含氮三环化合物和含有该化合物的药物

技术领域

本发明涉及一种可用作药物的含氮三环化合物、含有该化合物的药物 及其制备方法。具体来说，本发明涉及一种可用作药物的新颖的含氮三环 化合物，用于通过有效抑制IgE受体γ与72kDa酪氨酸激酶结合来治疗疾 病。

现有技术

人类支气管哮喘和特应性疾病的发生是非常复杂的活体反应的结果。 人们猜想多数这些疾病的致病原因，是抗原抗体反应触发肥大细胞与嗜碱 性粒细胞释放的各种化学递质通过收缩支气管平滑肌和肺血管平滑肌等 或提高血管通透性，导致活体功能紊乱。

已知从肥大细胞与嗜碱性粒细胞释放的化学递质有组胺、白三烯、前 列腺素、TNF等。众所周知在上述这些物质中，组胺是与人类过敏性鼻 炎与荨麻疹有关的最重要的化学递质。白三烯包括白三烯B4、C4和D4， 其与哮喘性痉挛之间的关系已引起人们的关注。

迄今为止，预防、减轻或消除过敏性疾病的症状危象的药物开发已着 眼于抑制上述化学递质的产生与释放或拮抗其作用上。

自1969年以来投放市场的色甘酸钠(IntalTM)是这类药物的一个典型 例子。

不过，以IntalTM为代表的传统抗过敏药在体外与体内之间存在化学递 质释放抑制浓度上的差异。而且，不同患者对这些药物的敏感性也大不相 同，药物的作用机制在很多环节上仍是未知的。

与过敏性疾病密切相关的肥大细胞与嗜碱性粒细胞在其细胞膜上具有 IgE抗体的高度亲和的受体FcεRⅠ。结合于该受体的IgE抗体，与相应 的多价抗原生成一个交叉连接，激活了细胞内部的信号传导机制。据认为 是由于细胞内部信号传导机制的活化，引起组胺的释放或者是白三烯与前 列腺素等前列腺素类物质的生成与释放，引起所谓的过敏性症状的产生。 进一步认为，如此产生的TNF与白细胞介素等细胞活素与其他细胞发生 相互作用，从而使疾病转为慢性。

在这些情况下，本发明人把注意力放在非受体型酪氨酸激酶的激活作 用上，该激活作用是基于化学递质从肥大细胞或嗜碱性粒细胞中释放的细 胞内部信号传导机制的激活作用的早期阶段。已知酪氨酸激酶在结合到 IgE受体γ链中的磷酸化酪氨酸活化基元(TAM)区域上时被激活。通过抑 制该结合作用，也就抑制了72kDa酪氨酸激酶的活化作用，从而可抑制 依赖于IgE抗体的肥大细胞或嗜碱性粒细胞中细胞内部信号传导机制的 激活作用。其结果是也能抑制上述化学递质的释放。本发明人已经发现， 通过使用由下式(Ⅰ)代表的三环化合物、进而完成本发明，可达到所需 目的。

                     发明的公开

本发明的一个目的是提供了一种新颖的吖啶酮衍生物及其药学上可接 受的盐，可有效预防或治疗哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、枯 草热、胃肠过敏、食物过敏等。本发明的另一个目的是提供了一种药物， 该药物含有该化合物、其水合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

因此，本发明涉及一种由下式(Ⅰ)代表的含氮三环化合物、其水合 物或其药学上可接受的盐：                

(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此相同或不同， 每个代表氢、羟基、氰基、硝基、可选为取代的氨基甲酰基、卤素、可选 为卤代的低级烷基、可选为取代的环烷基、可选为卤代的低级烷氧基、酰 基、可选为保护的羧基、可选为取代的芳基、可选为取代的杂芳基、环烷 基烷基、羟基化烷基、烷氧基烷基、可选为保护的羧基烷基、可选为取代 的芳基烷基、可选为取代的杂芳基烷基、氰基烷基、酰基烷基、可选为取 代的氨基甲酰基烷基、可选为卤代的链烯基、羟基链烯基、烷氧基链烯基、 可选为保护的羧基链烯基、可选为取代的芳基链烯基、可选为取代的杂芳 基链烯基、氰基链烯基、酰基链烯基、可选为取代的氨基甲酰基链烯基、 可选为卤代的炔基、羟基炔基、烷氧基炔基、可选为保护的羧基炔基、可 选为取代的芳基炔基、可选为取代的杂芳基炔基、氰基炔基、酰基炔基、 可选为取代的氨基甲酰基炔基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、可选为保护 的羧基烷氧基、可选为取代的芳基烷氧基、可选为取代的杂芳基烷氧基、 -A-NR9R10(其中A代表可选为取代的亚烷基、可选为取代的亚烯基、可 选为取代的亚炔基、或单键；R9与R10彼此相同或不同，每个代表氢、 可选为卤代的低级烷基、可选为取代的芳基或酰基，或者R9与R10可以 与它们所键合的氮原子共同构成一个可选另外具有氮、氧或硫的环)表示 的基团、或                     

(其中B代表可选为取代的亚烷基、可选为取代的亚烯基、可选为取 代的亚炔基、或单键；R11代表可选为卤代的低级烷基或可选被低级烷基 取代的氨基；x代表一个0至2的整数)表示的基团；

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此相邻的两个取代基可 以与它们所键合的碳原子共同构成一个可选含有氧、硫或氮的和可选为取 代的环；

Z代表             

(其中y代表一个0至2的整数)、

(其中R12、R13、R14、R15、R16和R17彼此相同或不同，每个代 表氢、可选为取代的氨基甲酰基、可选为卤代的低级烷基、可选为取代的 环烷基、酰基、可选为卤代的低级烷基磺酰基、可选为取代的芳基磺酰基、 可选为保护的羧基、可选为取代的芳基、可选为取代的杂芳基、环烷基烷 基、羟基化的烷基、烷氧基烷基、可选为保护的羧基烷基、可选为取代的 芳基烷基、可选为取代的杂芳基烷基、氰基烷基、酰基烷基、可选为取代 的氨基甲酰基烷基、可选为卤代的链烯基、羟基链烯基、烷氧基链烯基、 可选为保护的羧基链烯基、可选为取代的芳基链烯基、可选为取代的杂芳 基链烯基、氰基链烯基、酰基链烯基、可选为取代的氨基甲酰基链烯基、 可选为卤代的炔基、羟基炔基、烷氧基炔基、可选为保护的羧基炔基、可 选为取代的芳基炔基、可选为取代的杂芳基炔基、氰基炔基、酰基炔基、 可选为取代的氨基甲酰基炔基、-W-NR18R19(其中W代表可选为支链的 亚烷基、可选为支链的亚烯基、可选为支链的亚炔基、或单键；R18与 R19彼此相同或不同，每个代表氢、可选为卤代的低级烷基或酰基，或者 R18与R19可以与它们所键合的氮原子共同构成一个可选另外含有氮、氧 或硫的环)表示的基团)；

D代表可选为取代的亚烷基、可选为取代的亚烯基、可选为取代的亚 炔基链或          

(其中m和l均为一个0至6的整数；环A指的是一个可选为取代的 烃环或一个可选为取代的杂环)；

Q代表可选为取代的氨基甲酰基、酰基、酰基烷基、可选为保护的羧 基、可选为取代的杂芳基、或-NR20R21(其中R20与R21彼此相同或不同， 每个代表氢、可选为卤代的低级烷基、可选为卤代的低级烷氧基、羟基化 的烷基、烷氧基烷基、可选为取代的芳基、可选为取代的芳基烷基、可选 为取代的杂芳基、可选为取代的杂芳基烷基、可选为取代的芳氧基、可选 为取代的芳基烷氧基、可选为取代的杂芳氧基、可选为取代的杂芳基烷氧 基、可选为保护的羧基烷基、酰基、可选为取代的酰基烷基、可选为取代 的酰基氨基、可选为取代的酰基氨基烷基、氰基烷基、可选为取代的氨基 甲酰基烷基、可选为取代的氨基烷基、氰基烷基、酰基烷基、环烷基、环 烷基烷基或可选被低级烷基取代的脒基，或R20与R21可以与它们所键合 的氮原子共同构成一个可选为取代的3至8元环，除了碳以外的成环原 子，该环可以具有至少一个选自由氮、硫、氧和-NR22组成的组(其中R22 代表氢、可选为卤代的低级烷基、酰基、可选为取代的酰基烷基、可选为 取代的芳基、可选为取代的杂芳基、可选为取代的芳基烷基、可选为取代 的杂芳基烷基或-S(O)s-(Y)u-R23所示基团(其中R23代表氢、可选为卤代 的低级烷基或可选为取代的芳基；Y代表亚甲基；s是一个0至2的整 数；u是0或1))的基团)表示的基团；

其条件是下列情况排除在外： (1)R5与R6均为氢原子； (2)Z为              

(其中y是一个0至2的整数)；R5为氟；R6为氟或三氟甲基； (3)Z为              

(其中y是一个0至2的整数)；R5为羧基；R6为氯)。

             发明的详细说明

用于定义通式(Ⅰ)中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的“卤 原子”一词意为氟、氯、溴、碘等。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、 R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23 的“可选为卤代的低级烷基”中的“低级烷基”一词意为直链或支链 C1 -6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、 2-乙基丙基、正己基、1,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁 基、1-乙基-2-甲基丙基和1-甲基-2-乙基丙基等。

