用于骨骼止血的非性组合物以及它们的使用和制造方法

申请号 CN201280062889.5 申请日 2012-10-29 公开(公告)号 CN104010669A 公开(公告)日 2014-08-27
申请人 巴克斯特国际公司; 巴克斯特医疗保健股份有限公司; 发明人 卡塔齐那·I·戈尔纳; 安德烈亚斯·格斯尔; 海因茨·居勒;
摘要 本 发明 提供了骨骼 止血 组合物以及它们的使用和制造方法。示例性的止血组合物包括 聚合物 组分例如随机和非随机共聚物、天然聚合物、陶瓷、 反应性 基团的聚合物及其组合。骨骼组合物可以在手术操作期间使用,并且可以施加到骨骼以抑制或防止骨骼出血。
权利要求

1.一种用作骨骼止血物的生物相容性组合物,所述组合物包含:
分子量(Mw)在约9800Mw至约16300Mw范围内的聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,其中所述生物相容性组合物以非性形式存在。
2.权利要求1的生物相容性组合物,其中所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物是三嵌段共聚物。
3.权利要求1的生物相容性组合物,其中所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的分子量(Mw)在约9800Mw至约14600Mw范围内。
4.权利要求1的生物相容性组合物,其中所述嵌段共聚物包含百分率在约60%至约
80%范围内的聚氧化乙烯。
5.权利要求1的生物相容性组合物,其中所述嵌段共聚物包含百分率在约20%至约
40%范围内的聚氧化丙烯。
6.权利要求1的生物相容性组合物,其中所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物包含
202个氧化乙烯单元和56个氧化丙烯单元。
7.权利要求1的生物相容性组合物,其还包含随机氧化烯共聚物,其中:
所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述组合物的约45重量%至约80重量%范围内的量存在,并且
所述随机氧化烯烃共聚物以所述组合物的约20重量%至约55重量%范围内的量存在。
8.权利要求1的生物相容性组合物,其还包含随机氧化烯烃共聚物和陶瓷粒子,其中:
所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述组合物的约40重量%至约80重量%范围内的量存在,
所述随机氧化烯烃共聚物以所述组合物的约20重量%至约50重量%范围内的量存在,并且
所述陶瓷粒子以所述组合物的约5重量%至约20重量%范围内的量存在。
9.权利要求8的生物相容性组合物,其中所述陶瓷粒子包含选自以下的成员:Si取代的陶瓷粒子和Sr取代的陶瓷粒子。
10.权利要求8的生物相容性组合物,其中所述陶瓷粒子具有小于约150μm的粒径。
11.权利要求1的生物相容性组合物,其还包含随机氧化烯烃共聚物和第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,其中:
所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述组合物的约40重量%至约70重量%范围内的量存在,
所述随机氧化烯烃共聚物以所述组合物的约5重量%至约40重量%范围内的量存在,并且
所述第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述组合物的约5重量%至约30重量%范围内的量存在。
12.权利要求11的生物相容性组合物,其中所述第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物包含4个氧化乙烯单元和16个氧化丙烯单元。
13.权利要求1的生物相容性组合物,其还包含随机氧化烯烃共聚物、第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和陶瓷粒子,其中:
所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述组合物的约44.4重量%的量存在,所述随机氧化烯烃共聚物以所述组合物的约22.2重量%的量存在,
所述第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述组合物的约22.2重量%的量存在,并且
所述陶瓷粒子以所述组合物的约11.2重量%的量存在。
14.权利要求1的生物相容性组合物,其还包含随机氧化烯烃共聚物和第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,其中:
所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述组合物的约57.1重量%的量存在,所述随机氧化烯烃共聚物以所述组合物的约14.3重量%的量存在,并且所述第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述组合物的约28.6重量%的量存在。
15.权利要求14的生物相容性组合物,其中所述第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物包含4个氧化乙烯单元和32个氧化丙烯单元。
16.权利要求1的生物相容性组合物,其还包含随机氧化烯烃共聚物和第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,其中:
所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述组合物的约50重量%的量存在,所述随机氧化烯烃共聚物以所述组合物的约25重量%的量存在,并且所述第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述组合物的约25重量%的量存在。
17.权利要求16的生物相容性组合物,其中所述第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物包含4个氧化乙烯单元和32个氧化丙烯单元。
18.权利要求1的生物相容性组合物,其还包含随机氧化烯烃共聚物、第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和陶瓷粒子,其中:
