PET示踪剂合成期间，气态放射性物质的释放可造成问题且可接受的限度变得越来越严格。本发明的蒸发系统允许进行由于与蒸发期间挥发性放射性气体释放有关的安全原因而可能不可接受的过程。除了安全考虑以外，全过程产率也较高，因为放射性挥发物为标记的中间物类。 [0040] 图2说明本发明的示例性系统。 [0041] 图3说明用于[18F]FLT合成的FASTlabTM盒。 [0043] 实施例1(ii)描述使用FASTlabTM进行[18F]FLT的合成，以评定产生的挥发性放射性物质的量。 [0044] 用于实施例的缩写列表FLT 氟代胸苷 sec 秒 mBar 毫巴 ppm 百万分率。 实施例 [0045] 实施例1：传统蒸发系统vs.发明性蒸发系统的比较观察•传统蒸发：110℃，450sec，-600mBar(真空泵设定点)，N2压力-低流量阀•密闭蒸发系统：110℃，450sec，6ml注射器排空3次 以下实施例1(i)和实施例1(ii)两者都使用FASTlabTM和设计用于FLT生产的盒。 [0046] 1(i)冷运行以评定乙腈残余含量方法 残余乙腈(ppm) 密闭蒸发系统 2109 密闭蒸发系统 1726 密闭蒸发系统 2353 传统蒸发 67030 传统蒸发 47015 传统蒸发 54342 密闭蒸发系统 2309 密闭蒸发系统 2661 传统蒸发 97326 传统蒸发 87924 传统蒸发 88340 结论：与已知的蒸发方法相比，密闭蒸发系统导致较低量的乙腈。 [0047] 1(ii)热运行以评定活性余量方法 活性余量(%) 密闭蒸发系统 96,5% 密闭蒸发系统 96,37% 密闭蒸发系统 94.15% 传统蒸发 89.4% 结论：密闭蒸发系统降低在干燥步骤期间产生的挥发物的量。 |
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