在这种情况下，“可选为卤代的”一词意为上述烷基可以被1至3个 氟、氯、溴或碘等卤原子取代。也就是说，用于式(Ⅰ)中的“可选为卤 代的低级烷基”包括三氟甲基、二溴乙基及诸如此类。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、 R13、R14、R15、R16、R17、R20和R21的“可选为卤代的低级链烯基” 中的“低级链烯基”一词意为直链或支链C1-6链烯基，例如乙烯基、1- 丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基、2- 甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基等。 此处所用低级链烯基进一步包括上述被1至3个卤原子取代的链烯基。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、 R13、R14、R15、R16、R17、R20和R21的“可选为卤代的低级炔基” 中的“低级炔基”一词意为直链或支链C1-6炔基，例如乙炔基、1-丙炔 基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基和2- 甲基-3-丙炔基等。此处所用低级炔基进一步包括上述被1至3个卤原子 取代的炔基。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、 R13、R14、R15、R16、R17、R20和R21的“可选为取代的环烷基”中 的“环烷基”一词意为C3-8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环庚基和环辛基等。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的“环烷基烷基” 一词意为上述环烷基连接在上述低级烷基的任意碳原子上。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R20和R21的“可 选为卤代的低级烷氧基”中的“低级烷氧基”一词意为直链或支链C1-6 烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧 基、叔丁氧基、正戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、2,2- 二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲 基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基和1-甲基-2-乙基丙 氧基等。

在这种情况下，“可选为卤代的”一词意为上述烷氧基可以被1至3 个氟、氯、溴或碘等卤原子取代。也就是说，此处所用的“可选为卤代的 低级烷氧基”包括三氟甲氧基、二溴甲氧基及诸如此类。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、 R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和Q 的“酰基”一词意为来源于饱和脂肪一元羧酸的酰基，例如乙酰、丙酰、 丁酰、戊酰、异戊酰和新戊酰等，来源于不饱和脂肪羧酸的酰基，例如丙 烯酰、丙炔酰、甲基丙烯酰、巴豆酰和异巴豆酰等，来源于碳环羧酸的酰 基，例如苯甲酰、萘甲酰、甲苯酰、氢化阿托酰、阿托酰和肉桂酰等，来 源于杂环羧酸的酰基，例如呋喃甲酰、噻吩甲酰、烟酰和异烟酰等，来源 于羟基羧酸或烷氧基羧酸的酰基，例如乙醇酰、乳酰、甘油酰、托品酰、 苄基酰(benzyloyl)、水杨酰、茴香酰、香草酰、胡椒基酰和棓酰等，和来 源于各种氨基酸的酰基。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、 R13、R14、R15、R16、R17、R20、R21、R22和Q的“酰基烷基”一 词意为上述酰基连接在上述低级烷基的任意碳原子上。其实例包括乙酰甲 基、丙酰甲基、苯甲酰乙基、萘甲酰戊基、肉桂酰丙基、水杨酰丁基、烟 酰戊基和甘油酰己基等，不过显然并不局限于此。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、 R13、R14、R15、R16和R17的“酰基链烯基”一词意为该酰基连接在上 述链烯基的任意碳原子上。其实例包括苯甲酰-1-乙烯基和3-烟酰-2-丙烯 基，不过无需多言，本发明并不局限于此。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、 R13、R14、R15、R16和R17的“酰基炔基”一词意为该酰基连接在上述 低级炔基的任意碳原子上。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、 R14、R15、R16、R17、R20和R21的“羟基化的烷基”一词意为1至3 个羟基连接在上述低级烷基的任意碳原子上，例如羟甲基、1-羟乙基、2- 羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、2,3-二羟丙基和3,4-二羟丁 基。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、 R13、R14、R15、R16和R17的“羟基链烯基”一词意为羟基连接在上述 低级链烯基的任意碳原子上。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、 R13、R14、R15、R16和R17的“羟基炔基”一词意为羟基连接在上述低 级炔基的任意碳原子上。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、 R13、R14、R15、R16、R17、R20和R21的“烷氧基烷基”一词意为上 述低级烷氧基连接在上述低级烷基的任意碳原子上，例如甲氧基甲基、乙 氧基甲基、乙氧基乙基和2-乙氧基丙基等，不过本发明并不局限于此。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、 R13、R14、R15、R16和R17的“烷氧基链烯基”一词意为上述低级烷氧 基连接在上述低级链烯基的任意碳原子上，例如甲氧基乙烯基和乙氧基丙 烯基等，不过本发明并不局限于此。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、 R13、R14、R15、R16和R17的“烷氧基炔基”一词意为上述低级烷氧基 连接在上述低级炔基的任意碳原子上。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、 R14、R15、R16、R17、R20、R21、R22和R23的“氰基烷基”一词意 为氰基连接在上述低级烷基的任意碳原子上，例如氰甲基、1-氰乙基、2- 氰乙基、1-氰丙基和2-氰丙基等。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、 R14、R15、R16和R17的“氰基链烯基”一词意为氰基连接在上述低级链 烯基的任意碳原子上。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、 R14、R15、R16和R17的“氰基炔基”一词意为氰基连接在上述低级炔基 的任意碳原子上。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的“羟基烷氧基” 一词意为羟基连接在上述低级烷氧基的任意碳原子上，例如羟基甲氧基、 1-羟基乙氧基、2-羟基乙氧基、1-羟基丙氧基、2-羟基丙氧基和3-羟基 丙氧基等。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的“烷氧基烷氧 基”一词意为上述低级烷氧基连接在上述低级烷氧基的任意碳原子上，例 如甲氧基甲氧基、1-甲氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、 1-乙氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、1-甲氧基丙氧基和2-甲氧基丙氧 基。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、 R13、R14、R15、R16、R17、R20、R21、R22和R23的“可选为取代的 芳基”中的“芳基”一词例如意为苯基、1-萘基、2-萘基和蒽基等。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、 R14、R15、R16、R17、R20、R21和R22的“芳基烷基”中的“芳基” 一词具有与上述定义相同的含义。在这种情况下，“烷基”一词具有与上 述“低级烷基”定义相同的含义。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、 R14、R15、R16、R17、R20、R21、R22和Q的“可选为取代的杂芳基” 一词意为那些来源于含有1至4个杂原子的单环或稠环的杂芳基，该杂原 子至少有一种是选自由硫、氧和氮原子组成的组。杂芳基实例包括吡咯 基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、 吡唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶 基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃 基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉 基、异喹啉基、噌啉基、2,3-二氢杂萘基、喹喔啉基、1,5-二氢杂萘基、 喹唑啉基和咪唑并吡啶基。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、 R14、R15、R16、R17、R20、R21和R22的“可选为取代的杂芳基烷基” 一词意为上述杂芳基连接在上述低级烷基的任意碳原子上。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、 R14、R15、R16和R17的“可选为取代的杂芳基链烯基”一词意为上述杂 芳基连接在上述低级链烯基的任意碳原子上。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、 R14、R15、R16和R17的“可选为取代的杂芳基炔基”一词意为上述杂芳 基连接在上述低级炔基的任意碳原子上。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、 R14、R15、R16、R17和Q的“可选为取代的氨基甲酰基”一词意为可 选在其氮原子上具有1或2个取代基的氨基甲酰基。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、 R14、R15、R16、R17、R20和R21的“可选为取代的氨基甲酰基烷基、 氨基甲酰基链烯基和氨基甲酰基炔基”一词意为可选为取代的氨基甲酰基 连接在上述低级烷基、链烯基和炔基的任意碳原子上。

