无菌传感器插入 |
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| 申请号 | CN201580042572.9 | 申请日 | 2015-07-30 | 公开(公告)号 | CN106795467A | 公开(公告)日 | 2017-05-31 |
| 申请人 | 通用电气医疗集团生物科学公司; | 发明人 | V·F·皮齐; J·卡特; R·斯坦科夫斯基; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供了一种用于将预灭菌的 传感器 探头 插入无菌容器中的系统。本发明的系统提供了一种将一个或多个无菌探头插入无菌容器中的可靠和直接的方式。本发明还提供了包括一个或多个本发明的系统的无菌容器。无菌容器可为通常用于执行 生物 化学和/或生物过程且/或操纵这些过程的液体和其它产物的类型的柔性或半刚性的袋或管。此外，本发明提供了一种用于将探头无菌地插入无菌容器中的方法，其中该方法利用本发明的系统。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种用于将无菌探头(30)插入无菌容器(2)中的系统(1)，其中所述系统包括： |
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| 说明书全文 | 无菌传感器插入[0001] 本发明的技术领域 [0003] 相关技术的描述 [0004] 多种容器、装置、构件和单元操作已知用于执行生物化学和/或生物过程且/或操纵这些过程的液体和其它产物。为了避免与用在生物药物制造过程中的容器灭菌相关联的时间、费用和困难，单次使用或一次性生物反应器袋和单次使用的混合器袋越来越多地用作这种容器。例如，包括例如哺乳动物、植物或昆虫细胞和微生物培养物的生物材料(例如，动物和植物细胞)可使用一次性或单次使用的混合器和生物反应器来处理。 [0005] 诸如蛋白质(例如，单克隆抗体、肽、激素和疫苗免疫原)的复杂生物产物的制造在许多情况下需要从细胞培养(细菌、酵母、昆虫、真菌等)和/或发酵到初级回收、纯化等的多个处理步骤。生物产物的常规的基于生物反应器的制造大体上使用分批或进料分批处理，通过一系列单元操作带有在从过程的各个点收集的代表性样品上执行的随后离线实验室分析以确保质量。 [0006] 为了及时获得关于在其操作期间生物反应器容器内变化条件的信息，已经应用了传感器技术。关于使用一次性生物反应器，将传感器无菌地插入对这种容器进料或排放的柔性壁生物反应器或柔性管中存在公认的困难。此外，例如，光学、电学和pH传感器不能耐受经由伽马辐射的灭菌，或定位在柔性袋或管内且需要附接器件，其允许至或从外部分析仪器通信清晰的信号。 [0007] 即将使用的时候将探头无菌插入的示例在US7901934(Hyclone、Kunas等)中描述。此专利描述了一种探头组件，其包括具有无菌内部的柔性套筒，无菌探头定位在其内。套筒包括无菌连接器的一侧，其另一侧存在于搅拌罐生物反应器系统上。探头通过匹配无菌连接器的两侧而附接，且然后检验传感器末梢由于柔性套筒压缩而被推入生物反应器中。 [0009] US20110201100A1(Millipore、Proulx等)描述了用于将传感器无菌插入在流路中而非袋中对准的外部歧管中的Millipore SensorReadyTM系统。这在带有标准袋的构造中提供了一些灵活性，但传感器不与生物反应器的大量内含物直接接触。 [0010] US20110236962A1(Hamilton、Loebbert和Schoenfuss)中描述了传感器在插入生物反应器中之前移动穿过无菌刻度腔。 [0011] WO2013063550(Xcellerex、Damren等)描述了一种探头组件，其中无菌探头保持在至少部分刚性的护套的无菌内部内。护套使用无菌面连接器连接至生物反应器，且探头通过促动器推入生物反应器中。 [0012] 对于改进的传感器连接器和用于将传感器插入柔性的一次性生物反应器袋或流体循环管中的方法存在持续的需求。用于将非一次性传感器或一次性传感器无菌地插入柔性生物反应器袋或管中的改进的装置和方法还将有利于在包括联机感测的基于生物反应器的制造系统中使用以便提供实时数据。 [0013] 因为传感器本身可为昂贵的，对于将传感器无菌地插入柔性袋或管中的改进的装置和方法、便于从一次性袋或管移除传感器而不损坏传感器的装置和方法也存在持续的需求。利用这种改进的装置和方法，袋或管可与传感器一起丢弃，或备选地，传感器可移除、重新灭菌和重新使用。 [0014] 本发明的概要 [0015] 根据本发明，提供了一种用于将预灭菌的传感器探头插入无菌容器中的系统。本发明的系统包括带有定位在其中的柱塞的本体，其中预灭菌的传感器探头定位在柱塞内。该系统包括不透液体的密封件以在使用期间保持探头的无菌性。合适的密封件包括本领域技术人员公知的构造，包括但不限于O形环、包覆成型的密封件等。一旦本发明的系统已经使用无菌连接系统连接至容器，与柱塞配合的系统的把手引导探头到无菌容器中的移动。 [0016] 在一个实施例中，把手围绕所述系统的纵向轴线旋转以引导柱塞到无菌容器中的移动。在一个实施例中，柱塞的移动是线性的。 [0017] 本发明的系统提供了一种将一个或多个无菌探头插入无菌容器中的可靠和直接的方式。 [0018] 本发明还提供了一种无菌容器，其包括一个或多个本发明的系统。无菌容器可为通常用于执行生物化学和/或生物过程且/或操纵这些过程的液体和其它产物的类型的柔性或半刚性袋或管。通常，单次使用或一次性生物反应器袋和单次使用的混合器袋用作这种容器。 [0019] 本发明还提供了一种用于将无菌探头无菌地插入无菌容器中的方法，其中该方法利用本发明的系统。 [0020] 如本文前面描述的那样，在即将使用的时候将可再用的探头插入无菌容器中在本领域中是已知的。相反，本发明提供了允许单次使用的探头的插入的手段，其中探头需要除了电离伽马辐射或加热之外的灭菌的手段。本发明使用隔膜端口和改进的无菌连接，其市售的示例包括来自Pall的KleenpakTM、来自GE Healthcare的ReadyMateTM和来自Colder的AseptiQuikTM。这在密封件和无菌容器的内含物之间提供了无菌屏障。通过将连接器隔膜端口匹配到无菌容器中，探头的前进是通过筒(例如图7中)或接合螺纹筒的旋转挡板(例如图1中)的旋转而促动。在某些实施例中，一旦探头完全插入，锁定突片防止传感器探头接合从隔膜端口有意或无意的回动。 [0022] 本发明的前述和其它目的、特征和优点将从如附图中所示的本发明的示范性实施例的以下更加具体描述中显而易见，其中相似的参考标号贯穿不同的视图指相同的部分。附图不一定成比例，而是重点在于示出本发明的原理。本领域技术人员将理解的是，本文特别描述且附图中示出的装置和方法是非限制性示例性实施例。结合一个示例性实施例所示或描述的特征可与其它实施例的特征组合。这些修改和变型意在包括在本发明的范围内。 [0023] 图1是连接至生物反应器且带有插入的探头的本发明的示例性系统的截面视图。 [0024] 图2是示例性的柱塞的第二端部的截面视图，其是尖头的形式，朝向无菌面连接部前进，且然后隔膜通到无菌容器中。 [0025] 图3示出了在其第二端部处具有尖头构造的柱塞的示例性构造(A-C)和适合于在本发明的系统中使用的探头护套的示例(D-E)。 [0026] 图4是具有平坦构造的柱塞的示例性第二端部的截面视图。 [0027] 图5示出了具有作为其第二端部的小隔膜尖头的柱塞的示例性第二端部的截面视图。 [0028] 图6是在插入穿过隔膜且到无菌容器中之后的图5的柱塞。 [0029] 图7示出了可用作本发明的示例性本体和柱塞部分的传感器探头和改进的ReadyMateTM连接系统。还示出了带有无菌面连接器的生物反应器，包括探头可插入其中的隔膜。 [0030] 图8示出了本发明的示例性系统，其中探头固定在传感器探头和改进的ReadyMateTM连接系统的插入件内。 [0031] 优选实施例的详细描述 [0033] 用语“无菌探头”指在物质的一种或多种物理、化学或生物性质的测量中有用的装置，特别地其中该物质是溶液、其中该装置已经无菌。用语“探头”可与词语“传感器”互换使用。本发明适合于将任何无菌探头插入无菌容器中，但特别适合于预灭菌的探头的插入，即，需要除了电离伽马辐射或加热以外的灭菌手段的探头，例如，使用环氧乙烷灭菌。 [0034] “无菌容器”可为具有无菌内部的任何容器。更具体而言，用语无菌容器意在覆盖用于容纳特定生物材料而不被任何其它生物材料污染的任何容器。这种容器也可称为“生物容器”，且非限制性示例包括生物反应器、中间反应器容器和生物处理装置。在具体示例中，无菌容器可为容纳在刚性保持器(例如由不锈钢制成)内的柔性袋。 [0035] 本发明的系统的“本体”是大致刚性和圆柱形的构件。 [0036] 如本文所使用的用语“大致”包括与其一起使用的用语的纯粹限定以及大部分可限定为该具体用语的实施例。 [0037] 如本文所使用的用语“无菌面连接部”指允许无菌连接的任何器件，或两个相对的平坦表面的“匹配”。通常使用的无菌面连接部是单次使用的无菌连接部，其非限制性示例是ReadymateTM连接器。 [0038] 如本文所使用的用语“柱塞”用来表示如上面描述的本体的大致刚性和圆柱形的构件，但构造成在所述本体内可移动地配合。用语“可移动”意在大体上指能够相对容易地用手移动的性质，施加常规水平的力以允许柱塞在沿本体的中心轴线的方向上移动。在此语境中的用语“直径小于”可更特别地理解成表示直径仅略小于例如使得当密封件与柱塞的外表面配合时形成不透液体的密封。 [0039] 如本文所使用的用语“通路”用来表示其内可容纳构件或物质的大致管状的通道。 [0040] 本文所使用的描述无菌探头与柱塞的内部通路的关系的用语“固定在内”意在表示固定到随着柱塞的任何常规移动无菌探头也移动的程度。用于将无菌探头固定在柱塞内的手段可包括在无菌探头和柱塞的内表面之间应用的粘合剂或连接器的使用，或通过使用本领域技术人员公知的多种其它固定手段，只要所述手段不干扰探头的正常操作。 [0041] 用语“电气连接”指将无菌探头连接至适合于允许探头起作用的电力供应的任何公知手段。 [0042] 用语“把手”指允许通过手应用移动的附件。虽然多种构造是可能的，但把手应当足够强以传递在本体内移动柱塞所需要的力、足够长使得手可以可靠地抓住它以施加力，且足够小使得手可足够环绕它以如需要的那样牢固地抓住它以施加力。 [0043] 用语“灭菌端口”指在所述本体中的开口，其允许灭菌气体(例如环氧乙烷或过氧化物)穿透到无菌开孔(11)中。这通过无菌多孔屏障(其非限制性示例是TyvekTM)促进。 [0044] 在某些实施例中，连同柱塞和把手使用的用语“螺纹”指配合螺纹，一个在柱塞的外表面的某些部分上且一个在把手的内表面上。