The hydrogel of the hydrophilic polyurethane (meth) acrylates

本発明は、水溶性酸化還元開始剤を用いて水中でポリウレタン（メタ）アクリレートから形成されたヒドロゲルに関する。

創傷の医療処置に用いるヒドロゲルは特に、創傷を湿潤状態に保つことが向上した創傷治癒を生じさせるのであれば適切な創傷接触材料の形態で用いられる（湿潤創傷処置）。 ヒドロゲルは通常、ポリ（メタ）アクリレート、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールをベースとする合成ポリマーを用いて形成される。 概して、このようなヒドロゲルは生体組織との優れた相溶性に注目すべきである。

例えばＥＰ−Ａ４２６４２２、ＥＰ−Ａ４５５３２４、ＷＯ９８１７２１５、ＷＯ９９１３９２３およびＷＯ２００２０６０５０１に記載された、イソシアネート官能性の親水性プレポリマーおよび大過剰の水の反応によって得られるポリウレタンのヒドロゲルもまた既知である。 大過剰の水は、イソシアネート基と水との反応によって放出される二酸化炭素による発泡を回避する必要がある。 このことは反対に、初期に添加した水（気泡非含有）が低濃度であるポリウレタンヒドロゲルが得られないことを意味する。 従って、こうして製造されたポリウレタンヒドロゲルは（乾燥）創傷に水を付与することだけしかできず、その一方で、創傷液は極めて限られた量までしか取り込むことができない。

さらに、ポリウレタンヒドロゲルの従来技術による製造は、操作が遅く、３成分を用いなければならない場合が多く、また、得られるゲルは多量の未結合ポリオールをなお含有する。 合成は通常、部分的に促進剤、例えば第１級アミノ末端基を有するオリゴアルキレンオキシドなどの存在下で、ポリオールとしてポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはグリセロールをベースとするイソシアネート官能性脂肪族プレポリマーを用いる；すなわち、３成分はより速い反応系に必要である。 該ポリオールは極度の化学量論量で用いられる。 従って、記載されたヒドロゲルは過剰のポリオールおよび活性剤をなお含有する結果となる。 さらに、反応時間は極めて遅く、ゲル化点は９０分後にしか達しない場合が多い。 このようなゲルに抗菌活性物質をどの程度まで添加できるかはこれまで記載されていなかった。

フリーラジカル架橋によって形成されるヒドロゲルも存在する。 ＧＢ−Ａ２０８６９２７には、過酸化物によって開始され、直鎖ポリウレタンのエタノール溶液の存在下で低分子量ポリアクリレートの架橋によって高温で形成される半ＩＰＮヒドロゲルが記載されている。 次いで、補助溶媒エタノールを除去する。

ＧＢ−Ａ２１３１４４２には低分子量ポリアリル化合物が記載され、また、ＧＢ２１５０９３８には外部自由ラジカル重合性モノマーとしてヒドロキシエチルメタアクリレートおよび他のモノアクリレートが記載されている。 これらの従来技術の参照には同様に、高温での補助溶媒、例えばエタノールなどおよび過酸化物が含まれる。

ＥＰ−Ａ３５１３６４にはＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、フルオラスポリマーおよび架橋剤から調製されるヒドロゲルが記載され、可能な架橋剤として、不飽和イソシアネート、例えばＭＯＩ（メタクリロイルオキシエチルイソシアネート）またはＴＭＩ（α，α−ジメチル−３−イソプロペニルベンジルイソシアネート）と反応させるポリオール、例えばポリビニルアルコールまたはトリエチレングリコールなどが挙げられている。 架橋はＵＶまたはフリーラジカル開始剤による開始によって行われた。 上記の同一の欠点が当てはまる。 さらに、身体接触におけるＵＶ架橋は危険である（皮膚との反応、患者用および医療関係者用の目の保護）。

