触发响应性链碎裂聚合物 |
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| 申请号 | CN201610945589.1 | 申请日 | 2013-05-20 | 公开(公告)号 | CN107099016A | 公开(公告)日 | 2017-08-29 |
| 申请人 | 伊利诺伊大学董事会; | 发明人 | 程建军; 张彦峰; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了含有包含交替的N‑保护的羟甲基苯胺单元(“间隔基”)和连接基单元的主链的 聚合物 。 | ||||||
| 权利要求 | 1.式I的聚合物： |
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| 说明书全文 | 触发响应性链碎裂聚合物[0003] 本申请要求2012年5月18日提交的美国临时申请第61/648,715号、2012年5月18日提交的美国临时申请第61/649,205号、2012年8月30日提交的美国临时申请第61/695,093号和2012年8月30日提交的美国临时申请第61/695,097号的优先权。所有这些申请的公开内容通过引用其全文并入本文。 技术领域[0004] 本发明涉及可经由脱保护反应降解或解聚成组分单元的聚合物。更具体而言，本发明涉及包含羟甲基取代的苯胺结构单元的此类聚合物。这些聚合物用各种保护基团官能化，其一经脱保护即经由链碎裂机制促进聚合物的快速降解。 背景技术[0005] 可降解聚合物为人们所知已有一段时间，最初寻求的是长期可生物降解的应用。近来，能够在特定条件下分解的聚合物已受到关注，具体而言，所谓的“自降解(self-immolative)”聚合物已受到显著的关注。自降解聚合物通常由在一端处由在特定条件下选择性反应的官能团(即保护基团)封端的重复单元构成。保护基团一移除，聚合物即以头到尾的方式从一端向另一端降解。 [0006] 人们已提出各种设计、合成和解聚自降解聚合物的方法。若干研究小组已报告了使用含有重复的羟甲基苯胺单元和受保护的端胺的自降解聚合物的成功。当使这些聚合物经受脱保护条件时，保护基团从端胺移除并且降解通过聚合物主链传播。这些自降解聚合物的关键结构单元为2-或4-羟甲基苯胺，其为允许降解所需的1,4-或1,6-消除的结构。尽管在一些情况下，CO2的释放为聚合物主链降解的驱动力，但所述头到尾传播是一个缓慢的过程。 [0007] 含有胺保护的2,4-双(羟甲基)苯胺主链的自降解低聚物也已见报告。该体系的主要限制在于需要以逐步的方式合成所述低聚物；聚合以获得重复单元的长链是不可行的。 [0008] 能够在外界刺激的存在下立即降解，从而释放可包含化学或生物学上可用的化合物的重复单元的聚合物将在很多科学技术领域中获得效用。 发明内容[0009] 本发明针对上述背景提供相对于现有技术的某些优势和进步。 [0010] 所公开的发明涉及含有包含交替的N-保护的羟甲基苯胺单元(“间隔基”)和“连接基”单元的主链的聚合物。这些间隔基通过间隔基的羟基共价连接到连接基。所述连接基由含有至少两个官能团的前体分子或试剂(“连接剂”)形成，所述官能团能够与间隔基的羟基形成共价键或可转化为能够与间隔基的羟基形成化学键的基团。羟甲基苯胺的侧胺基携带有保护基团。当该保护基团被移除(脱保护)时，产生游离胺并通过每个间隔基的羟甲基的连续的1,6和1,4消除而促进聚合物降解。在聚合物的每个重复的间隔基单元处同时发生的1,6和1,4消除导致“链碎裂”解聚事件以及聚合物的立即降解。所产生的过程不同于自降解聚合物逐步的头到尾传播的降解。 [0011] 在一个方面，本发明提供了式I的聚合物： [0012] [0013] 其中每个RP独立地为氮保护基团并且R2为氢、烷基、烯基、烷基-烷氧基、芳基或芳基烷基。-CH2O-RL-取代发生在相对于氮的邻位或对位。R1独立地为氢、-CH2O-RL-、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或卤素。当R1为烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或卤素时，其可出现在任何和全部可用的位置；q可为1、2或3。然而，当R1为-CH2O-RL-时，其出现在相对于氮的剩余对位或邻位。RL为连接基，其以构成聚合物的交替排列共价键合到两个或更多个羟甲基苯胺基团(间隔基)。 [0014] 式I的聚合物通过N-保护的羟甲基苯胺(间隔基)与含有至少两个反应性官能团的连接基的聚合来合成。这些官能团包括但不限于例如异氰酸酯、硫代异氰酸酯或酰氯。聚合通常在文献中已知的标准聚合条件下进行。取决于聚合条件及间隔基和连接基的特性，所生成的聚合物可以低聚物、树枝状聚合物、交联网状物、绳股、膜、层、纤维、树脂、粘合剂、涂层、水凝胶、有机凝胶、胶囊、或颗粒如纳米颗粒的形式获得，其中n为2至约100,000。 [0015] 聚合物将解聚的条件取决于引入聚合物主链内的氮保护基团的类型。这些基团根据它们对脱保护剂的反应能力(即脱保护条件)来选择。氮保护基团允许聚合物在各种条件下保持完整，直至引入特定的脱保护剂，从而引发解聚事件。解聚将释放间隔基和连接基单元为单独的实体，这些实体可以是惰性的或与周围环境相互作用。 [0016] 本发明的聚合物可用来向目标环境递送各种材料或物质，如活性剂。代表性的材料或物质包括活性(即，能够与其环境中的某物质相互作用或反应)的那些和非活性或惰性的那些。活性物质在本文中也称活性剂，包括生物活性剂如药物和农用化学品，以及诊断材料如发色团和对比剂等。其它材料包括杀螨剂、杀藻剂、拒食剂、杀鸟剂、杀细菌剂、驱鸟剂、化学绝育剂、脱叶剂、干燥剂、消毒剂、杀真菌剂、除草剂安全剂、除草剂、诱虫剂、杀虫剂、驱虫剂、哺乳动物驱避剂、交配干扰剂、软体动物杀灭剂、杀线虫剂、植物激活剂、植物生长调节剂、杀鼠剂、化学信息素、增效剂和杀病毒剂。其它活性剂包括一经释放即对例如环境中的化合物、有机体或其它物质具有化学反应性的那些。 [0017] 所述材料和活性剂可由聚合物包封或包含，例如在聚合物的颗粒、膜、纤维或嵌段内。物质例如活性剂的包封可以或在聚合物的合成过程中或在后续步骤例如基于溶液的包封中完成。在此方面，所述聚合物和所述材料或物质可组合为组合物或混合物；所述组合物或混合物可呈任何各种形式，例如，层、纤维、颗粒、涂层或胶囊。本发明还包括从混合物或组合物释放材料或物质的方法，所述方法包括使混合物经受包括脱保护条件的解聚条件。所述材料或物质，例如活性剂，优选选择为使得其对聚合物基本上没有解聚活性。 [0018] 或者，聚合物可合成为含有共价连接在聚合物分子内的物质或材料，例如生物活性化合物或一种或多种活性剂，使得一经解聚即释放所述物质或材料。在此方面，所述物质能够共价地引入聚合物中。优选地，所述物质对聚合反应基本上没有不利的影响。 [0019] 也可根据本发明制备聚合物材料，使得所生成的产物将包含超过一种材料或物质，其中一种或多种材料或物质被包封而一种或多种不同的材料或物质被携带在聚合物主链中。相应地，聚合物可制备为使得可在不同的时间和/或在不同的条件下释放不同的材料或物质。 [0020] 本发明还提供了形成胶囊的方法，所述方法包括(a)使本发明的聚合物与物质接触和(b)形成胶囊。 [0022] 本发明还涉及以下项目。 [0023] 1.式I的聚合物： [0024] [0025] 其中 [0026] RP为氮保护基团； [0027] -CH2O-RL-基团在氮的邻位或对位； [0028] 每个R1独立地为氢、-CH2O-RL-、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或卤素，条件是不超1 1 过一个R为-CH2O-RL-，并且当R为-CH2O-RL-时，其在相对于N的剩余对位或邻位； [0029] q为1、2或3； [0030] RL为连接基； [0031] R2为氢、烷基、烯基、烷基-烷氧基、芳基或芳基烷基；和 [0032] n为2至约100,000。 [0033] 2.根据项目1所述的聚合物，其中 [0034] 每个R1独立地为氢、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或卤素；和 [0035] 每个RL独立地为烷基、烯基、-C(O)-、-C(O)-烷基-(O)C-、-C(O)-环烷基-(O)C-、-C(O)-芳基-(O)C-、-C(O)-杂芳基-(O)C-、-C(O)-环烷基-烷基-环烷基-(O)C-、-C(O)-芳基-烷基-芳基-(O)C-、-C(O)-烷基-环烷基-烷基-(O)C-、-C(O)-烷基-芳基-烷基-(O)C-、-C(O)NR-烷基-NR(O)C-、-C(O)NR-环烷基-NR(O)C-、-C(O)NR-芳基-NR(O)C-、-C(O)NR-杂芳基-NR(O)C-、-C(O)NR-环烷基-烷基-环烷基-NR(O)C-、-C(O)NR-芳基-烷基-芳基-NR(O)C-、-C(O)NR-烷基-环烷基-烷基-NR(O)C-、-C(O)NR-烷基-芳基-烷基-NR(O)C-、-C(O)O-烷基-O(O)C-、-C(O)O-环烷基-O(O)C-、-C(O)O-芳基-O(O)C-、-C(O)O-杂芳基-O(O)C-、-C(O)O-环烷基-烷基-环烷基-O(O)C-、-C(O)O-芳基-烷基-芳基-O(O)C-、-C(O)O-烷基-环烷基-烷基-O(O)C-、-C(O)O-烷基-芳基-烷基-O(O)C-、-C(O)S-烷基-S(O)C-、-C(O)S-环烷基-S(O)C-、-C(O)S-芳基-S(O)C-、-C(O)S-杂芳基-S(O)C-、-C(O)S-环烷基-烷基-环烷基-S(O)C-、-C(O)S-芳基-烷基-芳基-S(O)C-、-C(O)S-烷基-环烷基-烷基-S(O)C-、-C(O)S-烷基-芳基-烷基-S(O)C-、-C(O)-烷基-O-烷基-(O)C-、-C(O)-环烷基-O-环烷基-(O)C-、-C(O)-芳基-O-芳基-(O)C-、-C(O)-烷基-NR-烷基-(O)C-、-C(O)-环烷基-NR-环烷基-(O)C-、-C(O)-芳基-NR-芳基-(O)C-、-C(O)-烷基-S-烷基-(O)C-、-C(O)-亚烷基-S-亚烷基-(O)C-、-C(O)-环烷基-S-环烷基-(O)C-、-C(O)-芳基-S-芳基-(O)C-、-C(S)-、-C(S)-烷基-(S)C-、-C(S)-亚烷基-(S)C-、-C(S)-环烷基-(S)C-、-C(S)-芳基-(S)C-、-C(S)-杂芳基-(S)C-、-C(S)-环烷基-烷基-环烷基-(S)C-、-C(S)-芳基-烷基-芳基-(S)C-、-C(S)-烷基-环烷基-烷基-(S)C-、-C(S)-烷基-芳基-烷基-(S)C-、-C(S)NR-烷基-NR(S)C-、-C(S)NR-环烷基-NR(S)C-、-C(S)NR-芳基-NR(S)C-、-C(S)NR-杂芳基-NR(S)C-、-C(S)NR-环烷基-烷基-环烷基-NR(S)C-、-C(S)NR-芳基-烷基-芳基-NR(S)C-、-C(S)NR-烷基-环烷基-烷基-NR(S)C-、-C(S)NR-烷基-芳基-烷基-NR(S)C-、-C(S)O-烷基-O(S)C-、-C(S)O-环烷基-O(S)C-、-C(S)O-芳基-O(S)C-、-C(S)O-杂芳基-O(S)C-、-C(S)O-环烷基-烷基-环烷基-O(S)C-、-C(S)O-芳基-烷基-芳基-O(S)C-、-C(S)O-烷基-环烷基-烷基-O(S)C-、-C(S)O-烷基-芳基-烷基-O(S)C-、-C(S)S-烷基-S(S)C-、-C(S)S-环烷基-S(S)C-、-C(S)S-芳基-S(