这些螺纹在机械领域中众所周知以将旋转力转换成线性移动，如在本发明的某些实施例中应用的那样。 [0045] 用语“凹口”表示在边缘或表面上的缺口或切口。特别地在本发明的语境中，凹口构造成接收到凹部中，例如用以允许两个元件彼此相关联或配合。 [0046] 如本文所使用的用语“凸轮”指用于将旋转运动转换为线性运动的旋转件。 [0047] 如本文所使用的用语“锁定”指刚性固定或不可移动。特别地，该用语用于指其中柱塞锁定到第二位置中，其中探头定位在无菌容器内。适合于应用至本发明的锁定机构的示例在US7927316中描述。 [0048] 用语“护套”指用于探头的传感器端部的紧密配合的保护盖，其在保护传感器的同时允许液体流动和接触传感器从而允许其起作用。适合于与本发明一起使用的护套的非限制性示例在图3D和图3E中示出。 [0049] 在第一方面，本发明提供了一种用于将无菌探头(30)插入无菌容器(2)中的系统(1)，其中所述系统包括： [0050] (i)本体(10)，其由塑料形成且具有穿过其内部的至少一部分形成的无菌开孔(11)，本体(10)具有第一端部(12)和第二端部(13)，第二端部(13)包括本体无菌面连接部(14)； [0051] (ii)柱塞(20)，其由塑料形成且容纳在本体(10)的无菌开孔(11)内，柱塞(20)具有与所述无菌开孔(11)的形状大致对应的形状且直径小于所述无菌开孔(11)，柱塞(20)还具有通向所述柱塞(20)的第一端部(24)上的第一孔(11)和所述柱塞(20)的第二端部(25)上的第二孔(23)的内部通路(21)，其中所述柱塞(20)的所述第一端部(24)和第二端部(25)分别对应于所述本体(10)的所述第一端部(12)和第二端部(13)，且其中所述柱塞(20)可在第一位置和第二位置之间移动； [0052] (iii)无菌探头(30)，其固定在所述柱塞(20)的内部通路(21)内，其中所述无菌探头(30)包括与所述柱塞(20)的所述第一端部(24)大致对准的电连接端部(31)、与所述柱塞(20)的所述第二端部(25)大致对准的传感器端部(32)以及在它们之间的传感器本体(33)； [0053] (iv)一个或多个密封件(40，41，42)，其在柱塞(20)和无菌开孔(11)之间以在柱塞(20)和无菌开孔(11)的各个部分之间形成不透液体的密封；以及， [0054] (v)把手(50)，其与所述柱塞(20)配合以引导所述柱塞(20)在无菌开孔(11)内在所述第一位置和所述第二位置之间的移动。 [0055] 在本发明的系统(1)的一个实施例中，无菌探头(30)选自包括代谢、生物和物理传感器的组。在另一个更具体的实施例中，所述无菌探头是葡萄糖传感器、乳酸盐传感器、pH传感器、温度传感器、电导传感器或细胞团块和细胞生存力传感器。 [0056] 在本发明的系统(1)的一个实施例中，所述本体(10)和所述柱塞(20)中的每一者由选自聚醚酰亚胺(PEI)、聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酮(PEK)、聚砜、聚芳砜、聚烷氧基砜、聚醚砜、聚苯醚、聚苯硫醚、聚碳酸酯及其混合物组成的组的塑料独立地形成。 [0057] 在图1中所示的本发明的系统(1)的一个实施例中，所述本体(10)还包括灭菌端口(15)。 [0058] 在一个实施例中，本发明的系统(1)还包括无菌探头(30)和所述柱塞(20)的内部通路(21)之间的一个或多个密封件(70，71)。 [0059] 在本发明的系统(1)的一个实施例中，所述把手(50)围绕所述系统(1)的纵向轴线旋转以引导所述柱塞(20)在无菌开孔(11)内在所述第一位置和所述第二位置之间的移动。