ＵＳ２００５０２７１７２７には、ポリビニルアルコール、およびＨＥＭＡおよびＦｕｒｃｈ等、Ｐｏｌｙｍｅｒ、（１９９８） ３９ （１０）、１９７７〜１９８２によるグリコリドから費用をかけ、および不便を伴って調製された架橋剤から酸化還元重合によって形成されたヒドロゲルが記載されている。

かかる状況下、必要に応じて、単に少量の水を用いて形成することができ、従って、創傷との接触の際、創傷液をさらに取り込むことができるポリウレタンヒドロゲルの必要性が存在する。 当然、ポリウレタンヒドロゲルは継続して（乾燥）創傷に水を付与することができるであろう。 放射硬化の使用（例えばＵＶ硬化）は費用がかかり、また不便を伴うので避けられるべきである。 全ての液体先駆物質ならびにポリウレタンヒドロゲルそれ自体は良好な生体適合性を有し、有機溶媒の使用は避けられるべきである。

少なくとも２０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する親水性ポリウレタンアクリレートの水溶液が１０〜４２℃の温度で酸化還元系によって架橋性であることおよび形成されたポリウレタンヒドロゲルの含水量を広い制限内で調節することができることを見出した。 有機溶媒またはモノマーアクリレートの使用は必要ではない；得られたポリウレタンヒドロゲルは良好な生体適合性を示す。

従って、本発明は、
Ａ）オレフィン性不飽和基を有する親水性ポリウレタンを、
Ｂ）水、およびＣ）水溶性酸化剤および水溶性還元剤を含み、該酸化剤はフリーラジカル形成によって酸化還元電位に関して水溶性還元剤と反応することができるものである酸化還元系の存在下でフリーラジカル架橋させることを含んでなる、ポリウレタンヒドロゲルを製造するための方法を提供する。

このようにして得られるヒドロゲルは、本発明の主題ならびにポリウレタンヒドロゲルの製造方法の一部を形成する。

オレフィン性不飽和基を有する本質的な親水性ポリウレタンは、ポリイソシアネートとヒドロキシル官能性ポリアルキレンオキシドとの反応によって得られる。

ポリアルキレンオキシドは、存在するオキシアルキレン単位を基準として、好適には少なくとも５０％、より好適には少なくとも６０％のエチレンオキシド含量を有する。

他に特記がない場合、全てのパーセンテージは重量を参照する（ここまでおよび以下において）。

これらのポリアルキレンオキシドが、ポリオールまたはアミン、例えば水（ジオールとして考慮）、エチレングリコール、プロピレングリコール、 ブチレングリコール、グリセロール、ＴＭＰ、ソルビトール、ペンタエリトリトール、トリエタノールアミン、アンモニアまたはエチレンジアミンなどで開始された、５０〜１００％、好ましくは６０〜８２％のエチレンオキシド含量を有するエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーを含むことは特に好適である。

これらのポリアルキレンオキシドのモル質量は、好適にはＭ _ｎ ＝２０００〜２００００ｇ／ｍｏｌ、より好適には４０００〜８５００ｇ／ｍｏｌである。

ＯＨ官能価は、好適には２〜６、より好適には３〜６、最も好適には３〜４である。

有用なポリイソシアネートとして、一例として、オレフィン性不飽和イソシアネート、例えばＭＯＩ（イソシアナトエチルメタクリレート）、ＴＭＩ（３−イソプロペニル−α，α−ジメチルベンジルイソシアネート）またはアリルイソシアネートなどが挙げられる。

オレフィン性不飽和ジ−またはポリイソシアネートの代わりにまたはこれらに加えて飽和ジ−またはポリイソシアネートを用い、次いで不飽和基の他に少なくとも１つのイソシアネート反応性基を有する化合物との反応によってオレフィン性不飽和基を導入することも同様に可能である。

この目的のために、プレポリマーは、ポリアルキレンオキシドのＯＨ基を基準として１．６〜３０倍の当量のジイソシアネートの反応によって調製される。 ＮＣＯ／ＯＨ比は、好適には４：１〜１２：１、より好適には２：１の範囲である。