所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述组合物的约50.7重量%的量存在,所述随机氧化烯烃共聚物以所述组合物的约12.7重量%的量存在,
所述第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以所述组合物的约25.4重量%的量存在,并且
所述陶瓷粒子以所述组合物的约11.2重量%的量存在。
19.一种治疗患者的方法,所述方法包括:
向患者的骨骼施用生物相容性组合物,
其中所述生物相容性组合物包含分子量(Mw)在约9800Mw至约16300Mw范围内的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,并且
其中所述生物相容性组合物以非水性形式存在。
20.一种制造用于治疗患者骨骼的生物相容性组合物的方法,所述方法包括:
制备含有分子量(Mw)在约9800Mw至约16300Mw范围内的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的混合物;
将所述混合物熔化
将熔化的混合物固化;以及
对固化的混合物进行包装

说明书全文

用于骨骼止血的非性组合物以及它们的使用和制造方法

[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2011年10月28日提交的美国临时专利申请号61/553,032的权益,所述临时专利申请的内容通过参考并入本文。

背景技术

[0003] 本发明的实施方式总的来说涉及生物相容性材料,更具体来说涉及在生物医学应用中使用的组合物以及它们的制造方法。
[0004] 骨骼是形成身体骨架的一部分的活的含血管器官。骨骼可以包括多种组织类型,包括骨髓、骨内膜、骨外膜、血管、上皮、神经、软骨和矿化的骨组织。在许多手术操作中,常常发生来自于被切开或破坏的骨骼的出血。在手术期间来自于骨骼的过量出血可能损害外科医生的操作视野,可能引起对输血的需求,并可能与术后并发症相关。
[0005] 烧灼术被用于控制软组织中的出血,但是对控制骨骼中的出血无效。因此,骨骼中的出血传统上使用骨蜡来处理,骨蜡是一种基于蜂蜡的产品,可以将它涂抹在切口表面上以堵塞骨骼中的孔,以便减少或停止出血。更近些时候已经提出了合成的骨骼止血材料,包括Ostene(Ceremed Inc.)和HemaSorb(Orthocon Inc.)。
[0006] 尽管骨骼止血材料目前可以获得并为需要的患者提供了真正的益处,但仍然可以做出许多改进来提供用于骨骼止血的改进的组合物。本发明的实施方式为这些未解决的需求中的至少一些提供了解决方案。

发明内容

[0007] 本发明的目的是提供在生物医学应用中使用的生物相容性材料,其克服了与目前可用的骨骼止血产品相关的至少一些问题或限制。本发明的另一个目的是提供作为目前可用的骨骼止血产品的商业上可接受的替代物的生物相容性材料。
[0008] 本发明的实施方式涵盖了骨骼止血组合物以及它们的使用和制造方法。本文所公开的骨骼止血组合物可以施用于被切开或损坏的患者骨骼,以控制、抑制或防止骨骼出血。用于骨骼止血的示例性组合物包括合成的、可重吸收的或可溶的(例如水溶的)聚合物,其在施加于出血骨骼表面或位点后仍暂时保留在原位以提供控制血流的所需效果,然后在数天内从治疗区域消失或分散开,从而为新的骨骼留下生长空间。在某些情况下,骨骼止血组合物可以被提供成糊剂或糊状形式。在某些情况下,骨骼止血组合物可以被提供成面团或面团状形式。根据某些实施方式,骨骼止血组合物可以被提供成非常粘稠的糊状和面团状的非水性形式。
[0009] 示例性骨骼止血组合物可以包括任何止血和可生物降解的组分的颗粒、薄片、粉末或其各种组合,并且可以被提供为用于骨骼或骨骼组织的成型复合物。示例性的骨骼止血组合物可以在基于聚合物组合物或掺混物的可成型且可延展的载体中任选地包含单独的天然聚合物组分例如交联的明胶粒子、壳聚糖粒子或胶原蛋白粒子,或所述天然聚合物组分与陶瓷粒子例如羟基磷灰石、Si-羟基磷灰石或Sr取代的双相陶瓷的粒子的组合。
[0010] 在用于骨骼止血物或具有增强的止血和成骨性质的骨骼止血物的聚合物组合物或掺混物的制备中,可以使用各种基于非随机和随机共聚物组合物的制剂,包括但不限于泊洛沙姆407、具有疏水性质的普朗尼克(例如L-31、L61)和Pluriol V-10,以及其他聚合物组分例如各种分子量的聚乙二醇。具有增强的止血性质的骨骼止血组合物也可以包含天然聚合物组分例如明胶及其交联的衍生物,壳聚糖或胶原蛋白,例如交联的明胶粒子、壳聚糖粒子或胶原蛋白粒子作为填充剂。在某些实施方式中,基于纳米尺寸的羟基磷灰石、化羟基磷灰石双相陶瓷、Sr取代的双相陶瓷等的无机粒子被用作成骨填充剂用于骨骼止血。
[0011] 示例性的骨骼止血组合物可以被提供成可延展的糊剂。例如,实施方式涵盖用于施加在骨骼中的可延展的即用型止血物。示例性的骨骼止血组合物可以包括任选地与止血剂、抗生素或陶瓷粒子或粉末组合的合成聚合物基质。本文中公开的骨骼止血糊剂组合物可以被提供成用于骨骼止血的即用型形式,其不需要任何制备例如预加温或捏和。示例性的骨骼止血组合物表现出短得合理的溶解时间。本文中公开的示例性骨骼止血组合物可以被配制成在捏和后或施加到可能出血、损伤或以其他方式受损的骨骼位点后不改变它们的操控(handling)特性。
[0012] 本发明的实施方式涵盖了在施加后终止或抑制骨骼出血、抵抗冲洗并且在足以实现稳定止血的持续时间段内保持在原位的骨骼止血组合物。示例性的骨骼止血组合物被配制成提供受控的精确施加,并且顺应于护理位点。在某些实施方式中,骨骼止血组合物可以在从包装中取出后直接立即使用,并且在施加到患者的骨骼之前不需加温或捏和。在某些情况下,本文所公开的骨骼止血组合物在30天内被吸收到患者的身体中。示例性的骨骼止血组合物可以允许正常的骨骼愈合并促进骨骼再生。在某些情况下,骨骼止血组合物可以减少血肿的形成。此外,示例性的骨骼止血物可以用作药物的载体,所述药物包括可用于减少手术位点处的炎症的消炎药。本发明的实施方式提供了用于骨骼止血的具有优越的操控性能的聚合物制剂。
