R이 H 또는 OH이고 M이 옥소이며 A가 12 및 13위치의 탄소원자 사이의 이중결합을 나타내거나 12 및 13위치의 탄소원자와 함께 옥시란환을 나타내는 다음 일반식(XIV)의 화합물을 제조하기 위하여 수성영양배지중 마이크로모노스포라 폴리트로타종(Species Micromonospora polytrota)의 미생물을 호기 조건하에 배양시키고 이로부터 일반식(XV)의 화합물중 최소한 하나를 유리형태 또는 약제학적으로 무독한 에스테르 또는 염의 형태로 분리시키거나,

A가 12 및 13위치의 탄소원자 사이의 이중결합을 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 A가 12 및 13위치의 탄소원자와 함께 옥시란환을 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 에스테르를 환원시키거나,

10,11-디하이드로 항생물질 AR 5-1을 제조하기 위하여 항생물질 AR 5-1을 효소적 환원시키거나,

R이 수소 또는 하이드록시이고 M이 옥소이며 A 및 B가 각각 12와 13위치 및 10과 11위치의 탄소원자사이의 이중결합을 나타내며 Z가 CH ₂ 0H인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여 Z가 -CH ₂ O-글리코실인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 에스테르를 가수분해하거나,

M이 옥소 또는 (H,OH)이고 R이 수소 또는 하이드록시이며 A 및 B가 각각 12와 13위치 및 10과 11위치의 탄소원자사이의 이중결합을 나타내며 Z가 -CHO, -CH ₂ NH ₂ , -CH ₂ NHR ² , -CH ₂ NR ² R ³ , -CH ₂ OR ² ,-CH ₂ ,NHCOR ² , -CH ₂ NR ³ COR ² , -CH ₂ NH- , -CH ₂ NHCO- -CH ₂ CH ₃ , -CH ₂ OCOR ² , -CH ₂ O-글리코실(-CH ₂ 0-마이시노실 및 -CH ₂ O-(3"-데스메틸-마이시노실)제외), -CH ₂ -우레이도 또는 CH ₂ -티오우레이도인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 Z가 -CH ₂ 0H인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 에스테르를 변형시키거나,

R이 수소 또는 하이드록시이고, M이 옥소이며 A 및 B가 각각 12와 13위치 및 10과 11위치의 탄소원자사이의 이중결합을 나타내며 Z가 -CHO인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 상응하는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 에스테르를 산화시키거나,

R이 수소 또는 하이드록시이고 M이 옥소 또는 (H,OH)이며 A 및 B가 각각 12와 13위치 및 10과 11위치의 탄소원자사이의 이중결합을 나타내며 Z가 -CH ₂ O-글리코실(-CH ₂ O-마이시노실 및 -CH ₂ 0-(3"-데스메틸마이시노실)제외)인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 Z가 -CH ₂ OH인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 촉매 존재하 물부재하에 적당한 당과 반응시키거나,

R이 수소 또는 하이드록시이고 M이 옥소 또는 (H,OH)이며 A 및 B가 각각 12의 13위치 및 10과 11위치의 탄소원자사이의 이중결합을 나타내며 Z가 -CH ₂ 0R ² 인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 Z가 -CH ₂ OH인 일반식(I)의 화합물(이때 필요하다면 아미노그룹 및 하이드록시그룹을 보호시킨다)을 에스테 르화하거나,

R의 수소 또는 하이드록시이고 M이 옥소 또는 (H,OH)이며 A 및 B가 각각 12와 13위치 및 10과 11위치의 탄소원자 사이의 이중결합을 나타내고 Z는 -CH ₂ NH ₂ , -CH ₂ NHR ² 또는 -CH ₂ NR ² R ³ 인 일반식(I)화합물 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 Z가 -CHO인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 에스테르를 환원적 아민화한 뒤 원하는 생성물에서 M이 옥소라면 산화시키거나,