在可选为取代的环烷基、可选为取代的芳基、可选为取代的杂芳基、 可选为取代的芳基烷基、可选为取代的杂芳基烷基、可选为取代的芳基链 烯基、可选为取代的杂芳基链烯基、可选为取代的芳基炔基、可选为取代 的杂芳基炔基、可选为取代的芳基烷氧基、可选为取代的杂芳基烷氧基、 可选为取代的氨基甲酰基、可选为取代的氨基甲酰基烷基、可选为取代的 氨基甲酰基链烯基和可选为取代的氨基甲酰基炔基中的取代基实例包括 羟基；低级烷基，如甲基、乙基、正丙基和异丙基；低级烷氧基，如甲氧 基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基；卤原子，如氟、氯、溴和碘；氰基； 酰基，如乙酰基、丙酰基和苯甲酰基；氨基；硝基；可选为保护的羧基； 氨基甲酰基；酰基氨基；氨磺酰；烷基磺酰氨基；芳基磺酰氨基；杂芳基； 羧基烷基；羧基烷氧基；杂芳基烷基；杂芳基烷氧基；亚甲二氧基；和亚 乙二氧基。取代基选自其中。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、 R14、R15、R16、R17、R20、R21和Q的“可选为保护的羧基”中的保 护基团实例包括低级烷基，如甲基、乙基和叔丁基等；被可选为取代的苯 基取代的低级烷基，如对甲氧基苄基、对硝基苄基、3,4-二甲氧基苄基、 二苯基甲基、三苯甲基和苯乙基等；卤代的低级烷基，如2,2,2-三氯乙基 和2-碘乙基等；低级烷酰氧基取代的低级烷基，如新戊酰氧甲基、乙酰氧 甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、戊酰氧甲基、1-乙酰氧乙基、2-乙酰 氧乙基、1-新戊酰氧乙基和2-新戊酰氧乙基；高级烷酰基氧取代的低级 烷基，如棕榈酰氧乙基、十七烷酰氧甲基和1-棕榈酰氧乙基；低级烷氧基 羰氧基取代的低级烷基，如甲氧基羰氧基甲基、1-丁氧基羰氧基乙基和 1-(异丙氧基羰氧基)乙基；羧基取代的低级烷基，如羧甲基和2-羧乙基； 杂芳基，如3-苯并[c]呋喃酮基；可选被杂芳基取代的苯甲酰基氧取代的 低级烷基，如4-甘氨酰氧基苯甲酰基氧甲基等；(取代的二氧杂环戊烯)取 代的低级烷基，如(5-甲基-2-氧-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；环烷基取代 的低级烷酰氧基取代的低级烷基，如1-环己基乙酰氧乙基；和环烷氧基羰 氧基取代的低级烷基，如1-环己氧基羰氧基乙基。而且，各种酸的酰胺也 可用在这里。总之，羧基保护基团可以是任意的，只要使羧基在体内可被 某种方式分解为羧酸即可。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、 R14、R15、R16、R17、R20和R21的“可选为保护的羧基烷基”一词意 为可选具有上述保护基团的羧基连接在上述低级烷基的任意碳原子上。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、 R14、R15、R16、R17、R20和R21的“可选为保护的羧基烷氧基”一词 意为可选为保护的羧基连接在上述低级烷氧基的任意碳原子上。在这种情 况下，该保护基团具有与上述定义相同的含义。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、 R14、R15、R16和R17的“可选为保护的羧基链烯基”一词意为可选为保 护的羧基连接在上述低级链烯基的任意碳原子上。在这种情况下，该保护 基团具有与上述定义相同的含义。

用于定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、 R14、R15、R16和R17的“可选为保护的羧基炔基”一词意为可选为保护 的羧基连接在上述低级炔基的任意碳原子上。在这种情况下，该保护基团 具有与上述定义相同的含义。

用于定义Q的式-NR20R21的“R20与R21可以与它们所键合的氮原子 共同构成一个环”中环的实例包括氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、 全氢化吖庚因、全氢化吖辛因、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗 啉二氧化物、二氢吲哚、异二氢吲哚、1,2,3,4-四氢喹啉、1,2,3,4-四氢异 喹啉、2,3-二氢苯并噁嗪、2,3-二氢苯并噻嗪、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、 四唑、吲哚、异吲哚、吲唑和苯并三唑。

(a)用于定义A、B和W的“亚烷基”一词意为亚甲基、亚乙基、1,3- 亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基或1,6-亚己基。

(b)用于定义A、B和W的“亚烯基”一词意为亚乙烯基、亚丙烯基、 亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚丁二烯基、亚戊二烯基、亚己二烯基 或亚己三烯基。

(c)用于定义A、B和W的“亚炔基”一词意为亚乙炔基、亚丙炔基、 亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基、亚丁二炔基、亚戊二炔基、亚己二炔基 或亚己三炔基。

(d)用于定义环A的“烃环”一词意为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己 烷、苯、萘等。

(e)用于定义环A的“杂环”一词意为吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫 代吗啉、高哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、噻唑、噻二唑、 吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚、咪唑并吡啶、喹啉、1,5-二氢杂萘、2,3- 二氢杂萘等。

在本发明化合物具有不对称碳原子的情况下，无需多言，其旋光异构 体也包括在本发明范围内。而且其水合物是包括在本发明范围内的。

用于本发明的药理学上可接受的盐的实例包括无机酸盐，如氢氯酸 盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、马来酸盐、酒石 酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐；以及天冬氨酸和谷氨酸等氨基 酸的盐。

为了有助于理解本发明，但不是限制，现给出本发明化合物的代表性 实例。每个化合物以游离态表示： 1)1,2-二甲基-10-[3-[(2-羟基-3-甲基苯基)甲氨基]丙基]苯并噻嗪-5-二氧化 物 2)1,2-二甲基-10-[3-[(3-氯-2-羟基苯基)甲氨基]丙基]苯并噻嗪-5-二氧化物 3)1,2-二甲基-10-[3-[(5-甲氧基-2-呋喃基)甲氨基]丙基]苯并噻嗪-5-二氧化 物 4)1,2-二甲基-10-[3-[(3-甲氧基-2-噻吩基)甲氨基]丙基]苯并噻嗪-5-二氧化 物 5)1,2-二甲基-10-[3-(4-羟基-4-苯基哌啶基)丙基]苯并噻嗪-5-二氧化物 6)1,2-二甲基-10-[3-(4-苄基哌嗪基)丙基]苯并噻嗪-5-二氧化物 7)1,2-二甲基-10-[3-[N-[(2-羟基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯并噻嗪-5-二氧 化物 8)1,2-二甲基-10-[3-[N-[(2-羟基-3-甲基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯并噻嗪- 5-二氧化物 9)(E,Z)-3,4-二甲基-10-(3-苄氨基丙基)-9-吖啶酮肟-O-(2-羧乙基)醚 10)(E,Z)-3,4-二甲基-10-(3-苄氨基丙基)-9-吖啶酮肟-O-(1-羧乙基)醚。 发明的实施方式

结合一般为已知的方法可以制备本发明化合物。现在对一般可用于制 备本发明化合物的主要方法进行说明。 制备方法1

其中Z为-S(O)y-和Q为-NR20R21的式(Ⅰ)化合物可按下列方法进行 制备。

ⅰ)在碱的存在下，按公知方法(例如《有机化学杂志》J.Org.Chem.20, 1577(1955)和35,4254(1970)；《化学会志》J.Chem.Soc.(C)2437 (1970)；《化学与工业》Chem.Ind.238(1966)所述)合成的由式(Ⅱ) 代表的苯并噻嗪衍生物与两端均具有离去基团的由式(Ⅲ)代表的化合 物反应，得到由式(Ⅳ)代表的苯并噻嗪衍生物。可用在这里的碱的优 选实例包括氢化钠、正丁基锂和叔丁醇钾。离去基团的优选实例包括卤素 和磺酸酯。只要在反应过程中保持惰性，任何反应溶剂都可以用在这里。 下一步，用邻苯二甲酰亚胺取代化合物(Ⅳ)中的离去基团L’。然后使 所得由式(Ⅴ)代表的邻苯二甲酰亚胺化物与水合肼反应，得到一种由 通式(Ⅵ)代表的胺化合物。下一步，在脱水作用下，使该胺化合物 (Ⅵ)与一种醛化合物(Ⅶ：其中R代表烷基、链烯基、炔基、芳基 或杂芳基)缩合。然后使所得席夫碱与硼氢化钠等还原剂反应，得到一种 由式(Ⅷ)代表的烷基胺化合物。只要在反应过程中保持惰性，任何 反应溶剂都可以用在这里。

另一种方法是，作为中间体的邻苯二甲酰亚胺化合物(Ⅴ)也可以按 下列方法合成。即，使化合物(Ⅱ)与一端具有离去基团L、另一端具 有被保护羟基的化合物反应，得到一种由式(Ⅳ’)代表的化合物。然后， 将化合物(Ⅳ’)按照一种常规方法脱保护，得到醇(Ⅳ”)，然后在光 延反应条件下使之与邻苯二甲酰亚胺反应，得到一种邻苯二甲酰亚胺化合 物。

ⅱ)化合物(Ⅳ)用伯胺或仲胺处理，或者化合物(Ⅵ)用具有离去 基团L的化合物(Ⅸ和/或Ⅹ’)处理，得到一种由式(Ⅹ)代表的化合 物。

ⅲ)通过氧化化合物(Ⅷ)和(Ⅸ)中的硫原子或在上述ⅰ)或ⅱ)中 氧化中间体(Ⅳ)或(Ⅵ)中的硫原子、再进行之后的适当反应，可 制得亚砜化合物(Ⅺ)和磺酰化合物(Ⅻ)。 制备方法2

其中Z为-C(=NOR12)-或-C(=NNR13R14)和Q为-NR20R21的式(Ⅰ)化 合物可按下列方法进行制备。

按公知方法(例如JP-A7-3161359所述)合成的吖啶酮化合物 (ⅩⅢ)与化合物(Ⅲ)反应得到化合物(ⅩⅣ)。下一步，使该化 合物(ⅩⅣ)与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到化合物(ⅩⅤ)。然后使 该化合物(ⅩⅤ)与草酰氯反应。使所得吖啶鎓盐与一种羟胺衍生物 (R12ONH2：其中R12定义同上)或一种肼衍生物(R13R14NNH2：其中 R13与R14均定义同上)反应，得到一种由式(ⅩⅥ)或(ⅩⅥ’)代表 的化合物。然后使所得化合物与水合肼反应，得到一种由式(ⅩⅦ)或 (ⅩⅦ’)代表的伯胺化合物。按照上述制备方法1中的ⅰ)或ⅱ)可进一步 制得仲胺或叔胺。 制备方法3