[0013] 一方面,本发明的实施方式涵盖用作骨骼止血物的生物相容性组合物。示例性的组合物包括本文中公开的任何组合物。例如,骨骼止血组合物可以包含聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。在某些情况下,这样的嵌段共聚物的分子量(Mw)可以在约9800Mw至约16300Mw范围内。本发明的实施方式还涵盖治疗个体或患者的方法,所述方法可以包括向患者的骨骼施用本文所公开的生物相容性组合物,以用于例如抑制或控制骨骼出血的目的。
此外,本发明的实施方式涵盖用于治疗个体或患者的骨骼的试剂盒。在某些情况下,试剂盒可以包括本文所公开的生物相容性组合物和使用说明书
[0014] 另一方面,本发明的实施方式涵盖了用作骨骼止血物的组合物以及它们的制造方法。在某些情况下,生物相容性骨骼止血组合物可以被提供为水性溶液。在某些情况下,生物相容性骨骼止血组合物可以被提供为非水性溶液。示例性的生物相容性骨骼止血组合物可以包含水,使得所述组合物被水合或作为水性组合物存在。在某些情况下,组合物包含分子量(Mw)在约9800Mw至约16300Mw范围内的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。在某些情况下,所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物是三嵌段共聚物。在某些情况下,所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的分子量(Mw)在约9800Mw至约14600Mw范围内。在某些情况下,所述嵌段共聚物具有约60%至约80%范围内的聚氧化乙烯百分率。在某些情况下,所述嵌段共聚物具有约20%至约40%范围内的聚氧化丙烯百分率。在某些情况下,所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物具有202个氧化乙烯单元和56个氧化丙烯单元。在某些情况下,所述组合物包含水并且被水合。在某些情况下,水以组合物的约20重量%至约45重量%范围内的量存在于所述组合物中,并且聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以组合物的约20重量%至约80重量%范围内的量存在于所述组合物中。根据某些实施方式,组合物可以包含天然聚合物例如明胶、壳聚糖或胶原蛋白。例如,组合物可以包含天然聚合物粒子例如明胶粒子、壳聚糖粒子或胶原蛋白粒子。在某些情况下,生物相容性组合物可以包含水和交联的明胶粒子,其中水以组合物的约44.4重量%的量存在,聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以组合物的约33.3重量%的量存在,并且交联的明胶粒子以组合物的约22.2重量%的量存在。在某些情况下,生物相容性组合物可以包含水和交联的明胶粒子,其中水以组合物的约20重量%至约50重量%范围内的量存在,聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以组合物的约
20重量%至约40重量%范围内的量存在,并且交联的明胶粒子以组合物的约20重量%至约40重量%范围内的量存在。在某些情况下,生物相容性组合物可以包含乙二醇聚合物和唑啉聚合物。例如, 唑啉聚合物可以以组合物的约2重量%至约10重量%范围内的量存在。在某些情况下,生物相容性组合物可以包含水、乙二醇聚合物、 唑啉聚合物和交联的明胶粒子或其他天然聚合物粒子。例如,水可以以组合物的约24.4重量%的量存在,聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可以以组合物的约26.7重量%的量存在,乙二醇聚合物可以以组合物的约13.3重量%的量存在, 唑啉聚合物可以以组合物的约2.7重量%的量存在,并且交联的明胶粒子可以以组合物的约33.3重量%的量存在。在某些情况下,生物相容性组合物可以包含乙二醇聚合物、随机氧化烯共聚物和 唑啉聚合物。在某些情况下,生物相容性组合物可以包含水、乙二醇聚合物、随机氧化烯烃共聚物、 唑啉聚合物和交联的明胶粒子或其他天然聚合物粒子例如壳聚糖粒子或胶原蛋白粒子。例如,水可以以组合物的约27重量%的量存在,聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可以以组合物的约20重量%的量存在,乙二醇聚合物可以以组合物的约10重量%的量存在,随机氧化烯烃共聚物可以以组合物的约5重量%的量存在, 唑啉聚合物可以以组合物的约3重量%的量存在,并且交联的明胶粒子或其他天然聚合物粒子可以以组合物的约35重量%的量存在。在某些情况下,生物相容性组合物可以包含乙二醇聚合物、随机氧化烯烃共聚物、 唑啉聚合物和陶瓷粒子。在某些情况下,生物相容性组合物可以包含水、乙二醇聚合物、随机氧化烯烃共聚物、 唑啉聚合物、交联的明胶粒子或其他天然聚合物粒子、以及陶瓷粒子。例如,水可以以组合物的约27重量%的量存在,聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可以以组合物的约
20重量%的量存在,乙二醇聚合物可以以组合物的约10重量%的量存在,随机氧化烯烃共聚物可以以组合物的约5重量%的量存在, 唑啉聚合物可以以组合物的约3重量%的量存在,交联的明胶粒子或其他天然聚合物组分可以以组合物的约30重量%的量存在,并且陶瓷粒子可以以组合物的约5重量%的量存在。在某些情况下,陶瓷粒子可以包括Si取代的羟基磷灰石粒子。在某些情况下,陶瓷粒子可以包括Sr取代的羟基磷灰石粒子或Sr取代的双相陶瓷粒子。在某些情况下,陶瓷粒子包括粒径小于约150μm的Si取代的羟基磷灰石粒子。在某些情况下,所述组合物的随机氧化烯烃共聚物具有约1:1的氧化乙烯与氧化丙烯比率。