R이 수소 또는 하이드록시이고 M이 옥소 또는 (H,OH)이며 A 및 B가 각각 12와 13위치 및 10과 11위치의 탄소원자 사이의 이중결합을 나타내며 Z가 -CH ₂ NHR ² ,-CH ₂ NR ² R ³ , -CH ₂ , -CH ₂ -우레이도 또는 CH ₂ -티오우레이도인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 Z가 -CH ₂ NH ₂ 인 일반식(I)의 화할물 또는 그의 2'-에스테르를 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키거나,

R이 수소 또는 하이드록시이고 M이 옥소 또는 (H,OH)이며 A 및 B가 각각 12와 13위치 및 10과 11위치의 탄소원자 사이의 이중결합을 나타내며 Z가 -CH ₂ NHC0R ² 또는 -CH ₂ NR ³ COR ² 인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 Z가 -CH ₂ NH ₂ 또는 -CH ₂ NHR ² 인 상응하는 일반식(I)의 화합물을 아실화하거나,

M이 옥소이고 Z가 -CH ₂ OH 이외의 것인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여 M이 (H,OH)인 상응하는 일반식(I)의 화합물을 산화시키거나,

M이 (H,OH)이고 Z는 -CHO 이외의 것이며

Z가 만일 일반식(Ⅱ)의 그룹이면 Y가 수소인 것을 조건으로 하는 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여 M이 0이거나 원하는 생성물중 Z가 -CH ₂ OH 이거나,

X가 하이드록시인 일반식(Ⅱ)의 그룹이라면 출발화합물은 Z가 -CHO 이거나 Y가 X와 함께 옥소인 일반식(I)의 화합물일 수도 있는 일반식(I)화합물을 환원시키거나, 다음 일반식(Ⅷ) 또는 (Ⅸ)의 화합물 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 항생물질 AR 5-1, 항생물질 AR 5-2 또는 그의 9(α,β)-디하이드로 유도체 또는 이들 화합물의 에스테르를 일반식 HQ ¹ (Ⅵ) 또는 HQ ² (Ⅶ) 각각의 적절한 화합물과 또는 일반식(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물의 반응성 유도체와 반응시키거나,

Q ¹ 이 -NH-C(0)NHR ⁶ 또는 -NHC(S)NHR ⁶ 이고 R이 H 또는 OH이며 M이 0 또는(H,OH)인 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조하기 위하여 Q ¹ 이 아미노인 상응하는 일반식(Ⅷ)의 화합물을 일반식R ⁶ NCO(XI)의 이소시아네이트 또는 R ⁶ NCS(XⅡ)의 이소티오시아네이트와 각각 반응시키거나,

Q ¹ 이 -NHR ⁶ , -NR ⁶ R ⁷ 또는 에스테르화된 아미노산 잔기 이고 R이 H 또는 OH이며 M이 0 또는 (H,OH)인 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조하기 위하여 Q ¹ 이 -NH ₂ 인 상응하는 일반식(Ⅷ)의 화합물을 나트륨시아노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 또는 리튬 트리-3급 부톡시 알루미늄 하이드라이드 등의 환원제 존재하에 적당한 알데하이드(R ⁶ CHO), 케톤(R ⁶ C0R ⁷ ) 또는 2-옥소-카복실산(R ⁶ C(0)COOR ⁷ )과 반응시킨 뒤 필요하다면 이렇게 얻어진 9-하이드록시 화합물을 산화시켜서 상응하는 9-옥소화합물을 얻거나,

Q ¹ 이 -NHC(0)R ⁶ , -NHC(0)OR ⁶ , 또는 -N=CHR ⁶ 이고

R이 H 또는 OH이며 M이 0 또는 (H,OH)인 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조하기 위하여 Q ¹ 이 -NH ₂ 인 상응하는 일반식(Ⅷ)의 화합물을 이탈그룹외에, 그룹 -C(0)R ⁶ , -C(0)OR ⁶ , H ₃ 또는 =CHR ⁶ 를 각각 함유하는 화합물과 반응시키거나,

R이 H 또는 OH이고 M이 옥소 또는 (H,OH)이며

A가 12 및 13위치의 탄소원자사이의 이중결합을 나타내거나 12 및 13위치의 탄소원자와 함께 옥시란환을 나타내며 X가 메실옥시인 다음 일반식(XⅢ)의 화합물을 제조하기 위하여 X가 하이드록시이고 Y가 수소인 상응하는 일반식(XⅢ)의 화합물을 메실클로라이드와 반응시키거나,

