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一种可吸收胶原止血海绵及其制备方法

专利类型	发明授权	法律事件	公开; 实质审查; 授权;
专利有效性	有效专利	当前状态	授权
申请号	CN202311731221.1	申请日	2023-12-15
公开(公告)号	CN117695429B	公开(公告)日	2024-10-11
申请人	北京银河巴马生物技术股份有限公司;	申请人类型	企业
发明人	张聪; 张艳勤;	第一发明人	张聪
权利人	北京银河巴马生物技术股份有限公司	权利人类型	企业
当前权利人	北京银河巴马生物技术股份有限公司	当前权利人类型	企业
省份	当前专利权人所在省份：北京市	城市	当前专利权人所在城市：北京市通州区
具体地址	当前专利权人所在详细地址：北京市通州区中关村科技园区通州园光机电一体化产业基地科创东五街2号12幢5号厂房	邮编	当前专利权人邮编：101149
主IPC国际分类	A61L15/32	所有IPC国际分类	A61L15/32 ; A61L15/28 ; A61L15/26 ; A61L15/18 ; A61L15/42 ; A61L15/64 ; A61L15/44
专利引用数量	2	专利被引用数量	0
专利权利要求数量	10	专利文献类型	B
专利代理机构	北京维正专利代理有限公司	专利代理人	智业;
摘要	本申请涉及止血海绵技术领域，本申请公开了一种可吸收胶原止血海绵及其制备方法。一种可吸收胶原止血海绵，包括以下重量份数原料：氨基改性聚谷氨酸4.5‑6.8份，纯化Ⅰ型胶原2.6‑5.2份，乙酸62‑85份和多孔淀粉微球2.5‑4份；其中，所述氨基改性聚谷氨酸由包括重量比为1:0.15‑0.22:0.06‑0.08的聚谷氨酸、氨水和氯化铁制备得到。本申请采用特定的原料制备的止血海绵具有优异的吸湿性以及柔韧性，能够更好地适应伤口的形状和变化。
权利要求	1.一种可吸收胶原止血海绵，其特征在于，包括以下重量份数原料：氨基改性聚谷氨酸 4.5‑6.8份，纯化Ⅰ型胶原2.6‑5.2份，乙酸62‑85份和多孔淀粉微球2.5‑4份；其中，所述氨基改性聚谷氨酸由包括重量比为1:0.15‑0.22:0.06‑0.08的聚谷氨酸、氨水和氯化铁的原料制备得到。 2.根据权利要求1所述的一种可吸收胶原止血海绵，其特征在于，所述氨基改性聚谷氨酸5‑5.6份，纯化Ⅰ型胶原3.5‑4.2份，乙酸70‑78份和多孔淀粉微球3.2‑3.5份。 3.根据权利要求1所述的一种可吸收胶原止血海绵，其特征在于，所述多孔淀粉微球的 2 比表面积为230‑360m/g。 4.根据权利要求1所述的一种可吸收胶原止血海绵，其特征在于，所述多孔淀粉微球的平均粒径为5‑200μm。 5.根据权利要求4所述的一种可吸收胶原止血海绵，其特征在于，所述多孔淀粉微球由重量比为1:0.5‑0.8的平均粒径为5‑80μm的多孔淀粉微球和平均粒径为80‑200μm的多孔淀粉微球组成。 6.根据权利要求1所述的一种可吸收胶原止血海绵，其特征在于，所述多孔淀粉微球为甘露醇改性多孔淀粉微球，所述甘露醇改性多孔淀粉微球由包括重量比为1:0.3‑0.5: 0.08‑0.12的多孔淀粉微球、甘露醇和硫酸钠的原料制备得到。 7.根据权利要求1所述的一种可吸收胶原止血海绵，其特征在于，所述乙酸的浓度为 0.03‑0.06mol/L。 8.一种权利要求1至7任一所述的可吸收胶原止血海绵的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： S1、取氨基改性聚谷氨酸溶解于25‑40wt%的乙酸中，制备溶液1； S2、取纯化Ⅰ型胶原溶解于25‑40wt%的乙酸中，制备溶液2； S3、取多孔淀粉微球溶解于剩余的乙酸中，制备溶液3； S4、将所述溶液1、所述溶液2和所述溶液3混合搅拌后，进行均质处理，得到浆液； S5、将所述浆液倒入模具中进行冷冻干燥处理，得到所述的可吸收胶原止血海绵。 