[0015] 在另一方面,本发明的实施方式涵盖用作骨骼止血物的组合物以及它们的制造方法。示例性的生物相容性骨骼止血组合物可以含有很少的水或不含水,因此可以作为无水组合物、非水合组合物或非水性组合物存在。在某些情况下,组合物包含分子量(Mw)在约9800Mw至约16300Mw范围内的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。在某些情况下,所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物是三嵌段共聚物。在某些情况下,所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的分子量(Mw)在约9800Mw至约14600Mw范围内。在某些情况下,所述嵌段共聚物具有约60%至约80%范围内的聚氧化乙烯百分率。在某些情况下,所述嵌段共聚物具有约20%至约40%范围内的聚氧化丙烯百分率。在某些情况下,所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物具有202个氧化乙烯单元和56个氧化丙烯单元。在某些情况下,组合物可以包含随机氧化烯烃共聚物。例如,组合物可以包含以组合物的约57.1重量%的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,以及以组合物的约42.9重量%的量存在的随机氧化烯烃共聚物。在某些情况下,生物相容性组合物包含随机氧化烯烃共聚物,其中聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以组合物的约45重量%至约80重量%范围内的量存在,并且所述随机氧化烯烃共聚物以组合物的约20重量%至约55重量%范围内的量存在。在某些情况下,生物相容性组合物包含随机氧化烯烃共聚物和陶瓷粒子。例如,生物相容性组合物可以包含以组合物的约44.4重量%的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,以组合物的约44.4重量%的量存在的随机氧化烯烃共聚物,以及以组合物的约11.2重量%的量存在的陶瓷粒子。在某些情况下,生物相容性组合物可以包含以组合物的约40重量%至约80重量%范围内的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,以组合物的约20重量%至约50重量%范围内的量存在的随机氧化烯烃共聚物,以及以组合物的约5重量%至约20重量%范围内的量存在的陶瓷粒子。在某些情况下,生物相容性组合物可以包含随机氧化烯烃共聚物和第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。例如,生物相容性组合物可以包含以组合物的约50重量%的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,以组合物的约25重量%的量存在的随机氧化烯烃共聚物,以及以组合物的约25重量%的量存在的第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。相关地,生物相容性组合物可以包含以组合物的约40重量%至约70重量%范围内的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,以组合物的约5重量%至约40重量%范围内的量存在的随机氧化烯烃共聚物,以及以组合物的约5重量%至约30重量%范围内的量存在的第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。在某些情况下,第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可以包含4个氧化乙烯单元和16个氧化丙烯单元。在某些情况下,生物相容性组合物可以包含随机氧化烯烃共聚物、第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和陶瓷粒子。例如,生物相容性组合物可以包含以组合物的约44.4重量%的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,以组合物的约22.2重量%的量存在的随机氧化烯烃共聚物,以组合物的约
22.2重量%的量存在的第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,以及以组合物的约11.2重量%的量存在的陶瓷粒子。在某些情况下,生物相容性组合物可以包含以组合物的约57.1重量%的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,以组合物的约14.3重量%的量存在的随机氧化烯烃共聚物,以及以组合物的约28.6重量%的量存在的第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可以包含4个氧化乙烯单元和32个氧化丙烯单元。在某些情况下,生物相容性组合物可以包含以组合物的约50重量%的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,以组合物的约25重量%的量存在的随机氧化烯烃共聚物,以及以组合物的约25重量%的量存在的第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可以包含4个氧化乙烯单元和32个氧化丙烯单元。在某些情况下,生物相容性组合物可以包含随机氧化烯烃共聚物、第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和陶瓷粒子。例如,生物相容性组合物可以包含以组合物的约50.7重量%的量存在的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,以组合物的约12.7重量%的量存在的随机氧化烯烃共聚物,以组合物的约25.4重量%的量存在的第二聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,以及以组合物的约11.2重量%的量存在的陶瓷粒子。在某些情况下,陶瓷粒子可以包含Si取代的羟基磷灰石粒子。在某些情况下,陶瓷粒子可以包含粒径小于约150μm的Si取代的羟基磷灰石粒子。在某些情况下,陶瓷粒子可以包含Sr取代的双相陶瓷粒子。
[0016] 另一方面,本发明的实施方式涵盖治疗患者的方法,所述方法包括向所述患者的骨骼施用本文所公开的生物相容性组合物。相关地,本发明的实施方式涵盖用于治疗患者的骨骼的试剂盒。示例性的试剂盒可以包含本文所公开的生物相容性组合物以及使用所述组合物治疗患者的骨骼的说明书。
[0017] 另一方面,本发明的实施方式涵盖制造本文所公开的水性或水合的生物相容性组合物的方法。例如,方法可以包括将水与一种或多种聚合物组合以获得均匀的糊剂,所述聚合物可以包含分子量(Mw)在约9800Mw至约16300Mw范围内的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。方法还可以包括将天然聚合物组分例如明胶、壳聚糖或胶原蛋白与所述糊剂组合。相关地,方法还可以包括将陶瓷粒子与所述糊剂组合。可以将组分进一步混合以获得均匀的产物。