X가 토실옥시이고 Y가 수소인 일반식(XⅢ) 화합물 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 X가 하이드록시이고

Y가 수소인 상응하는 일반식(XⅢ)의 화합물 또는 그의 에스테르를 토실클로라이드와 반응시키거나,

X가 Y와 함께 옥소를 나타내는 일반식(XⅢ)의 화합물을 제조하기 위하여 X가 하이드록시이고 Y가 수소인 일반식(XⅢ)의 화합물 또는 그의 에스테르를 산화시키거나,

X가 아지도이며 Y가 수소인 일반식(XⅢ)의 화합물을 제조하기 위하여 X가 메실옥시인 일반식(XⅢ)의 화합물을 나트륨아지드와 반응시키거나,

X는 할로이며 Y는 수소인 일반식(XⅢ)의 화합물 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 X가 메실옥시인 일반식(XⅢ)의 화합물을 알칼리금속 할라이드와 반응시키거나,

X가 출발물질의 하이드록시그룹과 반대 배위를 가지는 하이드록시이고 Y가 수소인 일반식(XⅢ)의 화합물을 제조하기 위하여 상응하는 메실레이트를 아세트산중에서 나트륨아세테이트와 반응시킨 뒤 이렇게 얻어진 4"-아세테이트를 가수분해시키거나,

X가 0=C=N- 또는 S=C=N-이며 Y가 수소인 일반식(XⅢ)의 화합물 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 X가 아지도인 일반식(XⅢ)의 화합물 또는 그의 에스테르를 트리페닐포스핀 및 카본디옥사이드 또는 트리페닐 포스핀 및 카본 디설파이트와 각각 반응시키거나,

X가 아미노이며 Y가 수소인 일반식(XⅢ)의 화합물을 제조하기 위하여 X가 아지도인 일반식(XⅢ)의 화합물 또는 그의 에스테르를 트리페닐포스핀과 반응시키거나,

X가 아미노이며 Y가 수소인 일반식(XⅢ)의 화합물을 제조하기 위하여 상응하는 4"一할로화합물의 에스테르를 헥사메틸렌 테트라민과 반응시키거나,

X 및 Y가 수소인 일반식(XⅢ)의 화합물을 제조하기 위하여 상응하는 4"-할로 화합물을 탈할로겐화시키거나,

X가 -NHR ⁶ , -NR ⁶ R ⁷ 또는 -NHR ⁸ 인 일반식(XⅢ)의 화합물 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 상응하는 4"-아미노화합물 또는 그의 에스테르를 비반응성 용매중 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 또는 리튬트리 3급 부톡시 알루미늄 하이드라이드등의 환원제 존재하에 알데하이드(R ⁶ CH0 또는 R ⁸ CHO) 또는 케톤(R ⁶ COR ⁷ )과 각각 반응시킨 뒤 필요하다면 이렇게 얻어진 9-하이드록시 화합물을 상응하는 9-옥소 화합물로 산화시키거나,

X가 -NHC(0)OR ⁶ 또는 -NHC(0)OR ⁸ 이며

Y가 수소인 일반식(XⅢ)의 화합물 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 상응하는 4"-아미노 화합물 또는 그의 에스테르를 탄산나트륨 및 물 존재하에 클로로포르메이트(ClCOOR ⁶ 또는 ClCOOR ⁸ )와 반응시키거나,

X가 -NHCOR ⁶ 이고 Y가 수소인 일반식(XⅢ) 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 4"-아미노 화합물 또는 그의 에스테르를 비반응성 용매중에서 산 R ⁶ COOH의 무수물 또는 할라이드와 반응시키거나,

X가 하이드록시이고 Y가 수소인 일반식(XⅢ)의 화합물 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 X가 Y와 함께 옥소인 일반식(XⅢ)의 화합물 또는 그의 에스테르를 환원한 뒤 필요하다면 그렇게 수득된 9-하이드록시 화합물을 산화시켜 상응하는 9-옥소 화합물을 얻거나,