在具体实施例中，柱塞的移动是线性的。 [0060] 在本发明的系统(1)的一个实施例中，在所述第一端部(24)和所述一个或多个密封件(40，41，42)之间，所述柱塞(20)包括在其外表面上的柱塞螺纹(26)，所述把手(50)包括尺寸适合于容纳所述柱塞(20)的宽度的中心开口(52)，且其中所述中心开口(52)包括与所述柱塞螺纹(26)配合的把手螺纹(51)使得所述把手(50)的旋转移动引导所述柱塞(20)在无菌开孔(11)内在所述第一位置和所述第二位置之间的移动。此实施例的示例在图1中示出。 [0061] 在本发明的系统(1)的一个实施例中，所述中心开口(52)还包括凹部(53)且所述本体(10)包括从其表面向外突出且大致定位在其第一端部(12)处的第一凹口(16)，其中所述第一凹口(16)接纳在所述凹部(53)中。 [0062] 在本发明的系统(1)的一个实施例中，所述本体(10)还包括从所述本体(10)的表面向外突出的第二凹口(16a)，其中所述第二凹口(16a)给所述第一凹口(16)和所述凹部(53)的相互作用提供机械支撑。 [0063] 在一个实施例中且如在图7和图8中所示，本发明的系统(1)还包括在柱塞(20)的外表面上形成且容纳在由本体(10)限定的凸轮槽(61)内的凸轮(60)，其中所述凸轮(60)可在所述凸轮槽(61)内的第一位置和所述凸轮槽(61)内的第二位置之间移动，且其中所述柱塞(20)的所述第一位置与所述凸轮槽(61)中的所述凸轮(60)的所述第一位置一致，且所述柱塞(20)的所述第二位置与所述凸轮槽(61)中的所述凸轮(60)的所述第二位置一致。 [0064] 在本发明的系统(1)的一个实施例中，所述柱塞(20)锁定到所述第二位置中。 [0065] 在本发明的系统(1)的一个实施例中，所述无菌探头(30)的传感器端部(32)包括护套(32a，32b)。 [0066] 在第二方面，本发明提供了一种无菌容器(2)，其包括一个或多个如上文所限定的本发明的系统(1)。图2以及图4至图7示出了本发明的第一方面的系统(1)如何连接至无菌容器(2)的示例。 [0067] 图2示出了本发明的系统(1)的本体(10)的第二端部(13)以及柱塞(20)的相应的第二端部(25)的示例性配置。在图2中，本体无菌面连接部(14)和容器无菌面连接部(14a)已经连接以形成无菌通路(8)，柱塞(20)在刺穿隔膜(7)以进入无菌容器(2)之前可穿过无菌通路(8)。 [0068] 图4还示出了一旦无菌面连接器(14，14a)已经被连接以在本发明的系统(1)和无菌容器(2)之间形成无菌通路(8)，本体(10)的第二端部(13)以及柱塞(20)的相应的第二端部(25)关于无菌容器(2)可如何定位的示例。图4中所示的柱塞(20)具有平坦的第二端部(25)。 [0069] 图5中示出了另一示例性柱塞构造，其中柱塞(20)的第二端部(25)形成为相比于柱塞(20)的主体较窄的直径的尖头。柱塞的第二端部中的孔允许容纳在其中的探头(30)(在图5中不可见)一旦插入穿过隔膜(7)与无菌容器(2)中的液体接触。图6示出了图5的配置，但其中柱塞(20)已经刺穿隔膜(7)且其第二端部(25)在无菌容器(2)内。 [0070] 其它尖头配置的选择显示在图3A至图3C中。图3A示出了具有在侧面开口以允许流体流入传感器中的尖头。图3B示出了在柱塞的第二端部处的尖头，其中传感器位于非轴向地远离尖头以便当柱塞刺穿隔膜时保护它。备选地，在传感器可承受刺入隔膜中的地方，可考虑诸如图3C中所示的配置，其中传感器沿轴向定位在柱塞中且从柱塞的第二端部突出以用作点。 [0071] 图3D和图3E示出了可用于保护精密传感器同时还允许流体与传感器接触的探头护套的示例。这种探头护套还可用作从柱塞的第二端部突出以助于刺穿隔膜的点。 [0072] 隔膜是可由柱塞和探头配置刺破的膜或密封件。在一个实施例中，在柱塞已经刺穿隔膜之后，隔膜在柱塞周围形成不透液体的密封使得没有来自无菌容器的液体进入系统和无菌容器之间的通路，即，没有向后泄漏。用于与本发明一起使用的合适的隔膜对于本领域技术人员来说是众所周知的，例如，由诸如橡胶或硅树脂的弹性体材料制成。 [0073] 在一个实施例中，本发明的无菌容器(2)是生物容器。在一个更具体的实施例中，无菌容器(2)是生物反应器。在还有更具体的实施例中，无菌容器(2)是支撑在刚性保持器内的柔性袋。此后一配置的示例在图1中示出，其中柔性袋的内侧由参考标号(2)所示，袋的壁由参考标号(3)所示，且刚性保持器的壁由参考标号(4)所示。图1还以截面示出了系统(1)的示例，其中所述无菌容器包括包含容器无菌面连接部(14a)的壁(3)，且其中所述系统(1)通过将所述本体(10)的所述本体无菌面连接部(14)与所述容器无菌面连接部(14a)匹配而连接至所述无菌容器(2)。 [0074] 在一个实施例中，本发明的无菌容器(2)包括包含容器无菌面连接部(14a)的壁(3)，且其中本发明的系统(1)通过将所述系统(1)的本体(10)的所述本体无菌面连接部(14)与所述无菌容器面连接部(14a)匹配而连接至无菌容器(2)。在一个实施例中，本体无菌面连接部(14)和所述容器无菌面连接部(14a)分别是单次使用的无菌连接部。 [0075] 即使当无菌容器充满时，本发明的系统允许将无菌探头放置到无菌容器中。这是优点，因为优选是在无菌容器的完整性测试之后插入昂贵的传感器。在无菌容器的侧面上存在隔膜在本文中是有帮助的，由于其作用为防止由容器中的液体施加在无菌面连接部上的压头，其至少在某些无菌面连接器的情况下可为相对弱的。 [0076] 在一个实施例中，本发明的无菌容器包括多于一个本发明的系统。在无菌容器相对较大的地方，这可为特别有用的。例如，当无菌容器是2000L生物反应器袋时，问题可为固定起来非常昂贵。这将是有用的另一种情况在于，无菌容器用于需要相对较长时间(即，超过仅一个探头的寿命)的过程。具有在无菌容器壁上的另一个位置简单地增加新探头的便利克服了由于探头配置的故障或寿命而遇到的任何问题。 [0077] 在第三个方面，本发明提供了一种用于将无菌探头(30)插入无菌容器(2)中的方法，其中所述无菌探头(30)与如本文所限定的本发明的系统(1)一起提供且其中所述无菌容器(2)包括容器无菌面连接部(14a)，其中所述方法包括： [0078] (a)将所述系统(1)的本体(10)的所述本体无菌面连接部(14)与所述容器无菌面连接部(14a)匹配； [0079] (b)促动所述系统(1)的柱塞(20)的把手(50)以便将所述柱塞(20)从所述第一位置移动至所述第二位置。 [0080] 在本发明的方法的一个实施例中，所述促动步骤包括围绕所述系统(1)的纵向轴线旋转所述把手(50)。 [0081] 如上文所描述的本发明的系统(1)的所有实施例同样可应用于无菌容器(2)和本发明的方法。 [0082] 本领域技术人员将了解基于上述实施例的本发明的进一步的特征和优点。因此，除了由所附权利要求指出的之外，本发明将不由已经具体地示出和描述的内容所限制。本文引用的所有出版物和参考文献通过引用以其整体明确地并入本文中。 |
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