[0018] 另一方面,本发明的实施方式涵盖制造本文所公开的非水性生物相容性组合物的方法。例如,方法可以包括将一种或多种聚合物任选地与陶瓷粒子和/或天然聚合物粒子组合以获得均匀的材料,所述聚合物可以包含分子量(Mw)在约9800Mw至约16300Mw范围内的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。此外,方法可以包括将组合的材料加热到高于熔点,或通过其他方式使组合物进入熔融状态。方法还可以包括允许空气泡从熔化的材料逸出,并允许熔化的材料固化。可以进行材料的进一步混合和均化。
[0019] 本专利中使用的术语“发明”、“本发明”意在泛指本专利和专利权利要求书的所有主题内容。含有这些术语的陈述不应该被理解为限制本文中描述的主题内容或限制专利权利要求书的含义或范围。本专利所覆盖的本发明的实施方式由权利要求书而不是发明内容来定义。发明内容是本发明的各个方面的高度概括,并且引入了一些在下面的具体事实方式部分中进一步描述的概念。发明内容不意在鉴定所要求保护的主题内容的关键特征或必需特征,也不意在孤立地用于确定所要求保护的主题内容的范围。主题内容应该通过参考本专利的整个说明书的适当部分、任何或所有附图以及每个权利要求项来进行理解。

附图说明

[0020] 下面参考下列附图来详细描述本发明的说明性实施方式:
[0021] 图1示出了本发明的实施方式的水性骨骼止血组合物。
[0022] 图2示出了本发明的实施方式的非水性骨骼止血组合物。
[0023] 图3示出了本发明的实施方式的非水性骨骼止血组合物。
[0024] 图4示出了本发明的实施方式的非水性骨骼止血组合物的使用。

具体实施方式

[0025] 本发明的实施方式涵盖用于骨骼止血的生物相容性组合物。在某些情况下,骨骼止血组合物可以包含聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、天然聚合物、陶瓷粒子、乙二醇聚合物、 唑啉聚合物及其各种组合或掺混物。任选地,骨骼止血组合物可以被配制成水性组合物或非水性组合物。
[0026] 下面提供了整个本说明书中使用的许多术语的定义。
[0027] 本文中使用的术语“生物相容性材料”涵盖不威胁、妨碍或不利地影响活组织的材料。
[0028] 本文中使用的术语“可重吸收的聚合物基质”涵盖可以被逐渐溶解并从身体消除的聚合物组合物。
[0029] 本文中使用的术语“共聚物”(也称为异聚物)涵盖源自于两种或更多种类型的单体物质的聚合物。这与仅使用一种类型的单体的均聚物相反。
[0030] 本文中使用的术语“非随机”涵盖具有分段的特定模式的共聚单体的链内分布。它是嵌段共聚物的独特结构特征。
[0031] 本文中使用的术语“泊洛沙姆”涵盖一种非离子型三嵌段共聚物,其由中央的聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))疏水链和两侧的两个聚氧乙烯(聚(氧化乙烯))亲水链构成。在某些情况下,泊洛沙姆可以被称为聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物。
[0032] 本文中使用的术语“数均分子量”如下计算:
[0033]
[0034] 其中Ni是分子量为Mi的分子的数目。
[0035] 术语“骨骼止血”是指抑制、防止或以其他方式调节或控制骨骼中的出血的过程。相关地,术语“骨骼止血物”涵盖可以被施加或施用到骨骼以用于实现或促进骨骼止血的预期目的的组合物。
[0036] 本文中描述的每个方面或实施方式可以与任何其他方面或实施方式组合,除非明确指明不是如此。具体来说,被指明为优选或有利的任何特征可以与被指明为优选或有利的任何其他特征组合。
[0037] 本文中描述的生物相容性材料适合在疗法中使用。这样的疗法包括但不限于医学、牙科学和外科学。更具体的应用包括将聚合物组合物用作止血剂或药物的载体。
[0038] 在示例性的生物相容性材料中,可重吸收的聚合物基质可以提供连续相,并且添加剂或粒子可以提供非连续的分散相。
[0039] 主要的非随机共聚物组分
[0040] 本发明的实施方式涵盖具有一种或多种主要的非随机共聚物组分的组合物。例如,骨骼止血组合物可以包含至少一种聚(氧化烯烃)或其衍生物的非随机共聚物。聚(氧化烯烃)的非随机共聚物可以是直链或支链的。示例性的聚(氧化烯烃)可以包括聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物或泊洛沙姆,并且可以含有分子式为(EO)x(PO)y(EO)x的聚(氧化乙烯)(EO)和聚(氧化丙烯)(PO)单元。通常,非随机共聚物包含至少两种聚(氧化烯烃)。在某些实施方式中,聚(氧化烯烃)的非随机共聚物具有约9,840至约14,600g/mol范围内的数均分子量。在某些实施方式中,聚(氧化烯烃)的非随机共聚物具有约6,500至约16,300g/mol范围内的数均分子量。相关地,在某些情况下,可以根据末端基团分析方法来确定分子量。聚(氧化烯烃)的数均分子量可以被选择成为骨骼止血组合物提供某些操控性能,例如希望的变形或工作窗口。正如在本文中别处进一步讨论的,非随机共聚物与例如骨骼止血组合物的其他组分联合,可以起到促进血液吸收和凝固的作用。
[0041] 在某些实施方式中,泊洛沙姆的聚氧丙烯核心具有约3200至约4100g/mol范围内的平均分子量。相关地,泊洛沙姆可以具有56个单元(例如3248g/mol)或70个单元(例如4060g/mol)的聚氧丙烯核心。在某些实施方式中,泊洛沙姆具有约25%至约30%的聚氧乙烯含量。在某些实施方式中,骨骼止血组合物可以包含泊洛沙姆407(普朗尼克F127),这是一种可商购的分子式为(EO)101(PO)56(EO)101的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。在某些实施方式中,骨骼止血组合物可以包含分子式为(EO)106(PO)70(EO)106或例如(EO)106(PO)69(EO)106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。取决于分子式(EO)x(PO)y(EO)x中x和y的值,泊洛沙姆的分子量和/或PO百分率可以变化。已观察到含有泊洛沙姆407的骨骼止血组合物具有出色的操控性能。