X가 Y와 함께 =N-NH ₂ , =N-NHR ¹¹ 또는 =NR ¹¹ 인 일반식(XⅢ)의 화합물 또는 그의 에스테르를 제조하기 위하여 X가 Y와 함께 옥소인 일반식(XⅢ)의 화합물 또는 그의 에스테르를 하이드라진, 치환된 하이드라진 R ¹¹ -NH-NH ₂ 또는 1급 아민 R ¹¹ NH ₂ 과 각각 반응시키며 위 제법들중 적당한 제법 또는 이들 제법의 조합에 의해 화합물이 제조되며 위에 설명된 제법들은 필요하다면 그렇게 수득된 일반식(I)의 화합물의 이성체의 분리 및/또는 그렇게 수득된 일반식(I)화합물의 그의 에스테르로의 변형 및/또는 그렇게 수득된 일반식(I) 화합물의 에스테르의 유리형태로의 가수분해 및/또는 그렇게 수득된 화합물의 그들의 산부가염으로의 변형이 뒤따름을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 마크롤라이드 물질, 그의 약제학적으로 무독한 에스테르와 일반식(I)의 화합물 및 에 스테르의 산부가염을 제조하는 방법.

]

상기식에서

R은 H 또는 OH이고

M은 0 또는 (H,OH)이고

Z는 다음 일반식(Ⅱ)의 그룹이며

(상기식에서

Y가 수소일때

X는 수소, OH, 메실옥시, 토실옥시, 할로, 아지도, 아미노, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트, 구아니디노, -NHR ⁶ , -NR ⁶ R ⁷ , -NHR ⁸ , -NHC(0)OR ⁶ , -NHC(0)OR ⁸ , -NHC(NH)R ⁶ , -NHOH, -NHOR ¹⁰ , 또는 -NHCOR ⁶ 이거나,

X와 함께 Y는 옥소, =N-NH ₂ , =N-NHR ¹¹ 또는 -NR ¹¹ 이다)

A는 12와 13위치의 탄소원자 사이의 이중결합을 나타내거나 12와 13위치의 탄소원자와 함께 옥시란환을 나타내며

B는 10과 11위치의 탄소원자 사이의 이중결합을 나타내거나

R이 H이고, M이 0이며 X는 0H이고 Y는 H이며

A가 12와 13위치의 탄소원자와 함께 옥시란환을 나타내는 경우

B는 10과 11위치의 탄소원자 사이의 단일결합일 수도 있거나

A가 12와 13위치의 탄소원자와 함께 옥시란환을 나타내고 X는 OH이며 Y는 H인 경우

B는 10과 11위치의 탄소원자와 함께 다음 그룹(a) 또는 (b)를 나타낼 수도 있으며

A와 B가 이중결합을 나타내는 경우

Z는 -CH ₂ 0H, -CH0, -CH ₂ NH ₂ , -CH ₂ NHR ² , -CH ₂ NR ² R ³ , -CH ₂ 0COR ² , -CH ₂ NHCOR ² , -CH ₂ NR ³ COR ² , -CH ₂ C-글리코실 (-CH ₂ C-마이시노실과 -CH ₂ C-(3"-데스메틸-마이시노실)제외), -CH ₂ -우레이도 또는 CH ₂ -티오우레이도일 수도 있다.

-CH ₂ -CH(Q ¹ )-, (a) -CH ₂ -CH(Q ² )- (b)

상기식에서

Q ¹ 은 질소함유 잔기이며

Q ² 는 황 함유잔기인데(이때 질소 또는 황은 각각 11위치의 탄소원자에 붙어 있다)