其中Z为-C(=CR16R17)-和Q为-NR20R21的式(Ⅰ)化合物可按下列方 法进行制备。

制备方法2中得到的由式(ⅩⅣ)代表的化合物与金属化合物 M-CHR16R17(其中M指一种金属，R16与R17均定义同上，例如烷基锂等) 反应，得到一种由式(ⅩⅧ)代表的9,10-二氢化吖啶化合物。下一步， 该产物用与制备方法1中ⅱ)所述相同的方法处理，得到一种由式(Ⅸ) 代表的胺化合物。 制备方法4

通式(Ⅰ)中Z为-C(=O)N(R15)-或-N(R15)C(=O)-,Q为-NR20R21的 化合物可按下列方法进行制备。

用按公知方法(《印度化学杂志》23B,85(1984))或制备例13或14 制得的二苯并二吖庚因衍生物(ⅩⅩ或ⅩⅩ’)代替制备方法1所用的由式 (Ⅱ)代表的苯并噻嗪衍生物，重复制备方法1中步骤ⅰ)或ⅱ)的方法。 于是可得到一种由式(ⅩⅪ或ⅩⅪ’)代表的化合物。 制备方法5

式(Ⅰ)中Q为杂芳基的化合物可按下列方法进行制备。

由制备方法1、2、3和4得到、具有离去基团L’的由式(ⅩⅫ) 代表的化合物用镁处理，得到一种格利雅试剂。下一步，在二氯化1,3- 双(二苯基膦基)丙烷镍[Ni(dppp)Cl2]的存在下，使该格利雅试剂与可选 为取代的例如来源于吡啶或嘧啶的杂芳基卤反应，得到一种由式 (ⅩⅩⅣ)代表的化合物。 制备方法6

式(Ⅰ)中Q为可选取代的氨基甲酰基、酰基或可选为保护的羧基的 化合物可按下列方法进行制备。

在一种碱的存在下，由制备方法1、2、3和4得到、具有离去基团 L’的由式(ⅩⅫ)代表的化合物用氰化钠等氰基化反应试剂处理，得到 腈化合物(ⅩⅩⅤ)，然后使之水解，转变为未取代的氨基甲酰基化合物 (ⅩⅩⅥ)或由式(ⅩⅩⅦ)代表的羧酸或酯。通过烷基化或芳烷基化 未取代的氨基甲酰基化合物(ⅩⅩⅥ)或者使该酯或来源于该羧酸的反应 性衍生物(酰卤、反应性酯等)按常规方法与伯胺或仲胺反应，可以得到 取代的氨基甲酰基化合物(ⅩⅩⅧ)。通过使来源于羧酸的反应性衍生 物与一种醇衍生物反应，可以得到保护的羧基化合物。

为了说明本发明的实用性，现给出药理实验例。 药理实验例： (1)对各种递质从大鼠嗜碱性粒细胞系(RBL-2H3)释放的抑制作用 ⅰ)实验方法

IgE致敏的RBL-2H3细胞(即来自大鼠细胞的细胞系)用IgE特异性 抗体作用后释放组胺和5-羟色胺，从而释放和产生炎性递质如TNFα等 细胞活素和前列腺素。在本实验系统中，用5-羟色胺作为指征，测定对各 种递质释放的抑制作用。

细胞预先用[3H]标记的5-羟色胺进行标记，同时用IgE抗体致敏。用 本发明化合物培养后，细胞用特异性抗原激活。然后由[3H]标记的5-羟色 胺释放到培养基中的量和没有加入本发明化合物时[3H]标记的5-羟色胺 释放到培养基中的量计算每种化合物的抑制活性。 ⅱ)实验结果

结果如表1至3所示。 表1 对大鼠嗜碱性白细胞系(RBL-2H3)释放各种递质的抑制作用   实验   编号 5-羟色胺从RBL- 2H3细胞系释放的 IC50(μM)   实验   编号 5-羟色胺从RBL- 2H3细胞系释放的 IC50(μM)     1     5     52     3     3     10     53     0.8     6     10     54     1     7     8     55     8     8     0.1     56     3     9     1＞     57     2     10     3     58     2     22     0.1     59     3     23     2     60     6     24     3     61     6     25     3     62     3     26     2     63     3     27     3     64     3     28     0.8     65     0.5     29     0.8     66     0.5     30     2     67     1     31     0.5     68     4     32     0.5     69     1     33     1     70     2     34     2     71     8     35     1     72     8     36     1     73     2     37     2     74     2     38     8     75     6     39     2     76     3     40     5     5     5     41     5     78     4     42     2     79     2     43     4     80     1     44     1     81     1     45     1     82     2     46     0.5     83     2     47     0.5     84     2     48     0.3     85     3     49     2     86     1     50     2     87     3     51     2     88     1 表2    实验    编号 5-羟色胺从RBL- 2H3细胞系释放的 IC50(μM)    实验    编号    5-羟色胺从RBL-    2H3细胞系释放的    IC50(μM)     89     2     129    ＜1     90     3     130     3     91     5     131     3     93     3     132     2     94    ＜1     133     1     95     3     134     3     98     0.5     135     2     99     5     136     0.8     100     2     137     1     101     5     138     3     102     1     139     2     103    ＜3     140     3     104    ＜3     141     0.5     105     2     143     3     106     2     144     8     107     2     145     6     108     2     146     3     109     3     147     3     110     1     148     8     111     2     149     8     112     1     150     1     113     3     151     2     114     2     152     1     115     3     153     6     116     10     154     6     117     2     155     4     118     10     156     3     119     6     157     1     120     3     158     3     121     1     159     5     122     3     160     2     123     3     161     0.8     124     2     162     1     125     2     163     3     126     3     164     2     127     2     165     0.3     128     1     166     0.5 表3     实验     编号 5-羟色胺从RBL- 2H3细胞系释放的 IC50(μM)   实验   编号  5-羟色胺从RBL-  2H3细胞系释放的  IC50(uM)     168     2    211     10     169     0.5    212     6     170     0.5    215     3     171     0.8    216     3     172     3    217     2     173     0.3    220     6     174     0.5    222     10     175     0.8    223     10     176     2    230     6     177     1    231     3     179     2    232     10     180     2    234    ＜3     181     2    235    ＜1     182     2    236     1     183     3    237     10     184     0.5    239     12     185     0.5    240     5     186     10    241     4     188     1    242     6     189     0.8    243     6     190     0.5    244     3     191     3    247     10     192     5    248     10     193     2    249     10     194     10    251     5     195     0.5    253     10     196     5    254     12     197     8    255     8     199     10    257     12     200     0.4    258     6     201     10    259     4     202     6    260     6     206     15    261     10     207     15    262     8     208     3     209     15     210     10

正如下文将给出的那样，化合物编号与实施例编号相对应(下同)。 (2)对各种递质从人嗜碱性粒细胞释放的抑制作用 ⅰ)实验方法

向20ml肝素化血液中加入6ml6葡聚糖(用于分离白细胞，具有较高 分子量)。充分搅拌后，所得混合物在37℃下保持30分钟，使红细胞沉 积下来。取上层，加入磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)，再以185g离心8分钟， 得到粗白细胞部分。使这些细胞进行低渗的血细胞溶解作用，然后悬浮在 含有0.1％BSA的D-PBS(+)中。所得悬液作为含有嗜碱性粒细胞的白细 胞部分，用在后面的实验中。将0.4ml该细胞悬液先在37℃下加热5分 钟，然后向其中加入0.05ml样本溶液，在37℃下预处理15分钟。下一 步，向其中加入0.05ml螨抗原溶液，诱发抗原抗体反应。10分钟后，用 冰冷却法终止反应。然后将反应混合物以185g离心10分钟，用酶免疫检 定试剂盒测定所得上清液中的组胺和肽白三烯。从检定结果可测定吖啶酮 衍生物对组胺和肽白三烯释放的抑制活性。 ⅱ)实验结果