[0042] 示例性的组合物可以包含与例如蜡形式相反的以固体形式存在的泊洛沙姆。在某些情况下,泊洛沙姆可以包含百分率在约20%与约40%之间的PO。在某些情况下,泊洛沙姆中PO的百分率可以为约30%。通过调整PO嵌段或聚氧丙烯核心的量或百分率,可能可以控制或调节组合物的溶解性。例如,与具有较低PO浓度或量的泊洛沙姆相比,使用具有相对较高的PO浓度或量的泊洛沙姆可以提供以相对较低的速率在体内溶解的骨骼止血组合物。然而,如果泊洛沙姆中PO的量过高,得到的骨骼止血组合物可能是高度疏水的,并且不能足够快地溶解以提供所需的治疗效果。可以使用的其他泊洛沙姆包括普朗尼克F77/泊洛沙姆217(30%PO)、普朗尼克F87/泊洛沙姆237(30%PO)、普朗尼克F88/泊洛沙姆238(20%PO)、普朗尼克F98/泊洛沙姆288(20%PO)、普朗尼克F108/泊洛沙姆388(20%PO)和普朗尼克F68/泊洛沙姆188(20%PO)。
[0043] 根据本发明的实施方式,一种或多种主要的非随机共聚物组分可以任选地与本文中别处所描述的其他组分组合使用,以制备用于骨骼止血糊剂的基质。通过例如掺混具有不同亲水-疏水性质的聚合物或通过掺混可溶和可溶性不良的聚合物,任选地与本文中别处所描述的其他组分相组合的非随机共聚物组分的溶解性可以被定制成获得具有所需溶解动力学的骨骼止血组合物。
[0044] 次要的非随机共聚物组分
[0045] 本发明的实施方式涵盖具有一种或多种次要的非随机共聚物组分的组合物。例如,除了主要的非随机共聚物之外,骨骼止血组合物可以包含至少一种次要的聚(氧化烯烃)或其衍生物的非随机共聚物。示例性的聚(氧化烯烃)可以包括聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物或泊洛沙姆,并且可以含有具有分子式为(EO)x(PO)y(EO)x的聚(氧化乙烯)(EO)和聚(氧化丙烯)(PO)单元。通常,非随机共聚物包含至少两种聚(氧化烯烃)。在某些情况下,次要的非随机共聚物组分可以比主要的非随机共聚物组分更加疏水或水混溶性更低。除了主要的非随机共聚物之外,这样的次要的非随机共聚物组分的存在可以起到减少、减缓或调控骨骼止血组合物的溶解的作用。
[0046] 在某些实施方式中,聚(氧化烯烃)的非随机共聚物具有约1,100至约5,000g/mol范围内的重均分子量,以及约60%至约90%或更高的聚氧丙烯百分率。例如,示例性的次要的非随机共聚物可以包括普朗尼克L31,这是一种可商购的分子式为(EO)2(PO)16(EO)2的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。另一种示例性的次要的非随机共聚物可以包括普朗尼克L61,这是一种可商购的分子式为(EO)3(PO)30(EO)3的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。分子式为(EO)5(PO)30(EO)5的普朗尼克L62、分子式为(EO)9(PO)30(EO)9的普朗尼克L63、分子式为(EO)6(PO)35(EO)6的普朗尼克L72、分子式为(EO)3(PO)39(EO)3的普朗尼克L81、分子式为(EO)8(PO)47(EO)8的普朗尼克L92、分子式为(EO)4(PO)56(EO)4的普朗尼克L101、分子式为(EO)11(PO)69(EO)11的普朗尼克L122是可以被用作次要的非随机共聚物组分的其他嵌段共聚物。
[0047] 根据本发明的实施方式,一种或多种次要的非随机共聚物组分可以任选地与本文中别处所描述的其他组分组合使用,以制备用于骨骼止血糊剂的基质。通过例如掺混具有不同亲水-疏水性质的聚合物或通过掺混可溶和可溶性不良的聚合物,任选地与本文中别处所描述的其他组分相组合的非随机共聚物组分的溶解性可以被定制成获得具有所需溶解动力学的骨骼止血组合物。
[0048] 在某些情况下,次要的非随机共聚物组分可以被提供为液体或粘稠液体。在某些情况下,次要的非随机共聚物组分可以比主要的非随机共聚物组分更加疏水。
[0049] 随机共聚物组分
[0050] 本发明的实施方式涵盖具有一种或多种随机共聚物组分的组合物。例如,骨骼止血组合物可以包含至少一种聚(氧化烯烃)或其衍生物的随机共聚物。示例性的聚(氧化烯烃)可以包括聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)共聚物,并且可以含有聚(氧化乙烯)(EO)和聚(氧化丙烯)(PO)单元的随机排列。
[0051] 聚(氧化烯烃)的随机共聚物可以从包括BASF、Dow Chemical和Sigma/Aldrich在内的多个制造商,以商品名 EPB和等商购得到。它们可以以多种EO:PO比率和分子量(例如1000至22,000g/
mol)并以直链和支链的几何构造获得,并且通常用它们的粘度而不是分子量来进行表征。Dow Chemical提供了分子量在1,500至4,900范围内的多种聚(氧化烯烃)的随机共聚物,包括具有下列编号的随机共聚物:EP530,EP1730,EP435,EP1660,15-200,112-2,UCON50-HB-5100和UCON50-HB-660。Sigma/Aldrich提供了分子量在2,500至12,000范围内的多种聚(氧化烯烃)的随机共聚物,包括具有下列编号的随机共聚物:43,819-7,
43,820-0,43,818-9,40,918-9。
[0052] 根据某些实施方式,示例性的随机共聚物组分包括重均分子量为约22,000g/mol并且EO:PO质量比为约50:50的随机氧化烯烃共聚物。这样的化合物可以从BASF Corporation作为 V-10或 V-10商购得到。通常,随机共聚物包含至少两种聚(氧化烯烃)。在某些情况下,随机共聚物组分可以起到提高骨骼止血组合物的内聚性和可成型性的作用。在某些情况下,骨骼止血组合物可以作为水性糊剂存在,其包含组合物的约2重量%至约10重量%范围内的量的随机共聚物组分。
[0053] 用于可溶性骨骼止血物的基础基质
[0054] 本发明的实施方式涵盖使用各种聚合物组合物来提供用于可溶性骨骼止血组合物的基础基质。在某些实施方式中,可以使用一种或多种主要的非随机共聚物组分来制备这样的基础基质。相关地,可以将任选地与一种或多种次要的非随机共聚物组分和/或一种或多种随机共聚物组分组合的一种或多种主要的非随机共聚物组分以各种比率混合,以提供用于可溶性骨骼止血物的基础基质。例如,可以如本文中别处所讨论的,通过将普朗尼克F127、普朗尼克L-61、普朗尼克L-31和Pluriol V10以所选的比率混合,来制备用于可溶性骨骼止血物的基础基质。