適切な場合、触媒、例えばアミンまたは錫化合物などおよび／または安定剤、例えば塩化ベンゾイル、塩化イソフタロイル、ジブチルホスフェート、３−クロロプロピオン酸またはトシル酸メチルなどを製造中に添加することができる。

反応温度は、２０〜１２０℃の範囲、好適には６０〜１００℃の範囲である。

次いで、過剰な未反応イソシアネートを、好適には薄膜蒸留によって除去することができる。

適当な飽和ジイソシアネートは一般式（Ｉ）：
ＯＣＮ−Ｒ−ＮＣＯ （Ｉ）
〔式中、ＲはＣ _４ 〜Ｃ _２２アルキレン基、Ｃ _５ 〜Ｃ _２２シクロアルキレン基、イソシアネート基に結合した炭素原子がｓｐ３混成であるＣ _８ 〜Ｃ _２２アラルキレン基、またはＣ _６ 〜Ｃ _１８アリール基である〕
で示される。

このようなジイソシアネートの例は、ＨＤＩ、ＩＰＤＩ、ビスイソシアナトシクロヘキシルメタン、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、ビスイソシアナトメチルシクロヘキサン、ビスイソシアナトメチルトリシクロデカン、キシリレンジイソシアネート、テトラメチルキシリレンジイソシアネート、ノルボルナンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、ジイソシアナトデカン、２，４−ＴＤＩ、２，６−ＴＤＩ、２，２−、２，４−または４，４−ＭＤＩ、４，４'−ジイソシアナト−３，３'−ジメチルビフェニル、３，４'−ジイソシアナトジフェニルエーテル、１，５−ナフチレンジイソシアネートまたはこれらの混合物である。

しかしながら、上記の種類の脂肪族ジイソシアネートは、得られるポリウレタンの加水分解生成物が毒物学者によって安全であると概して認識されているので好適である。

次いで、このように含まれるイソシアネート官能性プレポリマーを、不飽和基の他に少なくとも１つのイソシアネート反応性基を有する化合物と反応させる。 好適なイソシアネート反応性基は、アミノ官能基またはヒドロキシル官能基、好適にはヒドロキシル官能基である。

ＮＣＯ基とＮＣＯ反応性基の当量比は、好適には１．５：１〜１．０：１の範囲である。 過剰のＮＣＯ反応性基は避けなければならないか、または不飽和モノマーは余ることとなる。 このような化合物が不足する場合、残存する遊離ＮＣＯ基は、水またはモノオール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどとの反応によって適用前に除去される。

オレフィン性不飽和基および少なくとも１つのイソシアネート反応性基を有する好適な化合物は、好適にはヒドロキシアクリレートおよびヒドロキシメタクリレート、例えばヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシブチルアクリレート、ヒドロキシブチルメタクリレート、グリセロールジアクリレート、グリセロールジメタクリレート、グリセロールモノアクリレートモノメタクリレート、グリセロールモノアリルエーテルメタクリレート、ＴＭＰジアクリレート、ＴＭＰジメタクリレート、ペンタエリトリトールトリアクリレート、ペンタエリトリトールトリメタクリレートおよび任意の所望のこれらの混合物などである。

オレフィン性不飽和基を有する親水性ポリウレタンへの変換は、２０〜８０℃の温度で、好適には、重合抑制剤、例えばヒドロキノン、ヒドロキノンモノアルキルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクレゾールまたはメチレンビス（ｔｅｒｔ−ブチルクレゾール）など、およびＯＨ−ＮＣＯ反応の触媒、例えば錫化合物またはアミンなどの存在下で実施する。