S)C-、-C(S)S-杂芳基-S(S)C-、-C(S)S-环烷基-烷基-环烷基-S(S)C-、-C(S)S-芳基-烷基-芳基-S(S)C-、-C(S)S-烷基-环烷基-烷基-S(S)C-、-C(S)S-烷基-芳基-烷基-S(S)C-、-C(S)-烷基-O-烷基-(S)C-、-C(S)-环烷基-O-环烷基-(S)C-、-C(S-C(S)-芳基-O-芳基-(S)C-、-C(S)-烷基-NR-烷基-(S)C-、-C(S)-环烷基-NR-环烷基-(S)C-、-C(S)-芳基-NR-芳基-(S)C-、-C(S)-烷基-S-烷基-(S)C-、-C(S)-环烷基-S-环烷基-(S)C-、-C(S)-芳基-S-芳基-(S)C-、-C(S)-烷基-(O)C-、-C(S)-环烷基-(O)C-、-C(S)-芳基-(O)C-、-C(S)-杂芳基-(O)C-、-C(S)-环烷基-烷基-环烷基-(O)C-、-C(S)-芳基-烷基-芳基-(O)C-、-C(S)-烷基-环烷基-烷基-(O)C-、-C(S)-烷基-芳基-烷基-(O)C-、-C(S)NR-烷基-NR(O)C-、-C(S)NR-环烷基-NR(O)C-、-C(S)NR-芳基-NR(O)C-、-C(S)NR-杂芳基-NR(O)C-、-C(S)NR-环烷基-烷基-环烷基-NR(O)C-、-C(S)NR-芳基-烷基-芳基-NR(O)C-、-C(S)NR-烷基-环烷基-烷基-NR(O)C-、-C(S)NR-烷基-芳基-烷基-NR(O)C-、-C(S)O-烷基-O(O)C-、-C(S)O-环烷基-O(O)C-、-C(S)O-芳基-O(O)C-、-C(S)O-杂芳基-O(O)C-、-C(S)O-环烷基-烷基-环烷基-O(O)C-、-C(S)O-芳基-烷基-芳基-O(O)C-、-C(S)O-烷基-环烷基-烷基-O(O)C-、-C(S)O-烷基-芳基-烷基-O(O)C-、-C(S)S-烷基-S(O)C-、-C(S)S-环烷基-S(O)C-、-C(S)S-芳基-S(O)C-、-C(S)S-杂芳基-S(O)C-、-C(S)S-环烷基-烷基-环烷基-S(O)C-、-C(S)S-芳基-烷基-芳基-S(O)C-、-C(S)S-烷基-环烷基-烷基-S(O)C-、-C(S)S-烷基-芳基-烷基-S(O)C-、-C(S)-烷基-O-烷基-(O)C-、-C(S)-环烷基-O-环烷基-(O)C-、-C(S)-芳基-O-芳基-(O)C-、-C(S)-烷基-NR-烷基-(O)C-、-C(S)-环烷基-NR-环烷基-(O)C-、-C(S)-芳基-NR-芳基-(O)C-、-C(S)-烷基-S-烷基-(O)C-、-C(S)-环烷基-S-环烷基-(O)C-、-C(S)-芳基-S-芳基-(O)C-或上述的任何组合，其中R为H、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。 [0036] 3.根据项目2所述的聚合物，其中每个RL独立地为： [0037] [0038] 其中 [0039] Q为芳基、烷基、环烷基、烷基-芳基-烷基、芳基-烷基-芳基或环烷基-烷基-环烷基，其每一个任选被芳基、烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、环烷基、氧代或卤素中的一种或多种所取代；和 [0040] R为H、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。 [0041] 4.根据项目2所述的聚合物，其中每个RL独立地为： [0042] [0043] 其中D为芳基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、杂环基、杂烷基或杂芳基，其每一个任选被芳基、烷基、烷氧基、硝基、氨基、氨基烷基、环烷基、氧代、亚氨基或卤素中的一种或多种所取代。 [0044] 5.根据项目2所述的聚合物，其中每个RL独立地为： [0045] [0046] 其中 [0047] 每个m独立地为1至约100；和 [0048] R为H、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。 [0049] 6.根据项目1-5中任一项所述的聚合物，其中RL包含含有两个或更多个羟基部分的生物活性单元、含有两个或更多个氨基部分的生物活性单元、含有两个或更多个巯基部分的生物活性单元、或者含有两个或更多个羧酸部分的生物活性单元。 [0050] 7.根据项目6中任一项所述的聚合物，其中所述生物活性单元为杀真菌剂、除草剂、除虫剂、杀螨剂、杀藻剂、拒食剂、杀鸟剂、杀细菌剂、驱鸟剂、化学绝育剂、脱叶剂、干燥剂、消毒剂、除草剂安全剂、诱虫剂、杀虫剂、驱虫剂、哺乳动物驱避剂、交配干扰剂、软体动物杀灭剂、杀线虫剂、植物激活剂、植物生长调节剂、杀鼠剂、化学信息素、增效剂、杀病毒剂或药剂。 [0051] 8.根据项目1-7中任一项所述的聚合物，其中每个RP独立地为-X-Y-Z， [0052] 其中 [0053] X为-CO-、-CO2-、-SO2-或-C(O)NR”-，其中R”为H、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基； [0054] Y为-CH2-、-CH2CH2-或化学键；和 [0055] Z为芳基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、杂环基、C(O)烷基、烷基-二硫化物或NR23R24，其每一个任选被芳基、烷基、烷氧基、硝基、氨基、氨基烷基、环烷基、氧代、亚氨基或卤素中的一种或多种所取代。 [0056] 9.根据项目1-8中任一项所述的聚合物，所述聚合物呈低聚物、树枝状聚合物、交联网状物、绳股、膜、纤维、树脂、粘合剂、涂层、水凝胶、有机凝胶或颗粒的形式。 [0057] 10.制备项目1的聚合物的方法，所述方法包括： [0058] (a)混合式II的化合物与一种或多种连接剂： [0059] [0060] 其中 [0061] R2为氢、烷基、烯基、烷基-烷氧基、芳基或芳基烷基； [0062] q为1、2或3； [0063] 每个R1独立地为氢、–CH2OH、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或卤素；条件是不超过一1 1 个R为–CH2OH，并且当R为–CH2OH时，其在相对于N的对位和/或剩余邻位；和 [0064] (b)分离根据项目1所述的式I聚合物。 [0065] 11.制备式III的化合物的方法： [0066] [0067] 其中 [0068] R2为氢、烷基、烯基、烷基-烷氧基、芳基或芳基烷基； [0069] q为1、2或3；和 [0070] 每个R1独立地为氢、–CH2OH、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或卤素；条件是不超过一个R1为–CH2OH，并且当R1为–CH2OH时，其在相对于N的对位和/或剩余邻位；所述方法包括： [0071] (a)对式I的聚合物脱保护；和 [0072] (b)分离式III的化合物。 [0073] 12.混合物，所述混合物包含项目1-9中任一项的聚合物和一种或多种物质。 [0074] 13.从项目13的混合物释放所述物质的方法，所述方法包括使所述混合物经受解聚条件。 [0075] 14.制备项目13的混合物的方法，所述方法包括将项目1的聚合物与物质混合。 附图说明[0076] 当结合以下附图阅读时，下面对本发明的某些实施方式的详细描述可得到更好的理解，在附图中，相同的结构用相同的参考数字指示并且其中： [0077] 图1示出了a)聚(1a/2)和聚(1a/3)的Mn值随UV照射持续时间的变化；和(b)聚(1b/2)和聚(1c/2)的Mn值随2:1(体积/体积)TFA/DCM或哌啶(20％的DMF溶液)的处理的变化。 [0078] 图2示出了包封在聚(1a/3)纳米颗粒中的尼罗红(Nile Red)在照射(365nm，40mW/cm2；在634nm下监测，在556nm下激发)前后的(a)归一化荧光发射光谱；和(b)荧光强度。 [0079] 图2A示出了喜树碱(CPT)从经UV(在PBS中，365nm，20mW/cm2)处理30分钟或未经UV处理的基于聚(1a/3)的纳米颗粒的释放。 [0080] 图3示出了(a)对基于2,6-双(羟甲基)苯胺的模型化合物6a的UV介导的分解提出的机制；(b)6a在9:1(体积/体积)乙腈/水中的0.1mg/mL溶液在UV照射(50mW/cm2，45分钟)后的HPLC色谱；(c)通过HPLC分离获得的碎片的ESI-MS谱(标记为A-H的碎片对应于图3b中的峰A-H；化合物标记与图3a中的那些相对应)；和(d)UV处理(在9:1(体积/体积)ACN/水中的0.1mg/mL溶液，50mW/cm2)后1-芘丁酸从6a的释放。 [0081] 图4示出了使用UV处理(在ACN/水(9:1体积比)中的0.1mg/mL溶液，暴露于50mW/cm2)时喜树碱(CPT)从CPT/1a/CPT的释放。 [0082] 图5示出了(a)处理前的CPT；(b)处理前的CPT/1a/CPT；和(c-e)UV处理(在ACN/水(9:1体积比)中的0.15mg/mL溶液，暴露于50mW/cm2)后的CPT/1a/CPT的HPLC曲线。 [0083] 图6示出了a)用恒定的UV暴露(+UV)或无UV处理(-UV)时10-羟基喜树碱(HCPT)和9-氨基喜树碱(ACPT)分别从聚(HCPT/1a)和聚(ACPT/1a)的释放，和b)响应持续1分钟的周期性(每60分钟)UV暴露，HCPT和ACPT分别从聚(HCPT/1a)和聚(ACPT/1a)的脉冲释放。 [0084] 图7示出了(a)处理前的10-羟基喜树碱(HCPT)；(b)处理前的聚(HCPT/1a)；和(c-2 e)UV处理(10mg/mL的DMF溶液，暴露于50mW/cm)后的聚(HCPT/1a)的HPLC曲线。 [0085] 图8示出了分析在HeLa细胞中UV处理(360nm UV，于50mW/cm2中暴露20分钟)前后10-羟基喜树碱(HCPT)和聚(HCPT/1a)的细胞毒性的MTT试验。 [0086] 图9示出了(a)恒定的UV暴露(+UV)或无UV处理(-UV)时，10-羟基喜树碱(HCPT)和9-氨基喜树碱(ACPT)分别从聚(HCPT/1a)/PEL和聚(ACPT/1a)/PEL纳米颗粒的释放，和(b)响应持续1分钟的周期性(每60分钟)UV暴露，HCPT和ACPT分别从聚(HCPT/1a)/PEL和聚(ACPT/1a)/PEL纳米颗粒的脉冲释放。 具体实施方式[0087] 如本文所用，术语“聚合物”与“共聚物”“杂聚物”和“交替共聚物”同义，并指由两种或更多种交替的单体物质的重复系列构成的大分子(高分子)。这些子单元通常通过共价化学键连接。 [0088] 如本文所用，术语“低聚物”指由少许重复的单体单元组成的分子。低聚物与聚合物的不同在于，至少在原则上，聚合物可由无限的单体数组成。低聚物包括但不限于例如二聚物、三聚物和四聚物。 [0089] “任选被取代的”指可未被取代或被取代的基团。例如，“任选被取代的烷基”指或未被取代或被取代的烷基。任选的取代基的列举在下文“被取代的”的定义中列出。 [0090] “被取代的”烷基、芳基、烷氧基和杂环基分别指其中一个或多个(例如，至多约五个，在另一个实例中，至多约三个)氢原子被取代基所代替的烷基、芳基、烷氧基和杂环基，其中所述取代基独立地选自：任选被取代的烷基(例如，氟甲基)、任选被取代的芳基(例如，4-羟基苯基)、任选被取代的芳基烷基(例如，1-苯基-乙基)、任选被取代的杂环基烷基(例如，1-吡啶-3-基-乙基或[1,4’]联哌啶基)、任选被取代的杂环基(例如，5-氯-吡啶-3-基或 1-甲基-哌啶-4-基)、任选被取代的烷氧基、亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基)、任选被取代的氨基(例如，烷基氨基、二烷基氨基、任选被取代的二烷基氨基(其中氨基上的每个烷基任选被取代))、任选被取代的脒基、任选被取代的芳氧基(例如，苯氧基)、任选被取代的芳基烷氧基(例如，苄氧基)、羧基(-CO2H)、羰基烷氧基(即，酰氧基或-OC(＝O)R)、羧基烷基(即，酯或-CO2R)、羰基酰胺基、苄氧基羰基氨基(CBZ-氨基)、氰基、酰基、卤素、羟基、硝基、硫烷基(sulfanyl)、亚磺酰基、磺酰基、巯基、卤素、羟基、氧代、氨甲酰基、酰氨基和磺酰胺基。 [0092] 如本文所用，术语“烷氧基”指通过氧原子结合到母体分子部分的如本文所定义的烷基。如本文所用，术语“烷基”指含有1至10个碳原子(除非另有说明)的直链或支链烃。术语烷基既包括具有1至10个碳原子的饱和烃、又包括具有1至10个碳原子的不饱和烃。饱和烷基指具有例如1-10个碳原子并且不具有不饱和位点的烃基团。不饱和烷基指具有例如1-10个碳原子并且具有一个或多个不饱和位点的烃基团，既包括烯基又包括炔基。烷基可如本文中所述任选被取代。 [0093] 术语“亚烷基”指二价烷基。如本文所用，术语“芳基”指含有至少一个芳环的芳烃环系，例如苯基(即，单环芳基)，或含有至少一个芳烃环的双环系，例如苯基，或在环系的芳族部分中仅含碳原子的芳族双环。优选的芳基具有6-14个环成员，更优选6-10个环成员。芳基的实例包括例如苯基、萘基、蒽基、薁基、1,2,3,4-四氢萘基、茚基、2,3-二氢茚基和联苯基。 [0094] “芳基烷基”基团包含共价结合到烷基的、如本文所定义的芳基，所述烷基和芳基的任一个独立地为任选被取代的。优选地，芳基烷基为芳基(C1-C6)烷基，包括但不限于苄基、苯乙基和萘基甲基。 [0095] 如本文所用，术语“环烷基”指单环或双环环烷基环系。单环环系为含有3至8个碳原子的环状烃基团，其中此类基团可以是饱和的或不饱和的，但不是芳族的。在某些实施方式中，环烷基是完全饱和的。双环环烷基环系为桥接单环或稠合双环。桥接单环含有单环环烷基环，其中所述单环的两个不相邻的碳原子通过一个和三个之间另外的碳原子的亚烷基桥(即，-(CH2)w-形式的桥接基团，其中w为1、2或3)连接。 [0096] 如本文所用，术语“杂芳基”指含有至少一个杂芳环的单环杂芳基或双环环系。优选的杂芳基具有5-14个环成员，其中1-4个环成员为选自O、N和S的杂原子，剩余的环原子为C。更优选的杂芳基具有5-10个环成员，其中1-4个环成员为选自O、N和S的杂原子，剩余的环原子为C。 [0097] 如本文所用，术语“杂环基”和“杂环烷基”可互换，并指单环杂环或双环杂环。本发明的杂环烷基芳基具有3-14个环成员，其中1-4个环成员为选自O、N和S的杂原子，剩余的环原子为C。更优选的杂环烷基具有5-10个环成员，其中1-4个环成员为选自O、N和S的杂原子，剩余的环原子为C。 [0098] 本发明的芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基环系可被如本文所提供的各种基团所取代。因此，环系内存在并且可用于取代的任何碳原子可进一步键合到各种环取代基，例如，卤素、OH、NO2、CN、NH2、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、NH(C1-C8烷基)、N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)烷基、(C3-C10环烷基)烷氧基、C2-C9杂环烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷氧基、氧代、氨基(C1-C8)烷基、单-和二(C1-C8烷基)氨基(C1-C8)烷基、C1-C8酰基、C1-C8酰氧基、C1-C8磺酰基、C1-C8硫基、C1-C8磺酰胺基、C1-C8氨基磺酰基。 [0099] 对本领域技术人员将显而易见的是，本公开的某些化合物可以互变异构的形式存在，化合物的所有此类互变异构的形式均在本公开的范围内。除非另有指出，否则本文描绘的结构也意在包括该结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体的混合物也在本公开的范围内。R和S立体化学异构体二者以及它们的所有混合物均包括在本公开的范围内。 [0100] 氮保护基团指通过官能团的化学改性引入到分子中以防止其在某些后续化学反应中反应的保护基团或保护性基团。氮保护基团通常在保护或封端步骤的过程中引入并经由脱保护来移除。 [0101] 本发明的中间体和聚合物中除存在RP基团外，可能需要保护某些反应性官能团以获得制备可用于制备本发明聚合物的原料和中间体所必要的转化。一般来说，此类保护基团的性质和需要以及结合和移除此类基团所必要的条件对于有机合成领域的技术人员来说将是显而易见的。向经培训的从业人员描述了许多替代方案的权威性报道可见于“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene and P.G.M.Muts,Third edition,Wiley,New York 1999年中。保护基团可在便利的后续阶段使用从本领域已知的方法移除；移除保护基团的方法也在Greene and Wuts原文中有述。 [0102] 脱保护剂指化学选择性地实现或促进保护基团从原子或原子团中移除的试剂、试剂混合物或条件(包括环境条件)集合。本文的脱保护条件包括化学选择性地实现或促进RP保护基团从聚合物中的苯胺氮原子中移除的试剂、试剂混合物或条件(包括环境条件)集合。 [0103] 解聚条件指导致聚合物的解聚或降解的条件或反应物。解聚条件包括但不限于脱保护剂和脱保护条件。 [0104] 连接基、连接基团和连接基单元指直接或间接地共价结合到双羟甲基苯胺的每个羟基的单元。连接基通常在双羟甲基苯胺与连接剂之间的聚合反应过程中如所述引入到聚合物分子中。连接基可为或可包括当从聚合物释放时可参与和周围环境的化学相互作用(例如生物活动)的基团。 [0105] 如本文所用，“药剂”和“治疗剂”可互换，并指具有已知的或设想的生物活性并且适于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症、具有合理的效益/风险比或已另外经美国食品和药物管理局批准为可接受的用于人类或家畜的化合物、材料或物质组合物。 [0106] 如上所述，在一个方面，本发明提供了式I的聚合物： [0107] [0108] 其中 [0109] 每个RP独立地为氮保护基团； [0110] -CH2O-RL-基团在氮的邻位或对位； [0111] 每个R1独立地为氢、-CH2O-RL-、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或卤素，条件是不超过一个R1为-CH2O-RL-，并且当R1为-CH2O-RL-时，其在相对于N的剩余对位或邻位； [0112] q为1、2或3； [0113] 每个RL独立地为连接基； [0114] 每个R2独立地为氢、烷基、烯基、烷基-烷氧基、芳基或芳基烷基；并且n为2至约100,000。 [0115] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中 [0116] 每个R1独立地为氢、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或卤素；和 [0117] 每个RL独立地为烷基、烯基、-C(O)-、-C(O)-烷基-(O)C-、-C(O)-环烷基-(O)C-、-C(O)-芳基-(O)C-、-C(O)-杂芳基-(O)C-、-C(O)-环烷基-烷基-环烷基-(O)C-、-C(O)-芳基-烷基-芳基-(O)C-、-C(O)-烷基-环烷基-烷基-(O)C-、-C(O)-烷基-芳基-烷基-(O)C-、-C(O)NR-烷基-NR(O)C-、-C(O)NR-环烷基-NR(O)C-、-C(O)NR-芳基-NR(O)C-、-C(O)NR-杂芳基-NR(O)C-、-C(O)NR-环烷基-烷基-环烷基-NR(O)C-、-C(O)NR-芳基-烷基-芳基-NR(O)C-、-C(O)NR-烷基-环烷基-烷基-NR(O)C-、-C(O)NR-烷基-芳基-烷基-NR(O)C-、-C(O)O-烷基-O(O)C-、-C(O)O-环烷基-O(O)C-、-C(O)O-芳基-O(O)C-、-C(O)O-杂芳基-O(O)C-、-C(O)O-环烷基-烷基-环烷基-O(O)C-、-C(O)O-芳基-烷基-芳基-O(O)C-、-C(O)O-烷基-环烷基-烷基-O(O)C-、-C(O)O-烷基-芳基-烷基-O(O)C-、-C(O)S-烷基-S(O)C-、-C(O)S-环烷基-S(O)C-、-C(O)S-芳基-S(O)C-、-C(O)S-杂芳基-S(O)C-、-C(O)S-环烷基-烷基-环烷基-S(O)C-、-C(O)S-芳基-烷基-芳基-S(O)C-、-C(O)S-烷基-环烷基-烷基-S(O)C-、-C(O)S-烷基-芳基-烷基-S(O)C-、-C(O)-烷基-O-烷基-(O)C-、-C(O)-环烷基-O-环烷基-(O)C-、-C(O)-芳基-O-芳基-(O)C-、-C(O)-烷基-NR-烷基-(O)C-、-C(O)-环烷基-NR-环烷基-(O)C-、-C(O)-芳基-NR-芳基-(O)C-、-C(O)-烷基-S-烷基-(O)C-、-C(O)-亚烷基-S-亚烷基-(O)C-、-C(O)-环烷基-S-环烷基-(O)C-、-C(O)-芳基-S-芳基-(O)C-、-C(S)-、-C(S)-烷基-(S)C-、-C(S)-亚烷基-(S)C-、-C(S)-环烷基-(S)C-、-C(S)-芳基-(S)C-、-C(S)-杂芳基-(S)C-、-C(S)-环烷基-烷基-环烷基-(S)C-、-C(S)-芳基-烷基-芳基-(S)C-、-C(S)-烷基-环烷基-烷基-(S)C-、-C(S)-烷基-芳基-烷基-(S)C-、-C(S)NR-烷基-NR(S)C-、-C(S)NR-环烷基-NR(S)C-、-C(S)NR-芳基-NR(S)C-、-C(S)NR-杂芳基-NR(S)C-、-C(S)NR-环烷基-烷基-环烷基-NR(S)C-、-C(S)NR-芳基-烷基-芳基-NR(S)C-、-C(S)NR-烷基-环烷基-烷基-NR(S)C-、-C(S)NR-烷基-芳基-烷基-NR(S)C-、-C(S)O-烷基-O(S)C-、-C(S)O-环烷基-O(S)C-、-C(S)O-芳基-O(S)C-、-C(S)O-杂芳基-O(S)C-、-C(S)O-环烷基-烷基-环烷基-O(S)C-、-C(S)O-芳基-烷基-芳基-O(S)C-、-C(S)O-烷基-环烷基-烷基-O(S)C-、-C(S)O-烷基-芳基-烷基-O(S)C-、-C(S)S-烷基-S(S)C-、-C(S)S-环烷基-S(S)C-、-C(S)S-芳基-S(S)C-、-C(S)S-杂芳基-S(S)C-、-C(S)S-环烷基-烷基-环烷基-S(S)C-、-C(S)S-芳基-烷基-芳基-S(S)C-、-C(S)S-烷基-环烷基-烷基-S(S)C-、-C(S)S-烷基-芳基-烷基-S(S)C-、-C(S)-烷基-O-烷基-(S)C-、-C(S)-环烷基-O-环烷基-(S)C-、-C(S-C(S)-芳基-O-芳基-(S)C-、-C(S)-烷基-NR-烷基-(S)C-、-C(S)-环烷基-NR-环烷基-(S)C-、-C(S)-芳基-NR-芳基-(S)C-、-C(S)-烷基-S-