[0055] 主要的非随机共聚物组分(例如普朗尼克F127)可以是固体聚合物,其在熔化后形成硬且脆的材料。次要的非随机共聚物组分(例如普朗尼克L-61或普朗尼克L-31)可以是疏水的液体聚合物。当掺混时,组合的主要和次要非随机共聚物组分可以提供具有柔软、可延展的性质的材料。随机共聚物组分(例如Pluriol V10)可以是具有疏水性质的非常粘稠的聚合物,并且当与主要的非随机共聚物组分(例如普朗尼克F127)掺混时,可以为得到的材料提供良好的操控性能。某些随机共聚物组分可以具有高分子量、强疏水性质和在水中的低混溶性。在某些实施方式中,含有随机共聚物组分的组合物还可以包含低分子量的次要的非随机共聚物组分(例如普朗尼克L-31或普朗尼克L-61)。这样的次要的非随机共聚物组分可以起到作为一种用于主要的非随机共聚物组分(例如普朗尼克F12)的增塑剂的作用,并且在某些情况下可以允许减少骨骼止血组合物中随机共聚物组分(例如Pluriol V10)的量。根据某些实施方式,在即用型糊剂中含有主要和次要的非随机共聚物组分和随机共聚物组分的某些组合的骨骼止血组合物具有优越的操控性能。这样的组分的存在或比率可以影响骨骼止血组合物的操控性能。同样地,这样的组分的存在或比率可以影响骨骼止血组合物的溶解动力学。
[0056] 泊洛沙姆组合物中止血添加剂的存在可以在局部缺陷位点处改善或提供血液吸收和凝固。泊洛沙姆通过堵塞出血的血管,可以起到机械屏障物的作用。聚合物组合物或掺混物可以被单独使用,或者在某些情况下作为用于抗生素、凝血剂或相关材料的载体或基质,包括天然聚合物组分例如明胶和交联的衍生物,例如交联的明胶粒子或骨传导性陶瓷。
[0057] 天然聚合物组分
[0058] 示例性的骨骼止血聚合物掺混物或组合物也可以用天然聚合物例如明胶或其交联的衍生物例如交联的明胶粒子来配制。其他天然聚合物组分可以包括壳聚糖或胶原蛋白。这样的天然聚合物可以以例如具有直径为500μm或更小的小粒子的细粉的形式或作为短纤维(0.2–2mm)掺入到骨骼止血组合物中。这样的天然聚合物的存在可以增强聚合物掺混物或组合物的止血性能,并且可以增强骨骼愈合或再生的过程。天然聚合物组分可以与例如包括三嵌段共聚物的可溶性聚合物基质相组合作为添加剂。在含有明胶的骨骼止血组合物中,可以根据组合物中固体与液体组分的比率来调整或选择水、嵌段共聚物和明胶的相对量。例如,当使用较多水时,可以使用较多明胶。相关地,当使用较多泊洛沙姆时,可以使用较少明胶。在含有壳聚糖或胶原蛋白的骨骼止血组合物中,可以类似地对壳聚糖或胶原蛋白进行调整或选择。根据某些实施方式,用于骨骼止血组合物的天然聚合物可以包括交联或非交联的几丁质、壳聚糖、明胶、胶原蛋白及其交联或非交联的衍生物。在本文中别处讨论的表1提供了含有交联的明胶粒子的示例性组合物制剂。对于明胶提到的任何重量%的量或范围也可以适用于其他天然聚合物例如本文中公开的几丁质、壳聚糖和胶原蛋白变体。
[0059] 陶瓷粒子组分
[0060] 类似地,陶瓷粒子的存在可以对骨骼再生具有正面影响,并且还可以通过从陶瓷材料释放离子来刺激止血。可以使用任何类型的陶瓷。例如,陶瓷粒子可以是酸钙、羟基磷灰石、碳酸化羟基磷灰石(carbonated hydroxyapatite)、磷酸三钙、碳酸化羟基磷灰石、由磷酸三钙和羟基磷灰石以各种比率构成的双相材料、Si取代的陶瓷、Mg取代的陶瓷、Sr取代的陶瓷等。例如,陶瓷粒子可以包括Sr取代的陶瓷例如Sr取代的双相陶瓷、Sr取代的磷灰石、Sr取代的羟基磷灰石等,或者陶瓷粒子可以包括硅化陶瓷(siliconated ceramics)例如硅化羟基磷灰石(siliconated hydroxyapatite)(Actifuse Apatech)等。在某些情况下,粒子表面上Si离子的存在可以增强粒子的可润湿性,并提供与聚合物组合物和掺混物的增强的相互作用。在某些情况下,陶瓷粒子可以具有小于约150μm的粒径。
在本文中别处讨论的表1和2提供了含有陶瓷组分的示例性组合物制剂。对于Si取代的陶瓷所提到的任何重量%的量或范围以及任何粒径值或范围也可以适用于其他陶瓷例如本文中公开的Sr取代的陶瓷变体。
[0061] 反应性基团的聚合物组分
[0062] 此外,可以将聚合物掺混物与具有反应性基团例如琥珀酰亚胺基酯(-CON(COCH2)2)、(-CHO),特别是琥珀酰亚胺基酯[作为 (四臂PEG-NHS)中的组分之一的-N(COCH2)2]的聚合物组合。在某些情况下,乙二醇聚合物可以被提供成末端具有特定反应性基团的4臂或更多臂的聚合物的形式。通过掺入反应性基团的聚合物组分,可以影响骨骼止血组合物的操控性能,并且在某些情况下,反应性基团的聚合物组分的分子量或浓度可以影响这样的操控性能。在某些情况下,可以使用具有低分子量(并且作为液体形式存在)的PEG来增强或提高骨骼止血组合物中的柔性。
[0063] 唑啉聚合物组分
[0064] 示例性的骨骼止血聚合物掺混物或组合物还可以被配制成包含 唑啉聚合物。在某些情况下, 唑啉聚合物可以用作增容剂。在某些情况下, 唑啉聚合物可以用作润滑剂。在某些情况下, 唑啉聚合物可以用作添加剂,增强止血组合物的粘附性质,例如增强与骨骼的粘附。在某些情况下, 唑啉聚合物可以在水性或非水性骨骼止血组合物中使用。在某些情况下, 唑啉聚合物组分可以以组合物的约2重量%至约10重量%范围内的量存在于骨骼止血组合物中。
实施例
[0065] 现在将参考下面的非限制性实施例对材料和制造方法进行进一步描述。可以将止血聚合物组合物或掺混物配制成水性或非水性体系。
[0066] 水性体系
[0067] 表1中示出了水性骨骼止血组合物的实施例。
[0068]
[0069] 如下制备示例性制剂,例如表1中示出的那些制剂。首先,将指定量的聚合物(例如泊洛沙姆407、直链PEG、Pluriol V10和/或聚 唑啉)与水混合以获得均匀的糊剂。接下来,加入明胶粒子和/或陶瓷粒子并将所有组分再次混合以获得均匀的产物。在混合后,产物是稳定的并且可以不需任何进一步的制备而被施加于出血的骨骼。为了保持可成型的粘稠度,应该保护水性体系以防失水。表1中示出的实施例含有交联的明胶粒子,但是也可以不使用明胶来配制。任选地,作为明胶的替代品或除了明胶之外,可以使用壳聚糖和/或胶原蛋白组分来制备制剂。按照表1中示出的制剂制备的产品是即用型骨骼止血物,其具有出色的操控性能,在施加前不需任何制备步骤。