水溶性酸化剤は、水溶性還元剤として挙げられた物質または他の物質を酸化してフリーラジカルを形成することができる物質である。

有用な水溶性酸化剤として、過酸化水素およびその無機塩、過酸化物、ヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなど、過カルボン酸、例えば過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、およびこれらのアンモニウム塩、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、好適にはアンモニウム塩またはアルカリ金属塩の形態の無機過酸、例えば過ホウ酸、過炭酸、ペルオキソ二硫酸、ペルオキソ二リン酸、カロ酸、過ヨウ素酸、過マンガン酸、過レニウム酸、ハロゲンまたはハロゲン供与物質、ヒポハライド、亜塩素酸ナトリウム、セリウム（ＩＶ）化合物、例えば硝酸セリウムアンモニウム、または水中で最も安定した状態より高い酸化状態の金属イオン、例えばバナジウム（Ｖ）化合物、マンガン（ＩＩＩ）塩、鉄（ＩＩＩ）塩、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸塩、コバルト（ＩＩＩ）塩、銀（Ｉ）塩、臭素酸カリウムまたはオキソンなどが挙げられる。 ペルオキソ二流酸アンモニウム、ペルオキソ二流酸ナトリウムおよびペルオキソ二流酸カリウムは好適である。

水溶性還元剤は、水溶性酸化剤として挙げられた物質を還元してフリーラジカルを形成することができる物質である。

有用な水溶性還元剤として、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、隣接ＯＨ基を含有する化合物、例えばグリセロールまたは糖アルコールまたは糖またはオリゴ−もしくはポリサッカリド、還元糖、例えばグルコースなど、ホルムアルデヒド、グリオキサル、グリオキサル酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸アンモニウム、亜硫酸カリウムまたは相当する硫酸水素塩、重亜硫酸塩またはメタ重亜硫酸塩、亜硫酸アルデヒド付加物、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、チオウレア、ヒドロキノン、ピロガロール、没食子酸、シュウ酸およびこれらの塩、酒石酸およびこれらの塩、マロン酸およびこれらの塩、ギ酸およびこれらの塩、乳酸およびこれらの塩、サリチルアルドオキシムチタン（ＩＩＩ）、次亜リン酸ナトリウム、亜リン酸、亜ホスホン酸または亜ホスフィン酸の誘導体、トルエンスルフィン酸ナトリウム、スルフィン酸の誘導体、例えばロンガリット（ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム）など、亜ジチオン酸ナトリウム、メルカプトエタノール、システインおよびシステイン含有ペプチド、システインアミン、チオグリコール酸、３−チオプロピオン酸、二酸化硫黄、ＮＡＤＨ、ヨウ化物、コバルト（ＩＩ）塩またはエチレンチオウレアが挙げられる。 アスコルビン酸は好適である。

１以上の活性剤は、酸化剤および還元剤に加えて用いることができる。 好適な活性剤は、鉄と同様に、不均一な工程による酸化状態を変化させることができる遷移金属塩である。 鉄塩は特に好適な活性剤である。

好適な鉄塩は、鉄（ＩＩ）塩または鉄（ＩＩＩ）塩、例えば塩化鉄（ＩＩ）、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、アセチルアセトン酸鉄（ＩＩ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸ナトリウム、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸アンモニウム、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）カリウム、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸ナトリウム、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸アンモニウム、ナトリウムニトロプルシド（Ｎａｔｒｉｕｍｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉａｔ)、鉄（ＩＩ）Ｄ−グルコネート、乳酸鉄（ＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩ）、過塩素酸鉄（ＩＩ）、過塩素酸鉄（ＩＩＩ）、テトラフルオロホウ酸鉄（ＩＩ）またはトシル酸鉄（ＩＩＩ）などであり、錯化剤リガンド、例えばニトリロ三酢酸またはＥＤＴＡなどをさらに添加してよい。

好適な実施態様においては、Ａ）は１．０重量部の親水性の不飽和ポリウレタンを用い、Ｂ）は０．２〜１９重量部の水を用い、また、Ｃ）はＡ）とＢ）の合計量を基準としてそれぞれ０．０５〜５重量％の水溶性酸化剤および水溶性還元剤を酸化還元系として用いる。