结果如表4至7所示，其中“白三烯”一词意为肽白三烯。

表4 对各种递质从人嗜碱性粒细胞释放的抑制作用 实施例 递质从人嗜碱性粒细胞释放的IC50(μM)     组胺     白三烯     22     10-30     10     23     10-30     10-30     24     10-30     10-30     25       30     10-30     26     ＜10     ＜10     27     30-100     10-30     28     10-30     3     29     10-30     3-10     30     3-10     ＜3     32     30-100     10-30     33     10-30     10     34     3-10     3     35       3     3-10     36     3-10     3-10     37     10-30     3-10     39     10-30     10-30     42     3-10     ＜3     44     10-30     10     45     3-10     3     46     10-30     10-30     47     3-10     3     48     3-10     3     49       10     3-10     50       30     10-30     51     10-30     10-30     53     30-100     10-30     54       10     3-10     58     10-30     10-30 表5 实施例     递质从人嗜碱性粒细胞释放的IC50(μM)     组胺    白三烯     62     10      3     64     3-10      3     65    30-100     10-30     66     ＜3     ＜3     67    10-30     10-30     69     10      3-10     73     3-10      3-10     80     10      3-10     81    10-30      3-10     82     3-10     10-30     83     10     10-30     84     ＜3     ＜3     85     3     10-30     86    10-30      10     87     3-10      3-10     90    30-100     10-30     94    30-100      10     100     3      10     102     30     10-30     105     30     10-30     108     30     10-30     113     10     ＜10     114    30-100      10     115    30-100      10     122    10-30     ＜10     123     30     10-30     124    10-30      10     125     ＜10     ＜10 表6    实施例    递质从人嗜碱性粒细胞释放的IC50(μM)     组胺     白三烯     127     10-30     10     128     not done     10-30     134     3     3     136     30-100     10-30     137     10-30     3     138     10-30     10     139     30-100     10-30     140     10     3-10     141     10-30     10-30     143     ＜10     ＜10     144     10-30     10-30     145     10-30     ＜10     146     ＜10     ＜10     147     10     ＜10     150     10-30     3-10     151     10-30     3-10     152     3-10     ＜3     154     10-30     ＜10     155     30-100     10-30     156     10     10     157     30-100     10-30     158     30-100     10-30     161     3     3     162     30-100     ＜10     163     10-30     10     164     10     ＜10     165     10-30     3-10     166     10-30     3-10 表7    实施例    递质从人嗜碱性粒细胞释放的IC50(μM)     组胺    白三烯     167     10     3     168     ＜10     ＜10     169     30-100     10-30     170     10-30     3     171     3-10     3-10     173     30     10     174     10-30     10     175     30-100     10     176     30-100     10-30     177     10     ＜3     179     10-30     3-10     180     30-100     3-10     181     10-30     ＜10     182     30-100     10-30     183     30-100     10-30     184     30-100     3-10     185     10-30     ＜3     187     10-30     3-10     188     10     3-10     189     3-10     3-10     190     3     10     193     30     10     195     30-100     10-30     201     10     ＜10     202     10-30     ＜10     235     30     30 (3)对IgE受体γ链与72kDa酪氨酸激酶之间的相互作用的抑制作用 ⅰ)实验方法

为研究肥大细胞和嗜碱性粒细胞中IgE受体间的信号传导使用了一般 的RBL-2H3细胞系。IgE受体γ链的酪氨酸活化基元(TAM)区域中酪氨 酸磷酸化的肽为肽研究所(Peptide Institute)合成。

实验中，使用RBL-2H3细胞的细胞溶解产物或胞液部分。用一种含 有多种蛋白酶抑制剂和1％-NP-40加溶剂的溶液使1×107至5×107个细 胞溶解，制得细胞溶解产物。分别将细胞在Downs均化器中均化，以 50000rpm离心1小时，所得上清液用作细胞的胞液部分。用一种等渗缓 冲液将溶解产物或胞液的浓度调至1mg蛋白质/ml。按下列方法进行包含 在溶解产物或胞液中的72kDa酪氨酸激酶的磷酸化实验。

含有相当于10mg蛋白质的溶解产物或胞液的实验用缓冲液(150mM NaCl,10mM KCl,20mM Tris(pH7.5),0.6mM MnCl2,0.5mM EGTA, 5mM NaF,1mM焦磷酸钠和1mM原钒酸钠)和化合物101一起在30℃ 下温育3分钟。加入TAM区域中含有磷酸化酪氨酸的50mM肽和50mM ATP后，进一步在30℃下温育15分钟。反应完全后，样本在10％琼脂 糖胶上进行电泳，分离72kDa酪氨酸激酶。用抗酪氨酸磷酸化抗体按照 西部吸收法(western blotting)，通过检查激酶本身中酪氨酸部分的磷酸化 反应，以对该激酶的活化作用进行确认。用图象分析仪量化表示磷酸化反 应的程度，于是测定化合物101对酪氨酸激酶磷酸化反应的抑制率。 ⅱ)实验结果

结果列在表8中。 表8 对IgE受体γ链与72kDa酪氨酸激酶结合的抑制作用   实施例号 化合物浓度(μM) 抑制强度(％)     22     10     80     124     10     100     127     10     100 (4)对RBL-2H3细胞中由抗原刺激产生的72kDa酪氨酸激酶活化(磷 酸化)的抑制作用 ⅰ)实验方法

将RBL-2H3细胞与一种供试化合物一起在含有0.1％BSA和1mM 钙的PBS缓冲液中培养10分钟。下一步，使细胞与一种IgE受体特异性 的抗原反应10分钟。抗原刺激完成后，将细胞置于含有溶胞缓冲液(1 ％Triton X-100,0.1％SDS,0.5％脱氧胆酸钠，50mM NaCl,50mM NaF,1mM苯甲磺酰氟，50μg/ml淀粉酶、胰酶、脂肪酶复合制剂，10 单位/ml抑肽酶)和0.1％NaN3的10mM磷酸盐缓冲液(pH7.5)中用冰冷 却1小时，然后离心得到细胞溶解产物。该溶解产物用电泳缓冲液稀释， 加热(95℃,5分钟)，然后在10％SDS-聚丙烯酰胺凝胶上电泳。 电泳后，将样本电转录在0.2μm硝基纤维素膜上，用抗磷酸酪氨酸抗体 处理1小时。然后通过化学发光法进行比色分析，来评价抗体活性。 ⅱ)实验结果

结果列在表9中。 表9 对RBL-2H3细胞中由抗原刺激产生的72kDa酪氨酸激酶活化(磷酸化)的抑制作用 化合物号 化合物浓度   (μM) 抑制强度(％)     8     3     100     22     3     100     94     3     100     104     3     100     105     3     100     115     10     80     124     10     100     127     10     100     123     30     100     129     3     100     132     3     100     138     10     100     139     10     100     143     10     100     179     10     100     196     30     30     200     30     70     201     30   30-70     202     30     80     235     3     100     236     3     70     262     30     100

这些结果表明，本发明化合物抑制了IgE受体γ链与72kDa酪氨酸激 酶的结合，也就抑制了5-羟色胺、组胺和白三烯等化学递质的释放。

因此，本发明化合物通过有效抑制IgE受体γ链与72kDa酪氨酸激酶 结合，可用作疾病的预防药或治疗药。具体来说，本发明化合物可用作由 5-羟色胺、组胺和白三烯等化学递质的释放所致疾病的预防药或治疗药。 更具体地，这些化合物用于预防或治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、 特应性皮炎、荨麻疹、枯草热、胃肠过敏或食物过敏。

而且，从其毒性低、安全性高这一点来看，本发明化合物也是有用的。

本发明化合物在用于上述疾病时，既可以口服给药，也可以胃肠外给 药，给药剂型为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、吸入剂、 栓剂、注射剂、软膏剂、眼软膏、点眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂 等。

给药剂量大不相同，这取决于疾病类型、症状的严重性、患者的年龄、 性别和药物敏感性。一般来说，化合物的每日成人给药剂量约为0.03至 1000mg，优选为0.1至500mg，更优选为0.1至100mg，一日一次至几 次。在注射剂的情况下，剂量范围通常约为1μg/kg至3000μg/kg，优选 约为3μg/kg至1000μg/kg。

本发明化合物可以使用常规药物载体按照常规方法加工成制剂。

也就是说，将主要成分与填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、 矫味矫臭剂、抗氧化剂等混合，然后按照常规方法加工成片剂、包衣片、 颗粒剂、散剂、胶囊剂等，制成口服给药的固体制剂。

上述填充剂的实例为乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、结 晶纤维素、二氧化硅等。

粘合剂的实例为聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿 拉伯胶、黄耆胶、明胶、紫胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、柠檬酸 钙、糊精和果胶。润滑剂的实例为硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅石、硬 化植物油等。

着色剂指那些允许被加入到药物中的。矫味矫臭剂的实例包括可可 粉、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、冰片和桂皮粉。作为抗氧化剂，可以使用 任何药学公认的抗氧化剂，如抗坏血酸和α-生育酚。无需多言，如果必 要的话，片剂和胶囊可以用糖、明胶等进行适当包衣。

另一方面，将主要成分与所需的pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、溶解 助剂、稳定剂、张力调节剂、抗氧化剂、防腐剂等混合，然后按照常规方 法加工，可制得注射剂、点眼剂等。这种情况下，如果需要的话也可能得 到冻干制剂。注射剂可以是静脉内、皮下或肌内给药。

上述悬浮剂的实例包括甲基纤维素、多乙氧基醚、羟乙基纤维素、阿 拉伯胶、黄耆胶、羧甲基纤维素钠和单月桂酸聚氧乙烯山梨聚糖。

溶解助剂的实例为聚氧乙烯硬化蓖麻油、多乙氧基醚、烟酰胺、单月 桂酸聚氧乙烯山梨聚糖等。

此处可用的稳定剂实例包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和乙醚。此处可用 的防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯 酚、甲苯酚和氯甲苯酚。

将主要成分与所需的稳定剂、抗氧化剂、防腐剂等混合，按照常规方 法加工，可制得软膏剂。

实施例

为说明本发明，给出下列实施例，不过无需多言，本发明并不仅限于 此。表中列出了按照相似方法合成的类似化合物。所合成的亚砜化合物是 所有旋光异构体的混合物。1H-NMR数据有时不涉及化合物中的活性 氢。表中结构式左下角给出的每个数字代表实施例编号。在本发明化合物 的实例之前将给出起始化合物的制备例。 制备例1 1,2-二甲基-10-(3-氯丙基)苯并噻嗪                