[0070] 在某些情况下,可以按本文中所公开的来生产具有希望的操控性能(例如糊剂、粘稠的糊剂或面团状粘稠度)的水性止血制剂。当制备含有泊洛沙姆407的骨骼止血物时,通过加入约10重量%的水,可能可以获得粘稠的可成型的糊剂。相关地,通过加入约5重量%的水,可能可以获得粘稠的可成型的糊剂。在包含交联的明胶的骨骼止血组合物中,可能希望增加组合物中水的量并降低泊洛沙姆的量。例如,明胶和泊洛沙姆两者可以竞争水,并且明胶可能由于其溶胀能力而溶胀。在某些情况下,通过使液体组分(例如水、PEG200Da、Pluriol V10等)为组合物的约40重量%至约45重量%并使固体组分(例如泊洛沙姆407、交联的明胶、聚 唑啉等)为组合物的约55重量%至约60重量%,可能可以获得粘稠的糊剂(例如面团状组合物)。根据某些实施方式,止血组合物中交联的明胶的量可以在组合物的约20重量%至约40重量%的范围内。在含有壳聚糖或胶原蛋白的骨骼止血组合物中,可以类似地调整或选择壳聚糖或胶原蛋白。
[0071] 在某些情况下,可以改变骨骼止血组合物的液体组分之间的比率。例如,PEG200和水两者具有相似的粘度,当使用较多PEG200时可能可以使用较少的水,相反,当使用较少PEG200时可能可以使用较多的水。在某些情况下,骨骼止血组合物可以包含水而不包含PEG200。在某些情况下,在骨骼止血组合物中可以包含随机共聚物组分或聚 唑啉。这样的组分可以提高止血组合物的内聚性和可成型性。在某些情况下,随机共聚物组分可以以组合物的约2%至约10%范围内的量存在于骨骼止血组合物中。在某些情况下,聚 唑啉可以以组合物的约2%至约10%范围内的量存在于骨骼止血组合物中。在某些情况下,陶瓷粒子可以以组合物的约5重量%至约25重量%范围内的量包含在骨骼止血组合物中。在某些情况下,陶瓷粒子可以以组合物的约10重量%至约25重量%范围内的量包含在骨骼止血组合物中。在某些情况下,陶瓷粒子可以以组合物的约5重量%的量存在于骨骼止血组合物中。
[0072] 非水性体系
[0073] 表2中示出了非水性骨骼止血组合物的实施例。在这样的体系中,水仍然可以存在,但是是以较低的浓度存在,例如低于5重量%。
[0074]
[0075] 如下制备示例性制剂,例如表2中示出的制剂。首先,将所有聚合物组分和所选的陶瓷粉末在室温下以指定的质量比混合,以便获得均匀的油灰状材料。接下来,将该材料在高于熔点的温度下、通常在80℃下加热,以便使所有组分(尽管存在陶瓷)进入熔融状态。在这个阶段中,将熔融材料混合并在80℃烘箱中留置约30分钟,以允许空气泡逸出。然后,将材料从烘箱取出,冷却至室温或在液氮中淬灭,以便使熔融材料固化。接下来,通过捏和对固体材料进行附加的混合和均化过程,这也可以通过挤出过程例如在聚合物技术领域中已知的过程(挤出)来实现。在这个过程后,骨骼止血物不需任何进一步制备即可进行装填并施加到出血的骨骼。
[0076] 根据某些实施方式,如果使用过量的液体组分,骨骼止血制物可能不具有所希望的性能,并且可能被出血冲洗掉。相关地,如果使用过量的固体组分,骨骼止血制剂可能不具有所希望的性能,最终产品可能太硬、太脆或不能充分延展。
[0077] 示例性产品例如按照表1中示出的制剂制备的产品提供了即用型骨骼止血物,其具有良好的操控性能,在施加前不需任何制备步骤。还观察到,示例性产品例如按照表2中示出的制剂制备的产品提供了有用的骨骼止血物,尤其是制剂4和5表现出出色的操控性能。
[0078] 现在参考附图,图1示出了表1的制剂4的水性骨骼止血组合物。图2示出了表2的制剂2的非水性骨骼止血组合物。图3示出了表2的制剂5的非水性骨骼止血组合物。还在实验室中对止血组合物进行测试。图4示出了在肝素化的猪中作为胸骨切开术的一部分被施加到骨骼的非水性骨骼止血组合物的实施例。
[0079] 本发明的实施方式还包括治疗患者或个体的方法,所述方法可以包括向患者的骨骼施用本文所公开的生物相容性组合物。例如,方法可以包括在手术操作期间向患者的受损或切开的骨骼施用骨骼止血组合物。本发明的实施方式还涵盖用于治疗患者的骨骼的试剂盒。示例性的试剂盒可以包含本文所公开的骨骼止血组合物和使用说明书。例如,使用说明书可以包括如何向患者的骨骼施加骨骼止血组合物的描述。在某些情况下,可以将骨骼止血组合物包装在适合于储存和/或递送到终端用户的容器中。可以在骨骼愈合或再生方法中以及在用于这样的方法的试剂盒中使用本文所公开的组合物。例如。实施方式涵盖用于修复或治疗具有缺陷的骨骼的试剂盒。在某些情况下,试剂盒可以包含用于将组合物施加或固定到骨骼的装置例如刮板等。
[0080] 当提供值的范围时,应该理解,在所述范围的上限与下限之间的每个居间值也被具体地公开至下限单位或下限值的最小分数,除非上下文明确指明不是如此。在所陈述范围内的任何陈述值或居间值与所陈述范围内的任何其他陈述值或居间值之间的任何被涵盖的范围也被公开。那些较小范围的上限和下限可以被独立地包含在所述范围内或从所述范围中排除,并且其中任一个限值、没有限值或两个限值均被包含在所述较小范围中的每个范围也被公开并涵盖在该技术之内,除了所陈述的范围内的任何被具体排除的限值、值或所涵盖的范围之外。当所陈述的范围包括一个或两个限值时,排除那些被包含的限值中的任一个或两个的范围也被包含。值的范围可以包括例如整数范围、数值范围、百分率范围等。
[0081] 在本文中利用特征描述了本发明实施方式的主题内容以满足法定要求,但是提供该描述是为了解释和说明,而不一定打算限制权利要求书的范围。要求保护的主题内容可以以其他方式实施,可以包括不同的要素和步骤,并且可以与其他现有的或将来出现的技术联合使用。本说明书不应被解释为暗示了各个步骤或要素之间的任何特定的次序或排列方式,除非各个步骤的次序或要素的排列方式被明确描述时。
[0082] 附图中示出的或本文中描述的组分的不同排列方式以及没有被示出或描述的组分和步骤也是可能的。类似地,某些特征和子组合是有用的,并且不参考其他特征和子组合即可使用。描述本发明的实施方式是出于说明而非限制的目的,并且对于本专利的读者来说,本文示出的实施方式的可选实施方式和许多改变将变得显而易见,并且仍然在权利要求书及其等同物的范围之内。因此,本发明不限于本文中描述的或附图中示出的实施方式,并且可以做出各种实施方式和修改而不背离权利要求书的范围。
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