活性剤を用いる場合、Ａ）とＢ）の量の合計を基準として０．００００１重量％〜０．０１重量％、好適には０．０００１重量％〜０．００１重量％の量で遷移金属塩を添加する。

本発明の方法は、酸化剤および還元剤のそれぞれ別個の水溶液を形成することによって好適に実施する。 架橋すべき親水性ポリウレタンは、２つの溶液の少なくとも１つに分散しているか、または溶解している。 架橋は、適切な場合には、溶液の状態であり得る活性剤の存在下で、２つの溶液を組み合わせることによって開始する。

酸化剤の溶液および還元剤の溶液がいずれも、溶解形態または分散形態の親水性ポリウレタンを含有することは特に好適である。

ヒドロゲルを形成するのに十分な反応速度は室温未満で観測することができる。 ヒドロゲルの製造は好適には５〜１００℃で、より好適には１０〜４２℃で実施する。

２つの溶液は従来の混合技術を用いて混合してよい。

ヒドロゲルの前者に加えて、ＷＯ２００２０６０５０１に記載の抗菌活性物質を同様に添加してよいが、その場合、水溶性物質が好適である。 成分の相互破壊が適用前のいかなる長期間の貯蔵をも不可能とする可能性がある点において、これらの物質と酸化剤または還元剤との可能な相互作用について注意を払わなければならない。 しかしながら、抗菌活性物質は、全体としてまたは部分的に酸化剤または還元剤、例えばペルオキソ二硫酸、過酸化水素、過マンガン酸塩、銀（Ｉ）化合物、亜硫酸塩またはアルデヒドなどとして働いてもよい。

増粘剤、例えばポリビニルアルコールなど、ポリサッカリドのメチルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシプロピルエーテルまたはカルボキシメチルエーテル、例えばセルロースまたはデンプンなど、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、メチルビニルエーテル−ＭＡコポリマー、無機増粘剤、例えばシリカ、アルミノケイ酸塩または水酸化アルミニウムなど、ポリペプチド、ポリサッカリド、例えばアラビアゴムまたは寒天など、キトサン、ヒアルロン酸またはポリウレタン増粘剤を添加することも可能であり、その場合、増粘剤は全体としてまたは部分的に還元剤として働いてもよい。 増粘剤は、親水性ウレタンアクリレートの水溶液に予め組み込んでも、または反応直前に単に添加することもできる。

本発明のポリウレタンヒドロゲルは、例えば創傷接触材料として有用である。 創傷接触材料として、ポリウレタンヒドロゲルを１以上の上記の成分の架橋により直接、皮膚または創傷上で形成してもよく、または予め製造したポリウレタンヒドロゲルを通常、シート状創傷接触材料の形態で適用する。

本発明のポリウレタンヒドロゲルは、望ましくない組織の癒着成長を防止する手術後癒着防止材（ＰＳＡ）としてさらに有用である。 本発明において特に有利な点は、ポリウレタンヒドロゲルは１以上の初期液体成分から調製されるため、特に内視鏡的介入の場合に身体に計量投入できることである。 適用後、ポリウレタンヒドロゲルは、記載した架橋の結果として生じる。

ポリウレタンのポリオール成分の選択に応じて、それから製造したポリウレタンヒドロゲルはバイオ安定性または生分解性であってよい。 とりわけ、ＰＳＡとして用いる場合、生分解性ポリウレタンヒドロゲルの使用は好適である。

ヒトまたは動物に用いることが可能である。

実施例１
ＴＭＰ（３官能性）で開始した６３％のエチレンオキシド含量および３７％のプロピレンオキシド含量を有する９３．７５ｇのポリエーテル、０．０６２５ｇのメチレンビス−ｔｅｒｔ−ブチルクレゾール（ＢＫＦ）および０．０６２５ｇのＤＢＴＬの６０℃での初期投入原料を１０ｇのメタクリロイルオキシエチルイソシアネートと混合し、４時間撹拌し、室温で４日間静置した。
次いで、１０ｇの親水性ウレタンアクリレートおよび０．２ｇのペルオキソ二硫酸アンモニウムを４０ｇの水に溶解させ、それとは別に、他の１０ｇの親水性ウレタンアクリレートおよび１ｇのアスコルビン酸を、１０μＬの塩化鉄（ＩＩ）の３パーセント溶液を添加した４０ｇの水に溶解させた。 次いで、２つの成分を短時間撹拌によって組み合わせ、５分後にヒドロゲルを得た。