在室温下边搅拌边向5.0g 1,2-二甲基苯并噻嗪在N,N’-二甲基甲酰胺 中的溶液中加入970mg氢化钠。在室温下搅拌30分钟后，滴加4.0g l- 氯-3-碘丙烷，然后在室温下搅拌过夜。加入水后，反应混合物用乙酸乙 酯萃取。有机层用水洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，残余物 用硅胶柱层析法精制，得到3.4g目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.18-7.14(m,2H),7.11-7.07(m,1H),6.09-6.94(m,1H),6.92(d, J=8,1H),6.85(d,J=8,1H),4.00-3.90(m,1H),3.80-3.60(m, 1H),3.62-3.55(m,2H),2.55(s,3H),2.50(s,3H),2.06-1.96(m, 2H). 制备例2 1,2-二甲基-10-(3-苯邻二甲酰亚胺代丙基)苯并噻嗪              

将3.4g制备例1中得到的1,2-二甲基-10-(3-氯丙基)苯并噻嗪和6.2g 邻苯二甲酰亚胺钾溶于100ml N,N’-二甲基甲酰胺,在60℃下搅拌4小 时。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，经无水硫 酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱层析法精制，得到4.4g目 标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.82-7.76(m,2H),7.70-7.65(m,2H),7.16-7.08(m,3H),6.98- 6.93(m,1H),6.89(d,J=8,1H),6.82(d,J=8,1H),3.85-3.72(m, 2H),3.68(t,J=7,2H),2.25(s,3H),2.21(s,3H),2.02-1.85(m, 2H). 制备例3 1,2-二甲基-10-(3-氯丙基)苯并噻嗪-5-氧化物              

将21.3g制备例1中得到的1,2-二甲基-10-(3-氯丙基)苯并噻嗪溶于二 氯甲烷，在0℃下向其中加入18.0g 3-氯苯甲酸。在相同温度下搅拌1小 时后，将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层 用水洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱层析法 精制，得到13.05g目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,J=8,1H),7.59(d,J=8,1H),7.56-7.52(m,2H), 7.23-7.17(m,1H),7.15(d,J=8,1H),4.43(m,1H),4.19(m,1H), 3.54-3.43(m,2H),2.42(s,3H),2.39(s,3H),2.11-1.93(m,2H). 制备例4 1,2-二甲基-10-(3-苯邻二甲酰亚胺代丙基)苯并噻嗪-5-氧化物               

在冰冷却下向1.25g制备例2中得到的1,2-二甲基-10-(3-邻苯二甲酰亚 胺代丙基)苯并噻嗪在亚甲基氯(15ml)中的溶液中加入510mg 3-氯过苯甲 酸，混合物在冰冷却下搅拌1小时。加入水后，反应混合物用二氯甲烷萃 取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干 燥。减压蒸发溶解溶剂后，残余物用硅胶柱层析法精制，得到1.19g目标 化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.81-7.79(m,2H),7.78-7.75(m,1H),7.70-7.68(m,2H),7.56(d, J=8,1H),7.51-7.45(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.13(d,J=8, 1H),4.30-4.18(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.62(t,J=7,2H), 2.36(S,6H),1.94-1.88(m,2H). 制备例5 1,2-二甲基-10-[2-(2-四氢吡喃氧基)乙基]苯并噻嗪          

用1-碘-2-(2-四氢吡喃氧基)乙烷代替1-氯-3-碘丙烷，重复制备例1的 方法，得到目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.15-7.10(m,3H),6.98-6.92(m,1H),6.90(d,J=8,1H),6.83(d, J=8,1H),4.49-4.44(m,1H),4.04-3.65(m,4H),3.58-3.48(m, 1H),3.43-3.36(m,1H),2.28(s,3H),2.23(s,3H),1.75-1.63(m, 1H),1.63-1.35(m,4H),1.35-1.20(m,1H). 制备例6 1,2-二甲基-10-(2-羟乙基)苯并噻嗪             

将2.2g制备例5得到的1,2-二甲基-10-[2-(2-四氢吡喃基氧)乙基]苯并 噻嗪溶于50ml乙醇。加入催化量的对甲苯磺酸吡啶鎓后，混合物在50℃ 下搅拌2小时。减压蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱层析法精制，得到1.45g 目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.24-7.16(m,2H),7.13(d,J=8,1H),7.00(d,J=8,1H),6.98(d, J=8,1H),6.96(d,J=8,1H),4.08(m,1H),3.83-3.72(m,1H), 3.68-3.56(m,1H),3.56-3.45(m,1H),2.79(t,J=6,1H),2,28(s, 3H),2.25(s,3H). 制备例7 1,2-二甲基-10-(2-苯邻二甲酰亚胺代乙基)苯并噻嗪            

将1.45g制备例6中得到的1,2-二甲基-10-(2-羟乙基)苯并噻嗪、1.42g 三苯基膦和0.8g邻苯二甲酰亚胺溶于20ml无水四氢呋喃。在0℃下加入 0.85ml偶氮二羧酸二乙酯，反应混合物在室温下搅拌12小时。加入水 后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，然后经无水硫酸镁干 燥。减压蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱层析法精制，得到1.95g目标化合 物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.80-7.73(m,2H),7.70-7.65(m,2H),7,20(m,2H),7.14(d,J= 7,1H),7.01-6.94(m,1H),6.84(d,J=8,1H),6.80(d,J=8, 1H),4.11-3.81(m,4H),2,24(s,3H),2.23(s,3H). 制备例8 1,2-二甲基-10-(2-溴乙基)苯并噻嗪             

将0.5g制备例6得到的1,2-二甲基-10-(2-羟乙基)苯并噻嗪、0.58g三 苯基膦和0.9g四溴化碳溶于10ml二氯甲烷，然后在室温下搅拌1.5小时。 然后，反应混合物用硅胶柱层析法精制，得到0.55g目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.18(m,3H),7.02(m,1H),6.93(d,J=8,1H),6.89(d,J =8,1H),4.01(m,1H),3.80(m,1H),3.40(m,2H),2.30(s,3H), 2.23(s,3H). 制备例9         

将0.1g 3,4-二甲基-10-(3-溴丙基)-9-吖啶酮溶于5ml无水四氢呋喃。然 后在-78℃下滴加0.36ml甲基锂(在二乙醚中的1.4M溶液)。在相同 温度下搅拌1小时后，向液体反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃 取。有机层用水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，残余物 用硅胶柱层析法精制，得到0.1g目标化合物。     1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.54(dd,J=8,1,1H),7.33(d,J=8,1H),7,28(m,1H),7.23(dd, J=8,1,1H),7.04(m,1H),6.95(d,J=8,1H),5.39(s,1H), 5.30(s,1H),3.95(t,J=7,2H),3.12(t,J=7,2H),2.33(s, 3H),2.30(s,3H),1.81(m,2H). 制备例10 氯化3,4-二甲基-9-氯-10-(3-苯邻二甲酰亚胺代丙基)吖啶鎓          

在室温下，将1.0g 3,4-二甲基-10-(3-邻苯二甲酰亚胺代丙基)-9-吖啶酮 与340ml草酰氯的混合物在100ml二氯甲烷中搅拌30分钟。减压蒸发过 量的草酰氯和二氯甲烷后，得到1.1g目标化合物。 制备例11 (E,Z)-3,4-二甲基-10-(3-苯邻二甲酰亚胺代丙基)-9-吖啶酮肟-O-甲基醚         

将1.1g制备例10中得到的氯化3,4-二甲基-9-氯-10-(3-邻苯二甲酰亚 胺代丙基)吖啶鎓溶于50ml乙腈。加入250mg盐酸甲氧基胺后，所得混 合物在室温下搅拌20分钟。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有 机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱 层析法精制，得到480mg目标化合物，为E与Z对映体混合物(1∶1)。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 8.42(dd,J=8,2,0.5H),8.28(d,J=8,0.5H),7.80-7.76(m, 2.5H),7.68-7.66(m,2H),7.58(d,J=8,0.5H),7.36-7.21(m,2H), 7.06-7.02(m,1H),7.14(d,J=8,1H),4.05(s,1.5H),4.04(s, 1.5H),4.00-3.90(m,2H),3.48(t,J=7,2H),2.31-2.28(m,6H), 1.70-1.60(m,2H). 制备例12 2-(硝基苯基)氨基-3,4-二甲基苯甲酸          

向N,N-二甲基甲酰胺中加入10g 3,4-二甲基-2-碘苯甲酸、6g 2-硝基苯 胺、250mg铜粉和25g碳酸钾，在搅拌下回流加热2小时。然后将反应 混合物冷却至室温，用水稀释。用浓盐酸将其pH值调为4后，用乙酸乙 酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，残余 物用硅胶柱层析法精制，得到2.5g目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 8.13(dd,J=8,1,1H),7.84(d,J=8,1H),7.26(m,1H),7.13(d, J=8,1H),6.72(m,1H),6.36(dd,J=8,1,1H),2.36(s,3H), 2.03(s,3H). 制备例13 5,11-二氢-3,4-二甲基-11-氧-10H-二苯并[b,e]-1,4-二吖庚因          