烷基-(S)C-、-C(S)-环烷基-S-环烷基-(S)C-、-C(S)-芳基-S-芳基-(S)C-、-C(S)-烷基-(O)C-、-C(S)-环烷基-(O)C-、-C(S)-芳基-(O)C-、-C(S)-杂芳基-(O)C-、-C(S)-环烷基-烷基-环烷基-(O)C-、-C(S)-芳基-烷基-芳基-(O)C-、-C(S)-烷基-环烷基-烷基-(O)C-、-C(S)-烷基-芳基-烷基-(O)C-、-C(S)NR-烷基-NR(O)C-、-C(S)NR-环烷基-NR(O)C-、-C(S)NR-芳基-NR(O)C-、-C(S)NR-杂芳基-NR(O)C-、-C(S)NR-环烷基-烷基-环烷基-NR(O)C-、-C(S)NR-芳基-烷基-芳基-NR(O)C-、-C(S)NR-烷基-环烷基-烷基-NR(O)C-、-C(S)NR-烷基-芳基-烷基-NR(O)C-、-C(S)O-烷基-O(O)C-、-C(S)O-环烷基-O(O)C-、-C(S)O-芳基-O(O)C-、-C(S)O-杂芳基-O(O)C-、-C(S)O-环烷基-烷基-环烷基-O(O)C-、-C(S)O-芳基-烷基-芳基-O(O)C-、-C(S)O-烷基-环烷基-烷基-O(O)C-、-C(S)O-烷基-芳基-烷基-O(O)C-、-C(S)S-烷基-S(O)C-、-C(S)S-环烷基-S(O)C-、-C(S)S-芳基-S(O)C-、-C(S)S-杂芳基-S(O)C-、-C(S)S-环烷基-烷基-环烷基-S(O)C-、-C(S)S-芳基-烷基-芳基-S(O)C-、-C(S)S-烷基-环烷基-烷基-S(O)C-、-C(S)S-烷基-芳基-烷基-S(O)C-、-C(S)-烷基-O-烷基-(O)C-、-C(S)-环烷基-O-环烷基-(O)C-、-C(S)-芳基-O-芳基-(O)C-、-C(S)-烷基-NR-烷基-(O)C-、-C(S)-环烷基-NR-环烷基-(O)C-、-C(S)-芳基-NR-芳基-(O)C-、-C(S)-烷基-S-烷基-(O)C-、-C(S)-环烷基-S-环烷基-(O)C-、-C(S)-芳基-S-芳基-(O)C-或上述的任何组合，其中R为H、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。 [0118] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中 [0119] 每个RL独立地为烷基、烯基、-C(O)-、-C(O)-烷基-(O)C-、-C(O)-环烷基-(O)C-、-C(O)-芳基-(O)C-、-C(O)-杂芳基-(O)C-、-C(O)-环烷基-烷基-环烷基-(O)C-、-C(O)-芳基-烷基-芳基-(O)C-、-C(O)-烷基-环烷基-烷基-(O)C-、-C(O)-烷基-芳基-烷基-(O)C-、-C(O)NR-烷基-NR(O)C-、-C(O)NR-环烷基-NR(O)C-、-C(O)NR-芳基-NR(O)C-、-C(O)NR-杂芳基-NR(O)C-、-C(O)NR-环烷基-烷基-环烷基-NR(O)C-、-C(O)NR-芳基-烷基-芳基-NR(O)C-、-C(O)NR-烷基-环烷基-烷基-NR(O)C-、-C(O)NR-烷基-芳基-烷基-NR(O)C-、-C(O)O-烷基-O(O)C-、-C(O)O-环烷基-O(O)C-、-C(O)O-芳基-O(O)C-、-C(O)O-杂芳基-O(O)C-、-C(O)O-环烷基-烷基-环烷基-O(O)C-、-C(O)O-芳基-烷基-芳基-O(O)C-、-C(O)O-烷基-环烷基-烷基-O(O)C-、-C(O)O-烷基-芳基-烷基-O(O)C-、-C(O)S-烷基-S(O)C-、-C(O)S-环烷基-S(O)C-、-C(O)S-芳基-S(O)C-、-C(O)S-杂芳基-S(O)C-、-C(O)S-环烷基-烷基-环烷基-S(O)C-、-C(O)S-芳基-烷基-芳基-S(O)C-、-C(O)S-烷基-环烷基-烷基-S(O)C-、-C(O)S-烷基-芳基-烷基-S(O)C-、-C(O)-烷基-O-烷基-(O)C-、-C(O)-环烷基-O-环烷基-(O)C-、-C(O)-芳基-O-芳基-(O)C-、-C(O)-烷基-NR-烷基-(O)C-、-C(O)-环烷基-NR-环烷基-(O)C-、-C(O)-芳基-NR-芳基-(O)C-、-C(O)-烷基-S-烷基-(O)C-、-C(O)-环烷基-S-环烷基-(O)C-、-C(O)-芳基-S-芳基-(O)C-，其中R为H、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。 [0120] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中每个RL独立地为： [0121] [0122] [0123] 其中 [0124] Q为芳基、烷基、环烷基、烷基-芳基-烷基、芳基-烷基-芳基或环烷基-烷基-环烷基，其每一个任选被芳基、烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、环烷基、氧代或卤素中的一种或多种所取代；和 [0125] R为H、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。 [0126] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中每个RL独立地为： [0127] [0128] 其中 [0129] 在任何位置的R’为H、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基、卤代烷基或卤素；和[0130] y为1、2、3或4。 [0131] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中R’为甲基乙基、苯基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、氯甲基或苄基。 [0132] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中每个RL独立地为： [0133] [0134] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中每个RL独立地为： [0135] [0136] [0137] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中每个RL独立地为： [0138] [0139] 其中D为芳基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、杂环基、杂烷基或杂芳基，其每一个任选被芳基、烷基、烷氧基、硝基、氨基、氨基烷基、环烷基、氧代、亚氨基或卤素中的一种或多种所取代。 [0140] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中每个RL独立地为： [0141] [0142] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中每个RL独立地为： [0143] [0144] 其中 [0145] 每个m独立地为1至约100；和 [0146] R为H、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。 [0147] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中每个RL独立地为： [0148] [0149] 其中R为H、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。 [0150] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中R为H、甲基、乙基、苯基、环己基、环戊基或苄基。 [0151] 在某些实施方式中，RL基团都衍生自相同的连接剂并且聚合物中的所有RL基团都因此相同。在其它实施方式中，聚合物将使用两种或更多种不同的连接剂形成，从而生成在其整个主链中具有不同RL基团的聚合物。 [0152] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中RL包含一经从聚合物主链释放即具有作为治疗剂、化疗剂、检测剂、荧光剂、放射性剂、磁性剂、发色团、磷光剂、对比剂、重金属团簇、化学剂、农用化学剂、化学增敏剂、除草剂、除虫剂或杀真菌剂的效用的单元。 [0153] 在其它实施方式中，RL包含一经从聚合物主链释放即具有作为杀螨剂、杀藻剂、拒食剂、杀鸟剂、杀细菌剂、驱鸟剂、化学绝育剂、脱叶剂、干燥剂、消毒剂、杀真菌剂、除草剂安全剂、除草剂、诱虫剂、杀虫剂、驱虫剂、哺乳动物驱避剂、交配干扰剂、软体动物杀灭剂、杀线虫剂、植物激活剂、植物生长调节剂、杀鼠剂、化学信息素、增效剂或杀病毒剂的效用的单元。 [0154] 在某些实施方式中，RL基团衍生自包含具有两个或更多个羟基部分或其衍生物的单元的分子。 [0155] 在某些实施方式中，RL基团衍生自包含具有两个或更多个氨基部分或其衍生物的单元的分子。 [0156] 在某些实施方式中，RL基团衍生自包含具有两个或更多个巯基部分或其衍生物的单元的分子。 [0157] 在某些实施方式中，RL基团衍生自包含具有两个或更多个羧酸部分或其衍生物的单元的分子。 [0158] 在某些实施方式中，RL基团衍生自包含两个官能团的分子，每个所述官能团能够任选地通过连接基形成共价键而生成式I的化合物。在一些实施方式中，所述官能团独立地选自羟基、氨基、巯基和羧酸基团及其衍生物。 [0159] 在某些实施方式中，RL基团包含具有两个或更多个官能团的生物活性单元，每个所述官能团能够任选地通过连接基形成共价键而生成式I的化合物。在一些实施方式中，所述官能团独立地选自羟基、氨基、巯基和羧酸基团及其衍生物。 [0160] 在其它实施方式中，RL包含含有两个或更多个羟基部分的非生物活性单元、含有两个或更多个氨基部分的非生物活性单元、含有两个或更多个巯基部分的非生物活性单元或者含有两个或更多个羧酸部分的非生物活性单元。 [0161] 在其它实施方式中，RL基团包含含有两个或更多个羟基的生物活性单元、含有两个或更多个氨基的生物活性单元、含有两个或更多个巯基的生物活性单元或含有两个或更多个羧酸基团的生物活性单元。 [0162] 在某些实施方式中，RL基团衍生自包含可用于脱保护剂定量的发色团的分子。 [0163] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中每个RP独立地为X-Y-Z， [0164] 其中 [0165] X为-CO-、-CO2-、-SO2-或-C(O)NR”-，其中R”为H、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基； [0166] Y为-CH2-、-CH2CH2-或化学键；和 [0167] Z为芳基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、杂环基、C(O)烷基、烷基-二硫化物或NR23R24，其每一个任选被芳基、烷基、烷氧基、硝基、氨基、氨基烷基、环烷基、氧代、亚氨基或卤素中的一种或多种所取代。 [0168] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中每个RP独立地为： [0169] [0170] 其中R”独立地为氢、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基、卤素或叠氮基。 [0171] 在某些实施方式中，R2不存在并且RP为： [0172] [0173] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中每个RP独立地为式(a)的基团： [0174] [0175] 其中R3为烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烯基，其每一个任选在一个或多个位置上被取代。 [0176] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中R3为叔丁基。 [0177] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中R3为： [0178] [0179] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中每个RP独立地为式(b)的基团： [0180] [0181] 其中R4为任选被取代的芳基、杂环基或环烯基环。 [0182] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中所述环烯基环为香豆素，其任选被烷基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、氨基烷基、氧代、亚氨基或卤素中的一种或多种所取代。 [0183] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中所述任选被取代的香豆素具有下式： [0184] [0185] 其中 [0186] R12和R12’为烷基、芳基、芳基烷基或烷氧基烷基；和 [0187] R13为硝基、氟、氯、溴、碘；和 [0188] z为1、2、3或4。 [0189] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中所述被取代的香豆素为： [0190] [0191] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中R4具有下式： [0192] [0193] 其中 [0194] R7、R8和R9单独地为H、烷基、苄基、被取代的苄基、芳基磺酰基或氨甲酰基。 [0195] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中R4是任选在两个相邻位置处被取代而形成10 11 环的芳基，或是被烷氧基、芳基、硝基或-B(OR )(OR )中的一种或多种任选取代的芳基，其中R10和R11为烷基、环烷基、芳基，或者R10和R11与它们所连接的原子一起组合形成环。 [0196] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中R4具有下式： [0197] [0198] 其中 [0199] Y为H、烷基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基或卤素；和 [0200] n为1-12；和 [0201] X为氧、硫、CH2、CH2CH2、CH＝CH或NR，其中R为氢、烷基或芳基烷基。 [0202] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中R4为：9H-芴-9-基或芘-1-基。 [0203] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中R4为： [0204] [0205] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中每个RP独立地为式(c)的基团： [0206] [0207] 其中R17为任选被取代的芳基或杂芳环。 [0208] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中R17为任选被取代的苯基或吡啶基环。 [0209] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中R17具有下式： [0210] [0211] 其中R18-R22独立地为H、烷基、烷氧基、硝基或卤素。 [0212] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中R20为甲基或硝基。 [0213] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中R20和R18为硝基。 [0214] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中每个RP独立地为式(d)的基团： [0215] [0216] 其中 [0217] R23为氢或任选被取代的烷基或芳基；和 [0218] R24为下式的任何基团： [0219] [0220] 在某些实施方式中，RP基团都衍生自相同的保护剂或亲电试剂(RP-X)(如下所述)并且聚合物中所有得到的RP基团都因此相同。在其它实施方式中，聚合物将使用两种或更多种不同的亲电试剂形成，从而生成具有不同RP基团的聚合物。 [0221] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中R1为甲基并且在相对于N的对位。 [0222] 还公开了一种如上所述的聚合物，其中R2为甲基、乙基、苯基或苄基。 [0223] 还公开了一种如上所述的聚合物，其数均分子量介于约1和约1,000kDa之间。 [0224] 还公开了一种如上所述的聚合物，其数均分子量为： [0225] [0226] [0227] 还公开了一种如上所述的聚合物，其呈低聚物、树枝状聚合物、交联网状物、绳股、膜、纤维、混合物、树脂、粘合剂、涂层、水凝胶、有机凝胶或颗粒的形式。 [0228] 还公开了一种制备式I的聚合物的方法，所述方法包括： [0229] (a)混合式II的化合物与一种或多种连接剂： [0230] [0231] 其中 [0232] R2为氢、烷基、烯基、烷基-烷氧基、芳基或芳基烷基； [0233] q为1、2或3； [0234] 每个R1独立地为氢、–CH2OH、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或卤素；条件是不超过一个R1为–CH2OH，并且当R1为–CH2OH时，其在相对于N的对位和/或剩余邻位；和[0235] (b)分离式I的聚合物。 [0236] 还公开了一种制备式III的化合物的方法： [0237] [0238] 其中 [0239] R2为氢、烷基、烯基、烷基-烷氧基、芳基或芳基烷基； [0240] q为1、2或3；和 [0241] 每个R1独立地为氢、–CH2OH、烷基、芳基、烷氧基、芳基烷基或卤素；条件是不超过一个R1为–CH2OH，并且当R1为–CH2OH时，其在相对于N的对位和/或剩余邻位；所述方法包括： [0242] (a)对式I的聚合物脱保护；和 [0243] (b)分离式III的化合物。 [0245] 还公开了一种如上所述的方法，其中电磁辐射在紫外线范围内。还公开了一种如上所述的方法，其中电磁辐射在近红外范围内。还公开了一种如上所述的方法，其中电磁辐射在超声范围内。还公开了一种如上所述的方法，其中电磁辐射在可见光范围内。还公开了一种如上所述的方法，其中使聚合物在0.001-100W/cm2下经受0.1-1000分钟的电磁辐射，2 2 优选地在0.01-10W/cm下、更优选地在0.03-0.1W/cm下经受1至500分钟、更优选地30至240分钟。 [0246] 还公开了一种如上所述的方法，其中所述酸性条件包括但不限于包含三氟乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、柠檬酸、甲酸、草酸、葡糖酸、乳酸、酒石酸、抗坏血酸或樟脑磺酸的混合物。 [0247] 还公开了一种如上所述的方法，其中所述碱性条件包括但不限于包含氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、哌啶、吡咯烷、哌嗪、吗啉、咪唑、苯并咪唑、组氨酸或甲胺的混合物。 [0249] 还公开了一种如上所述的方法，其中所述还原条件包括但不限于包含含有巯基的化合物、硼氢化钠、金属粉末、低价金属离子、初生态(原子)氢、钠汞齐、氯化锡(II)、肼、锌-汞齐(Zn(Hg))、二异丁基氢化铝(DIBAH)、林德拉(Lindlar)催化剂、草酸、甲酸、抗坏血酸、亚磷酸盐、次磷酸盐、亚磷酸、二硫苏糖醇(DTT)和含有Fe2+离子的化合物如硫酸亚铁(II)的混合物。 [0250] 还公开了一种如上所述的方法，其中所述酶裂解或生物催化剂包含酶或蛋白，例如牛血清清蛋白或青霉素G酰胺酶，或者生物分子，例如DNA或RNA。 [0251] 还公开了一种制备式IV：H-X-RL-X-H(IV)的化合物的方法，其中 [0252] X独立地为-O-、-NR2或S；和 [0253] RL和R2为如上所述；所述方法包括： [0254] (a)对式I的聚合物脱保护；和 [0255] (b)分离式IV的化合物。 [0256] 还公开了一种从式I聚合物的脱保护中制备式IV的化合物的方法，其中生成的式IV化合物经历一个或多个脱羧作用以形成式RL’的化合物。例如，以下结构的式I聚合物： [0257] [0258] 具有以下结构的RL基团： [0259] [0260] 当聚合物被脱保护时，生成的式IV化合物具有以下结构：HO2C-O-Q-O-CO2H，其可经历脱羧作用以提供具有结构：HO-Q-OH的式RL’化合物。 [0261] 如上所述，所述聚合物和材料或物质可组合为混合物，并且所述混合物可呈任何各种形式，例如，层、纤维、颗粒、涂层或胶囊。所述聚合物和物质的混合物可经由多种技术制得。例如，可通过(a)使本发明的聚合物与物质接触和(b)形成颗粒来制得颗粒或胶囊。制造包含物质的聚合物胶囊的代表性程序为热熔包封。制造包含物质的聚合物胶囊或颗粒的另一代表性程序为溶解包封，即，包括以下步骤的方法：溶解本发明的聚合物和物质于溶剂中；和移除所述溶剂以生成含有所述物质的聚合物纳米颗粒。 [0262] 可改变适用于本发明的包封方法来产生各种尺寸的颗粒和胶囊，包括微胶囊和纳米胶囊。 [0263] 下面将罗列出制备本发明的化合物的代表性合成程序。除非另有说明，取代基具有与上面所定义相同的含义。 [0264] 方案1 [0265] [0266] 方案1示意了形成羟甲基苯胺的代表性方法。可使任选被取代的双羟基硝基苯经受还原条件以提供相应的羟甲基苯胺。还原条件通常包括：催化剂，例如钯、铂、镍、钌、铑或铱；氢源，例如，氢气、肼、二氢化萘、二氢化蒽、异丙醇、甲酸、环己烯或环己二烯。反应通常在溶剂如醇、氯化溶剂或非氯化溶剂中或在纯反应条件下进行，所述醇例如甲醇、乙醇或异丙醇，所述氯化溶剂例如二氯甲烷、氯仿，所述非氯化溶剂有例如四氢呋喃或乙酸乙酯。 [0267] 方案2 [0268] [0269] R2氮取代基任选通过羟甲基苯胺的游离胺与包含待共价键合到苯胺氮的官能团(R2)和离去基团(X)的亲电试剂R2-X的反应引入。R2包括：烷基，例如甲基或乙基；烯基，例如烯丙基；烷基-烷氧基，例如甲氧基乙基醚；芳基，例如对甲氧基苯基；或芳基烷基，例如苄基。所述离去基团可为卤素如碘、溴、氯到酸酐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、或2 胺盐如4-二甲基氨基吡啶或咪唑鎓盐不等。对于其中R ＝H的羟甲基苯胺的合成，不进行此操作。 [0270] 方案3 [0271] [0272] 方案3示出了受保护的羟甲基苯胺间隔基单元的合成。用包含所需保护基团(RP)和离去基团(X)的亲电试剂(RP-X)处理羟甲基苯胺。所述亲电试剂选自广泛的各种基团，通常根据其对大多数条件保持不起反应而仅对脱保护条件的特定集合起反应的能力来选择。所述离去基团可为卤素如碘、溴、氯到酸酐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、或胺盐如4-二甲基氨基吡啶或咪唑鎓盐不等。 [0273] 方案4 [0274] [0275] 方案4示意了可降解聚合物的合成。用连接剂在聚合条件下处理受保护的羟甲基苯胺，以提供具有间隔基共价键合到连接基的重复单元的聚合物。反应在聚合添加剂如二月桂酸二丁基锡(DBTL)或胺如4-甲基氨基吡啶、吡啶或咪唑的存在下，在环境温度或高温下，于合适的极性非质子溶剂如二氯甲烷、氯仿或N,N-二甲基甲酰胺中进行。X包括可在反应条件下被羟甲基苯胺的醇置换的离去基团。异氰酸酯连接剂可在反应中直接使用。XC(O/S)-连接剂可购买或使用本领域技术人员已知的程序从相应的羧酸合成。 [0276] 方案5 [0277] [0278] 方案5示出了用含有二巯基、二醇或二氨基官能团的连接剂合成聚合物，所述官能团可能须在与羟甲基苯胺间隔基的反应之前活化。活化通过将连接剂官能团(Y/Y’)转化为例如相应的酰氯来实现。这些转化是化学文献中熟知的并可用例如光气来实现。Y和Y’独立地包含O、S或NH。X为适于在反应条件下被羟甲基苯胺的醇置换的离去基团。 [0279] 可直接在聚合反应中用作连接剂的代表性异氰酸酯包括但不限于以下：1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷、1,4-二异氰酸根合丁烷、六亚甲基二异氰酸酯、甲苯-2,6-二异氰酸酯、1,3-双(1-异氰酸根合-1-甲基乙基)苯、1,8-二异氰酸根合辛烷、1,12-二异氰酸根合十二烷、4,4’-亚甲基双(2,6-二乙基苯基异氰酸酯)、三甲基-1,6-二异氰酸根合己烷、1-氯甲基-2,4-二异氰酸根合苯、1,5-二异氰酸根合-2-甲基戊烷、4,4’-亚甲基双(苯基异氰酸酯)、2,4,6-三甲基-1,3-亚苯基二异氰酸酯、反式-1,4-亚环己基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4,4’-亚甲基双(环己基异氰酸酯)、1,3-亚苯基二异氰酸酯、甲苯-2,4-二异氰酸酯、4-氯-6-甲基-1,3-亚苯基二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯。 [0280] 可直接在聚合反应中用作连接剂的代表性酰氯包括但不限于以下：癸二酰氯、辛二酰氯、琥珀酰氯、间苯二酰氯、衣康酰氯、二甲基丙二酰氯、癸二酰二氯、壬二酰二氯。 [0281] 可直接在聚合反应中用作连接剂的代表性酰氯包括但不限于以下：癸二酰氯、辛二酰氯、琥珀酰氯、间苯二酰氯、衣康酰氯、二甲基丙二酰氯、癸二酰二氯、壬二酰二氯。 [0282] 可被活化并在聚合反应中用作连接剂的代表性羧酸包括但不限于以下：1,3-丙酮二羧酸、1,3-金刚烷二乙酸、1,3-金刚烷二羧酸、苯基丙二酸、四溴对苯二甲酸、壬二酸、苄基丙二酸、联苯-4,4’-二羧酸、四氟间苯二甲酸、2,2’-联吡啶-4,4’-二羧酸、2-溴对苯二甲酸、1,2,3,4-丁烷四羧酸、5-叔丁基间苯二甲酸、丁基丙二酸、氯代丁二酸、4,4’-磺酰基二苯甲酸、四氟对苯二甲酸、3-噻吩丙二酸、1,1-环己烷二乙酸、反式-1,2-环己烷二羧酸、1,3-环己烷二羧酸、对苯二甲酸、1,2,3-三唑-4,5-二羧酸、双(羧甲基)三硫代碳酸酯、1,3,5-环己烷三羧酸、1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸、顺式,顺式-1,3,5-三甲基环己烷-1,3,5-三羧酸、环己基丁二酸、反式-1,2-环戊烷二羧酸、二溴马来酸、中康酸、内消旋-2,3-二溴丁二酸、4,5-二氯邻苯二甲酸、二乙基丙二酸、2-甲氧基间苯二甲酸、2-甲氧基间苯二甲酸、6-甲基吡啶-2,3-二羧酸、3,4-二羟基氢化肉桂酸、2,5-二羟基对苯二甲酸、1, 4-萘二羧酸、2,6-萘二羧酸、4,4’-氧双(苯甲酸)、联苯甲酸、二十二烷酸、全氟戊二酸、乙基丙二酸、3-氟邻苯二甲酸、3-氟邻苯二甲酸、5-降冰片烯羧酸、反式-戊烯二酸、十六烷二酸、 5-(十八烷氧基)间苯二甲酸、3-苯基戊二酸、2,2’-亚氨基二苯甲酸、十一烷二酸、1,4-亚苯基二丙酸。 [0283] 连接剂还可包括含有任何上述能够经历与间隔基的聚合条件的官能团的组合的化合物。 [0284] 聚合条件还可包括间隔基的混合物与连接剂的混合物以形成含有一种或多种类型的间隔基和一种或多种类型的连接基的聚合物。例如，包含本文所述的羟甲基苯胺间隔基以及上面列出的连接剂中的两种或更多种的混合物的聚合条件。 [0285] 方案6 [0286] [0287] 方案6示出了苯胺间隔基的脱保护以引发解聚事件。选择的脱保护条件将取决于RP的身份，所述身份可根据其中将采用该聚合物的环境量身定制。期望的RP基团将承受其中使用该聚合物的环境条件直至当RP的脱保护将触发解聚时的预期时间。聚合物的降解将产生化学计算量的脱保护的羟甲基苯胺和连接基。解聚快速进行，并且在一些情况下，取决于连接基，解聚受气体副产物的放出所驱动。 [0288] 方案7 [0289] [0290] 不希望受任何特定操作理论的束缚，方案7中示意了式I的特定聚合物的脱保护机制。氮保护基团的吸电子性质限制氮原子上的孤对电子共振到苯环中。一经移除氮保护基团，通常在预期的脱保护条件下，氮上的孤对电子即变为可用。氮电子共振到环中将介导连接基的1,4消除并形成氮杂醌-甲基化物，所述氮杂醌-甲基化物随后用水淬灭。第二1,4消除提供另一氮杂醌-甲基化物，其用水淬灭而提供双(羟甲基)苯胺。取决于连接基的特性，进一步的分解可释放气体副产物。 [0291] 下面的实施例是对本发明的特定实施方式及其各种用途的示意。其仅为说明的目的给出，而不应视为限制本发明。 [0292] 实施例 [0293] 实施例1：(2-氨基-1,3-亚苯基)二甲醇(2,6-双-羟甲基苯胺)(4)的合成[0294] 将(2-硝基-1,3-亚苯基)二甲醇(5)(1.464g，8mmol)和Pd/C(0.12g，10重量％)在MeOH(30mL)中的混合物于N2保护下回流30分钟，然后缓慢加入水合肼(1.25ml，25.8mmol)。所得混合物于回流下另搅拌8小时。通过抽滤移除固体催化剂并在减压下移除溶剂。将粗残余物溶解在乙酸乙酯(150mL)中。有机层用盐水(3×10mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下移除溶剂。获得呈白色固体的化合物4(0.9g，收率：63％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ 7.01(d,2H,ArH),6.51(d,1H,ArH),5.03(m,2H,Ar-NH2),4.80(s,2H,OH),4.41(s,4H,PhCH2- 13 OH)。C NMR(DMSO-d6,500MHz):δ143.1,125.3,118.6,60.2。ESI-MS(m/z)：C8H11NO2计算值 153.1(M)；实测值154.1(M+H)+。用10.0版ChemDraw生成的化合物4的名称为(2-氨基-1,3-亚苯基)二甲醇。 [0295] 实施例2：2,6-双(羟甲基)苯基氨基甲酸2-硝基苄酯(1a)的合成 [0296] 首先制备氯甲酸2-硝基苄酯(CNBZ-Cl)。向搅拌的2-硝基苄醇(1.84g，12mmol)在20mL无水THF的溶液中加入光气在甲苯中的溶液(15mL，20重量/重量％，28.8mmol)。于环境温度下继续搅拌16小时。在低真空下移除过量的光气和溶剂并用NaOH水溶液捕集。由于其不稳定性，故将如此形成的黄色油直接用于后续反应而不进一步纯化。 [0297] 将(2-氨基-1,3-亚苯基)二甲醇(4)(1.50g，10mmol)溶解在THF/饱和NaHCO3/水(比率2:2:1)的30mL混合物中，然后逐滴加入在6mL无水THF中的CNBZ-Cl(2.6g，12mmol)。搅拌1小时后，用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。有机相用NaCl水溶液洗涤3次。用Na2SO4干燥有机相并在真空下蒸发溶剂。在EtOAc中重结晶进行纯化，得到呈白色结晶的1a(1.5g，收率：45％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.88(s,2H),8.16–8.09(m,1H),7.83(t,J＝7.5Hz,1H), 7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(t,J＝8.1Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,2H),7.31–7.24(m,1H), 5.44(s,2H),5.10(t,J＝5.7Hz,2H),4.45(d,J＝5.7Hz,4H)。13C NMR(DMSO-d6,500MHz):δ 155.6,149.3,134.6,130.7,129.6 128.5,125.3,124.3 61.860.0。ESI-MS(m/z)：C16H16N2O6计算值332.1(M)；实测值333.4(M+H)+。用10.0版ChemDraw生成的化合物1a的名称为2,6-双(羟甲基)苯基氨基甲酸2-硝基苄酯。 [0298] 实施例3：2,6-双(羟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1b)的合成 [0299] 在N2保护下，向20ml乙醇中加入(2-氨基-1,3-亚苯基)二甲醇(4)(0.65g，4.2mmol)和Boc2O(1.83g，8.4mmol)，然后将溶液加热至回流24小时。在减压下移除溶剂，然后将固体溶解在乙酸乙酯中。用饱和NaHCO3水洗涤乙酸乙酯三次。有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下移除溶剂。粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：己烷＝1:1)纯化。然后通过在己 1 烷和乙酸乙酯的混合物中重结晶获得呈白色结晶的最终产物(1b)(0.51g，收率：48％)。H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.24(s,0.84H,-CO-NH-Ar-),7.23-7.33(m,3H,-ArH),5.05(s, 2H,-CH2OH),4.4(d,4.1H,-CH2OH),1.43(s,9.2H,-C-(CH3)3)。13C NMR(DMSO-d6,500MHz):δ 154.41,139.96,131.77,126.68,125.45,79.20,59.88,28.80。ESI-MS(m/z)：C13H19NO4计算+ 值253.13(M)；实测值276.1(M+Na) 。用10.0版ChemDraw生成的化合物1b的名称为2,6-双(羟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯。 [0300] 实施例4：2,6-双(羟甲基)苯基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(1c)的合成 [0301] 向(2-氨基-1,3-亚苯基)二甲醇(4)(0.352g，2mmol)在10％AcOH水溶液(20mL)中的溶液中加入芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)(0.6g，2.4mmol)/1,4-二氧六环(20mL)溶液。然后将混合物搅拌过夜。形成白色沉淀物并通过抽滤收集。然后将固体用水洗涤三次。粗产物在乙醇中重结晶，得到呈白色固体的1c(0.33g，收率：44％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.75(s,1H,-CO-NH-Ar-),7.6-7.93(m,11H,ArH),5.08(s,2H,-CH2OH),4.3-4.43(m,7.5H,-CH-CH2-,-CH2OH)。13C NMR(DMSO-d6,500MHz):δ196.85,154.99,144.46,141.48,140.13, 131.26,128.38,127.81,127.01,125.87,125.48,121.61,120.87,96.18,66.27,59.76, 47.50,40.70,40.53,40.36,40.29,40.20,40.12,40.03,39.86,39.70。ESI-MS(m/z)： C23H21NO4计算值375.15(M)；实测值398.1(M+Na)+。用10.0版ChemDraw生成的化合物1c的名称为2,6-双(羟甲基)苯基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯。 [0302] 实施例5：2,6-双(羟甲基)苯基氨基甲酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄酯(1d)的合成 [0303] 向冰浴冷却的氢化钠(0.23g，8.8mmol，1.1当量)/THF(10mL)悬浮液中加入化合物4(0.61g，4mmol)/THF(15mL)。让反应混合物搅拌15分钟，然后逐滴加入TBDMS-Cl(1.45g， 9.6mmol，1.2当量)/THF(5mL)。让反应混合物逐渐升至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入盐水溶液(100mL)中并用EtOAc(3×50mL)萃取。有机相用无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发溶剂，得到呈无色油的2,6-双((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)苯胺，其不经纯化直接使用(1.43g，收率94％)。 [0304] 在氮气下向经干燥的烧瓶中加入光气(20％，在甲苯中，20mL，38mmol)，然后逐滴加入2,6-双((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)苯胺(1.43g，3.75mmol)/10mL甲苯。将反应混合物于回流下搅拌30分钟并通过TLC监测。1小时后，在减压下移除溶剂。加入4-(羟甲基)苯基硼酸频那醇酯(1.0g，4.4mmol)/甲苯(10mL)，然后加入DBTL(100μL，0.163mmol)。将反应混合物加热至回流(110℃)1小时。在减压下移除溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷，1:6)纯化，得到呈白色固体的2,6-双((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)苯基氨基甲酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄酯(1.5g，收率60％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):_7.83(d,J＝7.8Hz,2H,B-Ar-H),7.38(dd,J＝7.8Hz,2H,OCH2-Ar-H),7.30–7.19(m,3H,CONH-Ar-H),5.22(s,2H,NHCOO-CH2-Ph),4.70(s,4H,SiO-CH2-Ph),1.37(s,12H,(CH3)2-CC-(CH3)2),1.02–0.84(m,18H,(CH3)3-CSi),0.09(s,12H,(CH3)2-Si)。ESI-MS(低分+ + 辨率，正模式)：C34H57BNO6Si2计算值，m/z，642.3[M+H]；实测值642.3[M+H]。 [0305] 将2,6-双((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)苯基氨基甲酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄酯(500mg，0.8mmol)溶解在TFA和DCM(1:1，体积/体积，6mL)的混合物中，并搅拌25分钟。然后在减压下移除溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷， 1:1)纯化，得到呈白色固体的化合物1d(250mg，收率77％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):_ 7.71(d,J＝7.6Hz,2H,B-Ar-H),7.45–7.25(m,5H,OCH2-Ar-H和CONH-Ar-H),5.18–5.06(m, 3H,NHCOOCH2-Ph和CONH),4.46(s,4H,Ph-CH2-OH),1.30(s,12H,(CH3)2-CC-(CH3)2)。13C NMR(DMSO-d6,500MHz):d 156.6,148.2,135.6,133.5,130.7,128.6 126.5,124.3,88.9,67.2,+ 60.0,25.3。ESI-MS(低分辨率，正模式)：C22H29BNO6计算值，m/z，414.3[M+H] ；实测值414.4[M+H]+。 [0306] 实施例6：聚(1a/2)的合成 [0307] [0308] 在N2气氛下，向Schlenk管中加入2,6-双(羟甲基)苯基氨基甲酸2-硝基苄酯(1a)(99.3mg，0.3mmol)、六亚甲基二异氰酸酯(2)(50.3mg，0.3mmol)、5μL DBTL和3mL无水DMF。溶液于低压下脱气1分钟并在低压下密封。然后将反应于80℃下搅拌16小时。将溶液稀释至 10g/L以进行GPC测试。从醚中沉淀聚合物并离心分离。收率：58％(白色固体)。Mw＝6.9kDa； Mw/Mn＝1.48(通过凝胶渗透色谱法(GPC)相对于聚苯乙烯标准物测得)。1H NMR(DMSO-d6, 500MHz):δ8.13(d,1H,ArH),7.81-7.61(m,2H,ArH)7.25-7.00(m,4H,ArH),5.70(s,-CONH-Ar),5.47(s,2H,-PhCH2O-CO-),4.99(s,4H,-PhCH2O-CO-),2.94(m,4H,-NH-CH2-CH2-), 1.06-1.44(br,m,8H,-NH-CH2-CH2-CH2-)。 [0309] 实施例7：聚(1a/3)的合成 [0310] [0311] 在氮气下将2,6-双(羟甲基)苯基氨基甲酸2-硝基苄酯(1a)(166mg，0.5mmol)和壬二酰二氯(99μL，0.5mmol)溶解于2mL无水DCM中，向该反应混合物中逐滴加入吡啶(200μL，2.5mmol)，用时3分钟。让聚合于室温下进行16小时。将反应混合物浓缩至0.5mL并在20mL冷EtOH中沉淀，产生黄色聚合物。通过在冷EtOH中反复沉淀聚合物来移除低聚物。收率：68％(白色固体)。Mw＝13.8kDa；Mw/Mn＝1.46(通过凝胶渗透色谱法(GPC)相对于聚苯乙烯标准物测得)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ9.30(s,-CONH-Ar),8.11(d,1H,ArH),7.81-7.59(m,3H,ArH)7.35-7.20(m,3H,ArH),5.45(s,2H,-PhCH2O-CO-),5.05(s,4H,-PhCH2O-CO-),2.26(m, 4H,-OCO-CH2-CH2-),1.45(m,4H,-OCO-CH2-CH2-),1.17(br,m,8H,-OCO-CH2-CH2-CH2-)。 [0312] 实施例8：聚(1b/2)的合成 [0313] [0314] 在N2气氛下，向Schlenk管中加入2,6-双(羟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1b)(0.253g，1mmol)、六亚甲基二异氰酸酯(2)(0.168g，1mmol)、20μL DBTL和8mL无水DMF。溶液于低压下脱气1分钟并在低压下密封。然后将反应物于80℃下搅拌20小时。然后在醚中沉淀和离心分离聚合物。得到0.21g白色固体(收率：50％)。Mn＝10.9kDa；Mw/Mn＝1.3。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.64(s,(CH3)3C-O-CO-NH-Ar),7.29(m,5H,ArH,-CO-NH-CH2-),4.97(d,2H,-CH2O-CO-),2.96(m,4H,-NH-CH2-),1.23-1.44(br,m,17H,-NH-CH2-CH2-CH2-和(CH3)3C-)。 [0315] 实施例9：聚(1c/2)的合成 [0316] [0317] 在N2气氛下，向Schlenk管中加入2,6-双(羟甲基)苯基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(1c)(0.1875g，0.5mmol)、六亚甲基二异氰酸酯(2)(0.084g，0.5mmol)、5μL DBTL和4mL无水DMF。溶液于低压下脱气1分钟并在低压下密封。然后将反应于80℃下搅拌20小时。然后在醚中沉淀和离心分离聚合物。得到0.13g白色固体(收率：70％)。Mn＝15.6kDa；Mw/Mn＝1.56。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ9.1(s,1H,-CO-NH-Ar-),7.0-7.93(m,11H,ArH和–Ar-CH2-OCO-NH-),4.9(d,2H,-Ar-CH2O-),4.3-4.43(m,7.5H,>CH-CH2-,-CH2OH),2.95(m,4H,-NH-CH2-),1.21-1.38(br,m,8H,-NH-CH2-CH2-CH2-)。 [0318] 实施例10：聚合物光解和GPC分析的通用程序 [0319] 将待分析聚合物在DMF/水(95/5体积/体积)中的10mg/mL溶液转移到石英比色皿。2 将比色皿置于光反应器(365nm，40mW/cm)内并照射指定的时间段。将经分析的溶液直接用于GPC分析。参见表1和图1。 [0320] 表1：聚合物聚(1a/2)和聚(1a/3)的光解 [0321]编号 聚合物 时间(分钟) Mn(kDa) MWD 1 聚(1a/2) 0 6.9 1.48 2 聚(1a/2) 60 2.8 2.68 3 聚(1a/2) 120 1.8 3.26 4 聚(1a/3) 0 13.8 1.46 5 聚(1a/3) 10 7.5 2.35 6 聚(1a/3) 30 1.9 2.86 [0323] 酸性条件水解：将聚合物在TFA/CH2Cl2(体积/体积＝1:1)中的10mg/mL溶液处理指定量的时间。