구체적으로 설명하면

Q ¹ 은 -NH ₂ , -NHC(0)R ⁶ , -NHR ⁶ , -NR ⁶ R ⁷ , -NHR ¹⁰ OH, -N=CHR ⁶ , -NHC(S)NHR ⁶ ,-NHC(NH)R ⁶ , -NHC(0)OR ⁶ , -NHC(0)NHR ⁶ , -NHC(NH)NH ₂ , -NHC(NH)NHR ⁶ , 아미노산잔기, 에스테르화된 아미노산잔기 또는 유일한 복소원자로서 질소를 함유하거나 질소와 질소, 산소 또는 황중에서 또 다른 하나의 복소원자를 함유하는 3 내지 7원소의 복소환 라디칼이며, Q ² 는 -SR ⁶ , 티오크산틸, -SR ¹⁰ -NHR ⁶ , -SR ⁸ , -SR ⁹ , -SR ¹⁰ -R ⁹ , -SR ¹⁰ -R ⁸ -R ⁹ , -SR ⁸ -R ⁹ , -SR ¹⁰ -C(0)OR ⁶ , -SR ¹⁰ -COOH, 황함유 아미노산 잔기 또는 황함유 에스테르화된 아미노산 잔기이다.

위에시 R ² 및 R ³ 는 서로 독립적으로 1 내지 18의 탄소원자를 함유하는 알킬그룹, 7 내지 18의 탄소원자를 함유하는 아르알킬그룹, 또는 3 내지 7의 탄소원자 및 황, 질소 또는 산소중 하나의 복소원자를 함유하는 복소환그룹을 나타내거나 아미노그룹중 치환체 R ² 및 R ³ 중 하나는 수소이고 다른 하나는 그룹 -(CH ₂ ) _m OR ⁴ 또는 (이때 m은 2부터 10까지의 정수이고, n은 2부터 6까지의 정수이며 R ⁴ 는 1 내지 18의 탄소원자를 함유하는 알킬그룹이다), 7 내지 18의 탄소원자를 함유하는 아르알킬그룹 또는 3 내지 7의 탄소원자 및 황, 질소 또는 산소중 한복소원자를 함유하는 복소환그룹이고,

R ⁵ 는 수소, R ² 또는 이며

R ⁶ 및 R ⁷ 은 서로 독립적으로 1 내지 18의 탄소원자를 함유하는 알킬그룹, 7 내지 18의 탄소원자를 함유하는 아르알킬그룹을 나타내며

R ⁸ 은 아릴그룹이고

R ⁹ 는 3 내지 7원소를 함유하는 복소환그룹을 나타내는데 이때 복소원자(들)은 황, 질소 및 산소중에서 선택되며,

R ¹⁰ 은 1 내지 18의 탄소원자를 함유하는 알킬그룹이고

R ¹¹ 은 1 내지 18의 탄소원자를 함유하는 알킬그룹, 7 내지 18의 탄소원자를 함유하는 아르알킬그룹 또는 환중 복소원자(들)가 황, 질소 및 산소중에서 선택된 3 내지 7원소를 함유하는 복소환 그룹을 나타낸다.

상기식(Ⅴ)에서

Q는 출발물질의 21위치에 있는 일급아미노그룹에 도입될 수 있는 잔기이며

L은 이탈그룹이고

상기식(Ⅷ) 및 (Ⅸ)에서

R은 H 또는 0H이고

M은 0이며

Q ¹ 은 -NH ₂ , -NHR ⁶ , -NR ⁶ R ⁷ , -NHC(NH)NH ₂ , -NHC(NH)NHR ⁶ , 아미노산잔기, 에스테르화된 아미노산잔기 또는 단일 복소원자로 질소만을 함유하거나 질소와 질소, 산소 또는 황중에서 선택된 또 다른 복소원자를 함유하는 3 내지 7원화의 복소환 라디칼이며

Q ² 는 -SR ⁶ , 티오크산틸, -SR ¹⁰ -NHR ⁶ , -SR ⁸ , SR ⁹ , -SR ¹⁰ -R ⁹ , -SR ¹⁰ -R ⁸ -R ⁹ , -SR ⁸ -R ⁹ , -SR ¹⁰ -C(0)OR ⁶ , -SR ¹⁰ -COOH, 황함유하는 아미노산잔기 또는 황함유하는 에스테르화된 아미노산잔기이며

R ⁶ ,R ⁷ ,R ⁸ ,R ⁹ 및 R ¹⁰ 은 전술된 바와 같다.

※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.