将2.5g制备例12中得到的2-(硝基苯基)氨基-3,4-二甲基苯甲酸溶于 47.4ml甲醇，向其中加入94.7ml 2N氨水和1.44g亚硫酸氢钠。在室温下 搅拌过夜后，向反应混合物中加入水，用浓盐酸将混合物的pH值调为 pH4。用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压 蒸发溶剂后，将残余物溶于100ml二甲苯，回流加热2小时。冷却后， 蒸发溶剂，残余物用硅胶柱层析法精制，得到850mg目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.84(s,1H),7.68(d,J=8,1H),7.05-6.97(m,2H),6.93-6.87(m, 2H),6.85(d,J=8,1H),5.62(s,1H),2.31(s,3H),2.30(s,3H). 制备例14 5,11-二氢-3,4,10-三甲基-11-氧-10H-二苯并[b,e]-1,4-二吖庚因            

将850mg制备例13中得到的5,11-二氢-3,4-二甲基-11-氧-10H-二苯并 [b,e]-1,4-二吖庚因溶于15ml四氢呋喃，向其中加入双(三甲硅烷基)氨基 化锂在四氢呋喃中的3.75ml 1M溶液。在室温下搅拌10分钟后，向其中 加入0.27ml碘甲烷，所得混合物在室温下搅拌1小时。加入水后，反应 混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压蒸 发溶剂后，残余物用硅胶柱层析法精制，得到540mg目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.61(d,J=8,1H),7.18(dd,J=8,2,1H),7.09(m,1H),7.04(m, 1H),6.92(dd,J=8,2,1H),6.85(d,J=8,1H),5.62(s,1H), 3.54(s,3H),2.30(s,6H). 制备例15 5-(3-溴丙基)-5,11-二氢-3,4,10-三甲基-11-氧-10H-二苯并[b,e]-1,4-二吖庚 因              

将800mg制备例14中得到的5,11-二氢-3,4,10-三甲基-11-氧-10H-二 苯并[b,e]-1,4-二吖庚因溶于20ml四氢呋喃，在-40℃下向其中加入正丁 基锂在己烷中的1.7ml 2.5M溶液。然后使内部温度经过20分钟升至10 ℃，向其中加入1.24g三氟甲磺酸3-溴-1-丙醇酯，然后在室温下搅拌30 分钟。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无 水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱层析法精制，得到830mg 目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.56(d,J=8,1H),7.30(dd,J=8,2,1H),7.24-7.18(m,2H), 7.15-7.09(m,1H),704(d,J=8,1H),3.63-3.49(m,2H),3.60(s, 3H),3.48-3.39(m,2H),2.39(s,3H),2.28(s,3H),2.03-1.94(m, 2H). 实施例1 1,2-二甲基-10-(3-氨基丙基)苯并噻嗪             

将1.6g制备例2中得到的1,2-二甲基-10-(3-邻苯二甲酰亚胺代丙基) 苯并噻嗪与2.0ml一水合肼在甲醇中的100ml溶液在回流下搅拌4小时。 减压蒸发溶剂后，残余物用1N氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取。 有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，残余物用硅胶 柱层析法精制，得到870mg目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.16-7.12(m,2H),7.08(dd,J=1.2,8,1H),6.97-6.92(m,1H), 6.90(d,J=8,1H),6.83(d,J=8,1H),3.90-3.78(m,1H), 3.66-3.50(m,1H),2.69(t,J=7,2H),2.25(s,3H),2.23(s,3H), 1.76-1.68(m,2H).

按照实施例1的方法得到下列化合物。

表10 实施例4 1,2-二甲基-10-(3-苄氨基丙基)苯并噻嗪              

用三氟甲磺酸3-溴丙基酯代替1-氯-3-碘丙烷，重复制备例1的方法， 得到1,2-二甲基-10-(3-溴丙基)苯并噻嗪。将400mg所得化合物与370mg 苯甲胺在乙醇中的50ml溶液在70℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物 冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取后，有机 层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱层 析法精制，得到40mg目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.10(m,7H),7.07-7.04(m,1H),6.96-6.91(m,lH),6.88(d, J=8,1H),6.82(d,J=8,1H),3.90-3.80(m,1H),3.67(s,2H), 3.64-3.54(m,1H),2.66(t,J=7,2H),2.23(s,3H),2.22(s,3H), 1.84-1.76(m,2H).

按照实施例4的方法得到下列化合物。

表11

实施例8

1,2-二甲基-10-(3-氨基丙基)苯并噻嗪-5-氧化物          

将1.19g制备例4中得到的1,2-二甲基-10-(3-邻苯二甲酰亚胺代丙基) 苯并噻嗪-5-氧化物和1.5ml一水合肼在甲醇中的50ml溶液在40℃下搅 拌2小时。蒸发溶剂后，残余物用二氯甲烷萃取。减压蒸发溶剂后，得到 700mg目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.75(dd,J=1,8,1H),7.72-7.68(m,1H),7.60-7.55(m,1H), 7.55(d,J=8,1H),7.22-7.16(m,2H),4.36-4.26(m,1H), 4.02-3.92(m,1H),2.39(t,J=7,2H),2.34(s,3H),2.33(s,3H), 1.45-1.38(m,2H).

按照实施例8的方法得到下列化合物。

表12

表12(续)

表13

表13(续) 实施例22 1,2-二甲基-10-(3-苄氨基丙基)苯并噻嗪-5-氧化物        

将1.5g实施例8中得到的1,2-二甲基-10-(3-氨基丙基)苯并噻嗪-5-氧化 物和580mg苯甲醛在60ml甲苯中的溶液在回流下搅拌2小时，同时使用 水分离器。然后将混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。相继加入60ml乙 醇和硼氢化钠后，反应混合物在冰冷却下搅拌10分钟。加入水后，混合 物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶 剂后，残余物用二乙醚洗涤，得到1.9g目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.82(d,J=7,1H),7.76(d,J=8,1H),7.65-7.60(m,2H),7.35(s, 5H),7.25-7.20(m,2H),4.45-4.56(m,1H),4.03-3.96(m,1H), 3.88(s,2H),2.97-2.85(m,1H),2.76-2.65(m,1H),2.35(s,3H), 2.34(s,3H),1.83-1.74(m,2H).

按照实施例22的方法得到下列化合物。

表14

表14(续)

表15

表15(续)

表16

表16(续)

表17

表17(续)

表18

表18(续)

表19

表19(续)

表20

表20(续)

表21

表21(续)

表22

表22(续)

表23

表23(续)

表24

表24(续)

表25

表25续

表26 实施例103 1,2-二甲基-10-[3-(4-吗啉代)丙基]苯并噻嗪-5-氧化物          

向5ml N,N-二甲基甲酰胺中加入0.6g实施例3中得到的1,2-二甲基- 10-(3-氯丙基)苯并噻嗪-5-氧化物、260ml吗啉、催化量的碘化三乙铵和 410mg碳酸钾，然后在90℃下搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至室 温。加入水后，液体反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经 无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱层析法精制，得到 430mg目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.78(m,1H),7.58(d,J=8,1H),7.52-7.49(m,2H),7.21-7.16(m, 1H),7.13(d,J=8,1H),4.26(m,1H),4.08(m,1H),3.57(t,J =5,4H),2.39(s,3H),2.37(s,3H),2.32-2.15(m,6H),1.71(m, 2H).

按照与实施例103相同的方法得到下列化合物。

表27

表27(续)

表28

表28(续)

表29

表29(续)

表30

表30(续) 实施例130 1,2-二甲基-10-(3-氰甲基氨基丙基)苯并噻嗪-5-氧化物          

将2.25g实施例8中得到的1,2-二甲基-10-(3-氨基丙基)苯并噻嗪-5-氧 化物、990mg溴乙腈和1.2g碳酸钾溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺，然后 在80℃下搅拌10分钟。然后将反应混合物冷却至室温，加入水后，用乙 酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后， 残余物用硅胶柱层析法精制，得到670mg目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.78(m,1H),7.58(d,J=8,1H),7.52-7.49(m,2H),7.21-7.16(m, 1H),7.13(d,J=8,1H),4.36(m,1H),4.08(m,1H),3.39(s, 2H),2.61(t,J=7,2H),2.37(s,6H),1.71(m,2H).