在真空下移除溶剂并将所得残余物溶解在1ml DMF中以进行GPC分析。参见表2和图1。 [0324] 碱性条件水解：将聚合物在各种比率的哌啶/DMF(哌啶/DMF(体积/体积)＝5:95、10:90、20:80)中的10mg/ml溶液处理指定量的时间。将所得溶液直接用于GPC分析中。参见表2和图1。 [0325] 表2：聚合物聚(1b/2)和聚(1c/2)的酸/碱降解 [0326]编号 聚合物 条件 时间(分钟) Mn(kDa) MWD 1 聚(1b/2) TFA 0 10.9 1.36 2 聚(1b/2) TFA 480 7.7 1.59 3 聚(1c/2) 哌啶 0 15.6 1.56 4 聚(1c/2) 哌啶 360 7.26 2.65 [0327] 实施例12：制备尼罗红包封纳米颗粒和尼罗红从纳米颗粒的UV-介导释放的通用程序 [0328] 将聚合物(聚(1a/3))(7.5mg)和尼罗红(0.5mg)溶解在1mL DCM中，并将该溶液加到15mL含1％PVA的PBS(pH 7.4)中。将混合物于1000rpm下搅拌10分钟以制备乳液。使用磁力搅拌器于1000rpm下搅拌此纳米胶囊悬浮液以蒸发DCM。通过经1微米Glassfiber Prefilter(Millipore)过滤该悬浮液来移除未包封的尼罗红。采用500kDa Pellicon XL盒(Millipore,美国)的浓缩模式切向流过滤系统被用来移除PVA。将悬浮液冻干并以固体贮存。测得包封效率为9％。 [0329] 将在石英比色皿中的聚(1a/3)的尼罗红包封纳米颗粒的水溶液置于光反应器内并照射指定的时间段。(Em：634nm；Ex 556nm)。参见图2a/b。 [0330] 实施例13：制备喜树碱(CPT)包封纳米颗粒和喜树碱(CPT)从纳米颗粒的UV-介导释放的程序 [0331] 向快速搅拌的PBS溶液(pH 7.4，9mL，1300rpm)中加入聚(1a/3)(10mg)、PEG-b-PLLA(10mg)和喜树碱(CPT)(1mg)的DMSO溶液(1mL)。将混合物于室温下另搅拌15分钟。通过离心分离(1000rpm，10分钟)移除游离CPT。基于HPLC分析，聚(1a/3)/PEG-b-PLLA纳米颗粒中CPT的装载量为3.2％。测得聚(1a/3)/PEG-b-PLLA纳米颗粒中CPT的装载效率为64％。将在0.2mg/mL浓度下的CPT包封纳米颗粒/水置于石英比色皿中并用UV处理指定的时间段。UV处理后，于室温下将纳米颗粒溶液搅拌预定义的时间段。于15,000rpm下将溶液离心分离15分钟并将上层用于HPLC分析以测定释放的CPT。参见图2a。 [0332] [0333] 实施例14：化合物6a的合成 [0334] 将1-芘丁酸(288mg，1mmol)溶解在5mL无水DCM中并加入1.5mL SOCl2(大约20mmol)。将所得溶液加热至回流3小时并在真空下移除溶剂。获得1-芘丁酰氯作为所得液体并直接使用。然后加入5mL DCM以溶解1-芘丁酰氯。将化合物1a(100mg，0.3mmol)溶解在 16mL DCM/THF(体积/体积＝1:3)中并将该溶液添加到上面的溶液中，然后加入吡啶(80μL， 1mmol)。将反应于室温下搅拌过夜。过滤所得溶液并用水洗涤滤液两次。用Na2SO4干燥有机层相，在移除溶剂后获得粗产物，再通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：己烷＝2:1)纯化。收率(60％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22–7.89(m,22H),7.77–7.63(m,4H),7.58(d,J＝8.0Hz, 1H),7.52(s,2H),7.47–7.36(m,3H),7.35–7.20(m,6H),5.55(s,3H),5.18–5.08(m,6H), 3.33–3.17(m,6H),2.47–2.34(m,5H),2.19–2.09(m,5H)。13C NMR(500MHz,CDCl3)δ225.20, 188.81,186.52,170.51,168.26,165.93,154.35,149.89,135.65,133.92,131.05,130.54, 129.44,128.80,127.58,126.93,126.05,125.19,124.97,123.40,33.95,32.80,26.87。 MALDI-MS：计算值872.3，实测值872.3([M]+),895.3([M+Na]+)。 [0335] 实施例15：6a的UV照射和HPLC分析 [0336] 6a在9:1(体积/体积)乙腈/水中的溶液在UV照射后通过LC-MS分析表明，1-芘丁酸为主要的降解产物。我们还识别出6a的其它碎片和F1-F6(参见图3a,c中的化学结构)，这确认了所提出的降解机制(图3a)。1-芘丁酸从6a在9:1乙腈/水中的溶液释放的动力学的HPLC分析表明，超过90％的1-芘丁酸在UV照射45分钟后被回收(图3d)。 [0337] 实施例16：CPT/1a/CPT的合成 [0338] [0339] 在N2气氛下，将喜树碱(CPT)(70mg，0.2mmol)和三光气(22mg，0.067mmol)分散在DCM(10mL)中。然后加入DMAP(78mg，0.64mmol)。然后将混合物于室温下搅拌15分钟。加入2,6-双(羟甲基)苯基氨基甲酸酯(1a)(20mg，0.06mmol)。然后将溶液于室温下搅拌过夜。溶液用50mL DCM稀释并用HCl水溶液和水洗涤。用Na2SO4干燥有机相。通过蒸发器移除溶剂。残余物通过制备HPLC(EtOAc/iPA)纯化，得到微黄色固体(35mg，53％)。1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ 8.37(s,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.98–7.91(m,1H),7.85(ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz,1H), 7.69(ddd,J＝8.2,6.8,1.2Hz,1H),7.57–7.48(m,1H),7.48–7.28(m,4H),5.72(d,J＝ 17.1Hz,1H),5.40(d,J＝17.1Hz,1H),5.38–5.22(m,2H),5.21–5.09(m,3H),2.30(dq,J＝ 15.5,8.1,7.7Hz,1H),2.18(dq,J＝14.5,7.3Hz,1H),1.04(t,J＝7.6Hz,3H)。 [0340] 实施例17：UV处理过程中CPT/1a/CPT的HPLC [0341] 将在石英比色皿中的CPT/1a/CPT溶液(0.2mg/mL，9:1ACN/H2O)置于光反应器内并照射指定的时间段。离心分离溶液(15000rpm，15分钟)并将所得悬浮液用于HPLC测试。参见图4和图5。 [0342] 实施例18：10-羟基喜树碱聚合物聚(HCPT/1a)的合成 [0343] [0344] 在N2气氛下，将10-羟基喜树碱(HCPT)(50mg，0.132mmol)分散在20％光气/甲苯(2mL，3.8mmol)和DCM(2mL)的溶液中。将混合物于室温下搅拌过夜。然后在减压下移除溶剂，并在真空中保持另外2小时。然后，加入6mL无水DCM以溶解固体。加入2,6-双(羟甲基)苯基氨基甲酸酯(1a)(44mg，0.132mmol)和吡啶(100μL)。然后将溶液于室温下搅拌24小时，聚合过程中形成一些沉淀物。然后将混合物加到30mL乙醚中以得到沉淀物。用甲醇洗涤沉淀物3次以移除吡啶和其它物质。通过在真空下干燥，得到微黄色固体聚(CPT/1a)。收率：49％。Mw＝9.1kDa；PDI＝1.45(通过凝胶渗透色谱法(GPC)相对于聚苯乙烯标准物测得)。 [0345] 实施例19：9-氨基喜树碱聚合物聚(ACPT/1a)和聚(ACPT/1d)的合成 [0346] [0347] 于氮气下将9-氨基喜树碱(ACPT)(36mg，0.1mmol)和三光气(22mg，0.067mmol)分散在无水DCM(15mL)中。向混合物中加入DMAP(78mg，0.64mmol)，并将混合物搅拌15分钟，然后加入1a(33mg，0.1mmol)。将溶液于室温下搅拌24小时并倒入乙醚(30mL)中。通过离心分离收集沉淀物，用甲醇(3×20mL)洗涤以移除DMAP和其它低MW材料，并在真空下干燥。得到呈微黄色固体的聚(ACPT/1a)(收率33％)。Mn＝4.8kDa；PDI＝1.50。 [0348] [0349] 根据用来合成聚(ACPT/1a)的程序合成聚(ACPT/1d)，但用1d替换二醇1a。得到呈微黄色固体的聚(ACPT/1d)(收率39％)。Mn＝5.2kDa；PDI＝1.52。 [0350] 实施例20：喜树碱(CPT)聚合物的UV-介导释放的通用程序 [0351] 将在石英比色皿中的聚(HCPT/1a)/(DMF/H2O(9:1，体积/体积))(0.2mg/mL)或聚(ACPT/1a)/(DMF/H2O(9:1，体积/体积))(0.2mg/mL)置于光反应器内并照射指定的时间段。将溶液于15,000rpm下离心分离15分钟并将上层溶液用于HPLC分析。对于连续暴露，参见图 6a；对于脉冲暴露，参见图6b。 [0352] 实施例21：9-氨基喜树碱从聚(ACPT/1d)中H2O2-介导释放的程序 [0353] 将聚(ACPT/1d)/(DMF/H2O(9:1，体积/体积))(0.2mg/mL)与H2O2(计算量80mM)一起搅拌指定的时间段。加入FeCl3水溶液(10mM，10μL)以淬灭过量的H2O2。5分钟后，将溶液于15,000rpm下离心分离15分钟并将上层溶液用于HPLC分析。 [0354] 实施例22：聚合物光解和HPLC测试的通用程序 [0355] 将含有聚(HCPT/1a)(0.2mg/mL，在9:1DMF/H2O中)溶液的石英比色皿置于光反应器中并照射指定的时间段。将溶液于15,000rpm下离心分离15分钟并通过HPLC分析所得悬浮液。参见图7。 [0356] 实施例23：UV处理前后聚(HCPT/1a)的细胞毒性 [0357] 使用MTT试验评价在Hela细胞中在UV照射前后10-羟基喜树碱(HCPT)和聚(HCPT/1a)的细胞毒性。发现无UV处理时聚合物聚(HCPT/1a)具有低的细胞毒性，IC50为约30.61μM。 UV处理(360nm UV，暴露于50mW/cm2中20分钟)后，聚(HCPT/1a)显示出与10-羟基喜树碱(HCPT)(IC50～6.20-7.32μM，有或无UV处理)相当的细胞毒性(IC50～8.96μM)。参见图8。 [0358] 实施例24：从含有喜树碱的聚合物制备纳米颗粒和喜树碱从纳米颗粒中UV-介导释放的通用程序 [0359] 将聚(HCPT/1a)或聚(ACPT/1a)(3mg)和PEG-PLGA(3mg)溶解在1mL DMF中，并将该溶液添加到剧烈搅拌的PBS溶液(20mL，pH 7.4)中。将混合物于1000rpm下搅拌10分钟以形成聚(CPT/1a)/PEL或聚(ACPT/1a)/PEL纳米颗粒(NP)。将NP悬浮液于1,000rpm下搅拌10分钟，转移到石英比色皿，并然后用UV处理指定的时间段。将溶液于15,000rpm下离心分离15分钟并将上层溶液用于HPLC分析。对于连续暴露，参见图8a；对于脉冲暴露，参见图8b。 |
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