実施例２
２００ｇのＨＤＩおよび１ｇの塩化ベンゾイルの初期投入原料は、液滴状に８０℃で２時間以内に添加したＴＭＰ（３−官能性）で開始した６３％のエチレンオキシド含量および３７％のプロピレンオキシド含量を有する４００ｇのポリエーテルを有し、次いで１時間撹拌した。 次いで、過剰のＨＤＩを薄膜蒸留によって１３０℃および０．１Ｔｏｒｒで蒸留して、２．７５％のＮＣＯ含量を有する４２０ｇのプレポリマーから除去した。 １５３ｇの該プレポリマー、０．１ｇのＢＫＦおよび０．１ｇのＤＢＴＬを、２１．４ｇの３−（アクリロイルオキシ）−２−ヒドロキシプロピルエステルメタクリレート（グリセロールモノアクリレートモノメタクリレート）と６０℃で混合し、室温に冷却し、４日間静置した。
次いで、１０ｇの該親水性ウレタンアクリレートおよび０．２ｇのペルオキソ二硫酸アンモニウムを４０ｇの水に溶解させ、それとは別に、他の１０ｇの親水性ウレタンアクリレートおよび１ｇのアスコルビン酸を、１０μＬの塩化鉄（ＩＩ）の３パーセント溶液を添加した４０ｇの水に溶解させた。 次いで、２つの成分を短時間撹拌によって組み合わせ、ヒドロゲルを５分後に得た。

実施例３
６７４０ｇ／モルのモル質量を有する１１２ｇの６官能性ソルビトール開始ポリエチレンオキシドに０．１ｇのＢＫＦおよび０．１ｇのＤＢＴＬ次いで１５のＭＯＩを添加した。 該混合物を室温で７日間静置した。
次いで、１０ｇの該親水性ウレタンアクリレートおよび０．２ｇのペルオキソ二硫酸アンモニウムを４０ｇの水に溶解させ、それとは別に、他の１０ｇの親水性ウレタンアクリレートおよび１ｇのアスコルビン酸を、１０μＬの塩化鉄（ＩＩ）の３パーセント溶液を添加した４０ｇの水に溶解させた。 次いで、２つの成分を短時間撹拌によって組み合わせ、５分後にヒドロゲルを得た。

実施例４
１００ｇのＨＤＩおよび２ｇの塩化ベンゾイルの８０℃での初期投入原料は、液滴状に２時間以内に添加した７５％のエチレンオキシド含量および２５％のプロピレンオキシド含量および４８００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する１０００ｇの４官能性エチレンジアミン開始ポリエーテルを有した。 次いで該混合物を８０℃で６時間撹拌した。 次いで、ＨＤＩ過剰量を薄膜蒸留によって１３０℃で除去して、３．１１％のＮＣＯ含量を有するプレポリマーを得た。 ６７．５ｇの該プレポリマーを、０．１ｇのＢＫＦ、０．１ｇのＤＢＴＬおよび６．５ｇのヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）と混合した。
次いで、１０ｇの該親水性ウレタンアクリレートおよび０．２ｇのペルオキソ二硫酸アンモニウムを４０ｇの水に溶解し、それとは別に、他の１０ｇの親水性ウレタンアクリレートおよび１ｇのアスコルビン酸を、１０μＬの塩化鉄（ＩＩ）の３パーセント溶液を添加した４０ｇの水に溶解した。 次いで、２つの成分を短時間撹拌することによって組み合わせ、ヒドロゲルを５分後に得た。