按照与实施例130相同的方法或改变卤化物的量，得到下列化合物。

表31

表32  按实施例22相同步骤以实施例130相同方法得到下列化合物。 实施例138 1,2-二甲基-10-[4-苄氨基(2-丁烯基)]苯并噻嗪-5-氧化物         

用1,4-二溴-2-丁烯代替1-氯-3-碘丙烷，重复制备例1的方法，然后是 制备例3的方法。然后用苯甲胺代替吗啉，重复实施例103的方法，得到 目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.72(d,J=8,,1H),7.58-7.53(m,2H),7.49(d,J=8,1H), 7.33-7.23(m,5H),7.20(t,J=8,1H),7.16(d,J=8,1H), 5.68-5.63(m,2H),4.70(dd,14,6,1H),4.48(dd,J=14,6,1H), 3.63(s,2H),3.13(d,J=4,2H),2.41(s,3H),2.39(s,3H). 实施例139 1,2-二甲基-10-(3-苄氨基丁基)苯并噻嗪-5-氧化物       

将60mg实施例138中得到的1,2-二甲基-10-[4-苄氨基(2-丁烯基)]苯并 噻嗪-5-氧化物溶于10ml甲醇。然后向其中加入催化量的10％钯炭，所 得混合物在1atm氢气氛下搅拌2小时。滤除钯炭后，滤液浓缩，残余物 用硅胶柱层析法精制，得到10mg目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.72(d,J=8,,1H),7.61-7.53(m,2H),7.49(d,J=8,1H), 7.38-7.25(m,5H),7.19(t,J=8,1H),7.14(d,J=8,1H), 4.42-4.30(m,1H),3.95-3.86(m,1H),3.83(d,J=12,1H),3.77(d, J=12,1H),2.56(t,J=7,2H),2.39(s,3H),2.36(s,3H), 1.80-1.49(m,4H).

按照与实施例139和下述实施例164相同的方法得到下列化合物。

表33 实施例142 1,2-二甲基-10-(2-氨基乙基)苯并噻嗪-5-氧化物          

从1.95g制备例7中得到的1,2-二甲基-10-(2-邻苯二甲酰亚胺代乙基) 苯并噻嗪开始，重复制备例4和实施例8的方法，得到1.24g目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.81(dd,J=8,1,1H),7.58(d,J=8,1H),7.56-7.49(m,2H), 7.20(m,1H),7.13(d,J=8,1H),4.54(m,1H),4.18-4.09(m,1H), 3.09-3.01(m,1H),2.75-2.50(m,2H),2.79(m,1H),2.38(s,3H), 2.36(s,3H). 实施例143 1,2-二甲基-10-(2-苄氨基乙基)苯并噻嗪-5-氧化物        

从600mg实施例142中得到的1,2-二甲基-10-(2-氨基乙基)苯并噻嗪- 5-氧化物开始，重复实施例22的方法，得到755mg目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.8l(dd,J=8,1,1H),7.58(d,J=8,1H),7.54-7.45(m,2H), 7.22-7.11(m,7H),4.50(m,1H),4.35-4.25(m,1H),3.59(s,2H), 2.92(m,1H),2.66(m,1H),2.37(s,3H),2.36(s,3H).

表34

按照与实施例143相同的方法得到下列化合物。

表34(续)

表35

表35(续)

表36

表36(续) 实施例164 1,2-二甲基-10-[3-[N-[(2-羟基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯并噻嗪           

向144mg按照与实施例22相同的方法得到的1,2-二甲基-10-[3-[N-(2- 羟基苯基)甲氨基]丙基]苯并噻嗪-5-氧化物中分别加入1ml甲酸和37％甲 醛溶液，然后回流搅拌3.5小时。加入水后，向反应混合物中加入饱和碳 酸氢钠水溶液调节为弱碱性。然后用二氯甲烷萃取，有机层用饱和水溶液 洗涤，经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱层析法精制，得 到120mg目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.79-7.77(m,1H),7.57(d,J=8,1H),7.52-7.50(m,2H), 7.21-7.12(m,3H),6.89(dd,J=1,8,1H),6.81(dd,J=1,8, 1H),6.77-6.73(m,1H),4.35-4.23(m,1H),4.02-3.94(m,1H), 3.59(d,J=14,1H),3.51(d,J=14,1H),2.46-2.34(m,2H), 2.39(s,3H),2.37(s,3H),2.11(s,3H),1.84-1.75(m,2H).

按照与实施例164相同的方法得到下列化合物。

表37

表37(续)

表38

表38(续)

表39

表39(续)

表40

表40(续) 实施例191 1,2-二甲基-10-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]苯并噻嗪-5-氧化物         

从制备例8中得到的1,2-二甲基-10-(2-溴乙基)苯并噻嗪开始，重复制 备例3和实施例103的方法，于是合成目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,J=8,1H),7.59(d,J=8,1H),7.41-7.48(m,2H), 7.17-7.31(m,6H),7.14(d,J=8,1H),4.01-4.18(m,2H),3.42(s, 2H),2.36(s,3H),2.34(s,3H),2.20-2.51(m,10H).

按照与实施例191相同的方法得到下列化合物。

表41 实施例196 1,2-二甲基-10-(3-氨基丙基)苯并噻嗪-5,5-二氧化物          

向870mg实施例1中得到的1,2-二甲基-10-(3-氨基丙基)苯并噻嗪在甲 醇中的20ml溶液中加入3.7g过硫酸氢钾制剂(oxone)在20ml水中的溶 液，所得混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂后，残余物用硅胶柱层 析法精制，得到200mg目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.96(dd,J=8,1,1H),7.79(d,J=8,1H),7.57-7.53(m,1H), 7.46(d,J=8,1H),7.24-7.20(m,1H),7.17(d,J=8,1H), 4.15-4.10(m,2H),2.61(t,J=7,2H),2.38(s,6H),1.70-1.60(m, 2H).

将实施例1、4、8、22和103中得到的化合物进行实施例196和制 备例3的方法，得到下列化合物。

表42

表42(续) 实施例203 3,4-二甲基-9-亚甲基-10-(3-氨基丙基)二氢化吖啶        

从154mg由制备例9得到的3,4-二甲基-9-亚甲基-10-(3-溴丙基)二氢 化吖啶开始，重复制备例2和实施例1的方法，于是得到87mg目标化合 物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.52(dd,J=8,1,1H),7.31(d,J=7,1H),7,24(dd,J=7, 1,1H),7.21(m,1H),7.01(m,1H),6.92(d,J=7,1H),5.36(s, 1H),5.28(s,1H),3.85(t,J=7,2H),2.46(t,J=7,2H),2.30(s, 3H),2.28(s,3H),1.54-1.43(m,2H).

按照与实施例203相同的方法得到下列化合物。

表43 实施例206 3,4-二甲基-9-亚甲基-10-(3-苄氨基丙基)二氢化吖啶         

从100mg由实施例203得到的3,4-二甲基-9-亚甲基-10-(3-氨基丙基) 二氢化吖啶开始，重复实施例22的方法，于是得到45mg目标化合物。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 7.53(dd,J=8,1,1H),7.32(d,J=8,1H),7.28-7.17(m,5H), 7.13-7.09(m,2H),7.01(m,1H),6.93(d,J=8,1H),5.35(s,1H), 5.25(s,1H),3.87(t,J=7,2H),3.50(s,2H),2.36(t,J=7, 2H),2.30(s,3H),2.28(s,3H),1.48(m,2H).

按照与实施例206相同的方法得到下列化合物。

表44 实施例208 (E,Z)-3,4-二甲基-10-(3-氨基丙基)-9-吖啶酮肟-O-甲基醚            

向制备例11得到的480mg(E,Z)-3,4-二甲基-10-(3-邻苯二甲酰亚胺代 丙基)-9-吖啶酮肟-O-甲基醚与50ml甲醇的混合物中加入1ml水合肼，然 后在室温下搅拌1小时。减压蒸去大部分甲醇后，向残余物中加入水，然 后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶 剂后，残余物用硅胶柱层析法精制，得到260mg目标化合物，为一E与 Z对映体的混合物(1∶1)。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 8.42(dd,J=8,2,0.5H),8.32(d,J=8,0.5H),7.80(dd,J= 8,2,0.5H),7.61(d,J=8,0.5H),7.39-6.96(m,4H),4.06(s, 1.5H),4.05(s,1.5H),4.00-3.90(m,2H),2.41(t,J=7,2H), 2.34(s,1.5H),2.33(s,1.5H),2.32(s,1.5H),2.31(s,1.5H), 1.49-1.38(m,2H).

按照与实施例208相同的方法合成下列化合物。

表45

表45(续)

表46

表46(续)

表47

表47(续)

表48 实施例229 (E,Z)-3,4-二甲基-10-(3-苄氨基丙基)-9-吖啶酮肟-O-甲基醚          

将实施例208制得的200mg(E,Z)-3,4-二甲基-10-(3-氨基丙基)-9-吖啶 酮肟-O-甲基醚与140mg苯甲醛的混合物在50ml乙醇中回流搅拌。将混 合物冷却至室温后，向其中加入200mg硼氢化钠，然后在室温下搅拌10 分钟。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无 水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，残余物用硅胶柱层析法精制，得到180mg 目标化合物，为一E与Z对映体的混合物(1∶1)。 1H-NMR,(400MHz,CDCl3)δ 8.43(dd,J=8,2,0.5H),8.33(d,J=8,0.5H),7.81(dd,J= 8,2,0.5H),7.62(d,J=8,0.5H),7.38-6.96(m,9H),4.06(s, 1.5H),4.05(s,1.5H),4.02-3.93(m,2H),3.50(s,2H),2.38- 2.29(m,8H),1.55-1.45(m,2H).

表49  按照与实施例229相同的方法合成下列化合物。

表50

表50(续)

表51

表51(续)

表52

表52(续)

表53

表54 按照与制备例15、2和实施例1相同的方法得到下列化合物。

表55 按照与制备例15、2、实施例1和22相同的方法得到下列化合物。

表56 按照与实施例22和164相同的方法得到下列化合物。

                       发明背景