9.根据权利要求8所述的可吸收胶原止血海绵的制备方法，其特征在于，所述S1中，氨基改性聚谷氨酸的制备方法，包括以下步骤：取聚谷氨酸溶解在水中，再加入氨水和氯化铁，混合搅拌后，进行纯化处理，制备氨基改性聚谷氨酸。 10.根据权利要求9所述的可吸收胶原止血海绵的制备方法，其特征在于，所述混合搅拌的温度为30‑40℃，混合搅拌的时间为1.5‑2h。
说明书全文	一种可吸收胶原止血海绵及其制备方法技术领域 [0001] 本申请涉及止血海绵技术领域，尤其是涉及一种可吸收胶原止血海绵及其制备方法。背景技术 [0002] 手术出血是外科手术创伤发生后最常见的临床表现之一。减少手术出血、缩短手术时间，对患者预后有着重要影响。在临床手术中对于肝、脾、脑、肾等实质性脏器的手术，血管脆薄的病变组织如肿瘤等的手术，其它如拔牙等的手术，以及凝血机能异常的患者来说，单纯依靠电凝、压迫或缝扎等常规方法进行止血是远远不够的，必须依赖于辅助止血材料的配合使用。 [0003] 但是，在手术创面严重出血或大量渗血的情况下，包括纱布、绷带、棉纱等传统的止血材料的止血效果又很不理想。此外，新型止血海绵虽然止血效果优于传统止血材料，但因自身降解性能很差，再次去除的过程中往往会给患者带来不必要的二次伤害。 [0004] 针对这一现状，可吸收止血材料引起了科研工作者的广泛兴趣，临床手术中使用可吸收止血材料处理出血，能够实现局部快速止血，无需取出、可在体内降解，从而避免止血完成后去除敷料的二次伤害。 [0005] 可吸收止血类材料主要通过加速创面的血液凝固过程而产生止血作用，目前临床应用较多的可吸收止血产品有纤维素类、淀粉等植物多糖、明胶/胶原蛋白、壳聚糖、纤维蛋白原类等。材料不同其止血机制也有差异，氧化再生纤维素、淀粉、明胶/胶原蛋白及壳聚糖类止血材料主要通过提供血小板活化和聚集作用形成血小板，纤维蛋白原类止血材料可以在凝血级联反应中参与形成纤维蛋白凝块。 [0006] 但是，现有的止血材料使用化学助剂处理/交联，降解周期长，生物力学差，且有化学残留的风险，细胞毒性不达标，影响伤口愈合；以及絮状止血材料，无固定形状，容易填充，但其呈现散碎绵状，彼此间的粘结力较差，在对大面积开放性床上止血时，其堵塞、填充和止血效果效果较差。 [0007] 与其他止血类材料相比，胶原蛋白海绵具有良好的吸湿性、生物相容性及生物可降解性等性能，而且胶原蛋白也是人体含量最为丰富的蛋白，占人体蛋白含量的25％‑30％。多孔状的胶原蛋白海绵具有良好的吸水性能，可大量吸收血液中的水分，形成血痂堵塞血管；同时在发生血管损伤后，胶原蛋白可与血小板受体结合，从而促进血小板的黏附聚集，进而启动内源性止血机制，两者的有机结合了实现伤口的快速止血过程。亦有研究表明，胶原蛋白能够促进成纤维细胞和巨噬细胞的迁移，刺激机体中胶原蛋白的再生及对细胞碎片的清理，从而促进组织的修复愈合，胶原蛋白海绵在发挥良好的止血性能的同时还可有效促进伤口的愈合。因而，在临床止血方面有着良好的应用前景。 [0008] 然而，现有的胶原止血绵，吸湿性较差，质地较硬，随创口变形的能力较差，填充时不能完全与创口吻合，容易造成局部填充过度或填充不够，达不到迅速止血的效果，且伤口愈合不利。 [0009] 因此，急需提供一种吸湿性优异、随创口变形的能力优异的止血海绵。发明内容 [0010] 为了解决上述至少一种技术问题，开发一种吸湿性优异、随创口变形的能力优异的止血海绵，本申请提供一种可吸收胶原止血海绵及其制备方法。 [0011] 一方面，本申请提供的一种可吸收胶原止血海绵，包括以下重量份数原料：氨基改性聚谷氨酸4.5‑6.8份，纯化Ⅰ型胶原2.6‑5.2份，乙酸62‑85份和多孔淀粉微球2.5‑4份； [0012] 其中，所述氨基改性聚谷氨酸由包括重量比为1:0.15‑0.22:0.06‑0.08的聚谷氨酸、氨水和氯化铁制备得到。 [0013] 通过采用上述技术方案，本申请采用特定的原料制备的止血海绵具有优异的吸湿性以及柔韧性，能够更好地适应伤口的形状和变化； [0014] 本申请采用特定的纯化Ⅰ型胶原具有优良的生物相容性和促进细胞附着的能力，可以促进伤口愈合； [0015] 本申请采用特定的氨基改性聚谷氨酸，有效地提高聚谷氨酸的反应活性，改善聚谷氨酸的吸水性、生物相容性和降解性能，有助于提高止血效果和促进伤口愈合；同时氨基改性聚谷氨酸还可以通过与Ⅰ型胶原中的羟基、氨基等活性基团发生反应，提高止血海绵的机械强度和稳定性； [0016] 本申请采用特定的多孔淀粉微球具有优异的吸水性能和良好的生物相容性，可以作为止血海绵的载体，提供更好的吸湿性和透气性；同时，多孔淀粉微球的加入还可以提高止血海绵的柔韧性和可变形能力，使其能够更好地适应伤口的形状和变化。 [0017] 可选的，所述氨基改性聚谷氨酸5‑5.6份，纯化Ⅰ型胶原3.5‑4.2份，乙酸70‑78份和多孔淀粉微球3.2‑3.5份。 [0018] 通过采用上述技术方案，本申请采用更优范围的原料，制备的止血海绵综合性能更加优异。 [0019] 可选的，所述多孔淀粉微球的比表面积为230‑360m2/g。 [0020] 可选的，所述多孔淀粉微球的平均粒径为5‑200μm。 [0021] 通过采用上述技术方案，本申请采用特定的多孔淀粉微球具有较高的比表面积和良好的吸水性能，并作为载体，提供更好的吸湿性和透气性，同时还可以有效地提高止血海绵的柔韧性和可变形能力。 [0022] 可选的，所述多孔淀粉微球由重量比为1:0.5‑0.8的平均粒径为5‑80μm的多孔淀粉微球和平均粒径为80‑200μm的多孔淀粉微球组成。 [0023] 通过采用上述技术方案，本申请采用不同粒径复配的多孔淀粉微球，可以形成大小孔径不一但均匀分布的止血海绵，同时，在止血海绵的内部结构中形成更好的填充效果，使得不同粒径的多孔淀粉微球能够相互补充，提高止血海绵的整体柔韧性和吸湿性能。 [0024] 可选的，所述多孔淀粉微球为甘露醇改性多孔淀粉微球，所述甘露醇改性多孔淀粉微球由包括重量比为1:0.3‑0.5:0.08‑0.12的多孔淀粉微球、甘露醇和硫酸钠制备得到。 [0025] 通过采用上述技术方案，本申请采用特定的甘露醇对多孔淀粉微球进行改性，使得制备的止血海绵具有更好的吸湿性能和柔韧性，可以更好地适应伤口的形状和变化；甘露醇具有较好的吸水性能和柔韧性，通过将甘露醇与多孔淀粉微球结合，可以利用甘露醇的吸水性能和柔韧性，进一步提高多孔淀粉微球的吸湿性能和柔韧性；同时，硫酸钠还可以促进止血过程的血液凝固和细胞增殖，从而促进伤口愈合。 [0026] 可选的，所述乙酸的浓度为0.03‑0.06mol/L。 [0027] 另一方面，本申请提供一种可吸收胶原止血海绵的制备方法，包括以下步骤： [0028] S1、取氨基改性聚谷氨酸溶解于25‑40wt％的乙酸中，制备溶液1； [0029] S2、取纯化Ⅰ型胶原溶解于25‑40wt％的乙酸中，制备溶液2； [0030] S3、取多孔淀粉微球溶解于剩余的乙酸中，制备溶液3； [0031] S4、将所述溶液1、所述溶液2和所述溶液3混合搅拌后，进行均质处理，得到浆液； [0032] S5、将所述浆液倒入模具中进行冷冻干燥处理，得到所述的可吸收胶原止血海绵。 [0033] 通过采用上述技术方案，本申请可吸收胶原止血海绵的制备方法操作简单，适合大规模生产，同时可根据不同应用场景制备不同厚度以及不同形状的止血海绵，以及制备的可吸收胶原止血海绵综合性能优异。 [0034] 可选的，所述S1中，氨基改性聚谷氨酸的制备方法，包括以下步骤：取聚谷氨酸溶解在水中，再加入氨水和氯化铁，混合搅拌后，进行纯化处理，制备氨基改性聚谷氨酸。 [0035] 通过采用上述技术方案，本申请氨基改性聚谷氨酸的制备方法操作简单，制备的氨基改性聚谷氨酸，有效地提高聚谷氨酸的反应活性，改善聚谷氨酸的吸水性、生物相容性和降解性能，有助于提高止血效果和促进伤口愈合。 [0036] 可选的，所述混合搅拌的温度为30‑40℃，混合搅拌的时间为1.5‑2h。 [0037] 综上所述，本发明包括以下至少一种有益技术效果： [0038] 1.本申请采用特定的原料制备的止血海绵具有优异的吸湿性以及柔韧性，能够更好地适应伤口的形状和变化； [0039] 2.本申请采用特定的氨基改性聚谷氨酸，有效地提高聚谷氨酸的反应活性，改善聚谷氨酸的吸水性，有助于提高止血效果和促进伤口愈合；同时氨基改性聚谷氨酸还可以通过与Ⅰ型胶原中的羟基、氨基等活性基团发生反应，提高止血海绵的机械强度和稳定性； [0040] 3.本申请采用特定的多孔淀粉微球具有优异的吸水性能和良好的生物相容性，可以作为止血海绵的载体，提供更好的吸湿性和透气性；同时，多孔淀粉微球的加入还可以提高止血海绵的柔韧性和可变形能力，使其能够更好地适应伤口的形状和变化； [0041] 4.本申请可吸收胶原止血海绵的制备方法操作简单，适合大规模生产，同时制备的可吸收胶原止血海绵综合性能优异。具体实施方式 [0042] 以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。 [0043] 本申请原料型号如下，若无特殊说明外，本申请原料皆源于市售： [0044] 纯化Ⅰ型胶原：采用CN115227878A中的制备例1的制备方法得到； [0045] 聚谷氨酸：河北茹麒科技有限公司，纯度99％； [0046] 氨水：品牌，南试牌； [0047] 氯化铁：品牌，源飞，纯度98％； [0048] 甘露醇：品牌，诺隆，纯度99％； [0049] 硫酸钠：纯度99％。 [0050] 检测项目及检测方法： [0051] 根据《YY/T15112017胶原蛋白海绵》检测本申请制备的止血海绵的液体吸收性和抗拉性能；抗拉性能：将海绵制成1cm宽、10cm长的条形，用夹具夹住两端，对其施加拉力直至断裂，记录断裂时的拉力值。 [0052] 实施例1‑5 [0053] 实施例1‑5可吸收胶原止血海绵的具体原料重量见表1。 [0054] 表1 [0055] [0056] 其中，多孔淀粉微球的平均粒径为5μm，比表面积为230m2/g，氨基改性聚谷氨酸由包括聚谷氨酸、氨水和氯化铁制备得到。 [0057] 实施例1 [0058] 一种可吸收胶原止血海绵的制备方法，包括以下步骤： [0059] S1、取氨基改性聚谷氨酸溶解于浓度为0.03mol/L的25wt％的乙酸中，制备溶液1； [0060] S2、取纯化Ⅰ型胶原溶解于浓度为0.03mol/L的25wt％的乙酸中，制备溶液2； [0061] S3、取多孔淀粉微球溶解于剩余的浓度为0.03mol/L的乙酸中，制备溶液3； [0062] S4、将溶液1、溶液2和溶液3混合搅拌后，进行均质处理，得到浆液； [0063] S5、将所述浆液倒入模具中进行冷冻干燥处理，得到所述的可吸收胶原止血海绵； [0064] 其中，所述S1中，氨基改性聚谷氨酸的制备方法，包括以下步骤：取聚谷氨酸溶解在水中，再加入氨水和氯化铁，在温度为30℃条件下，混合搅拌1.5h后，进行纯化处理，制备氨基改性聚谷氨酸；其中，聚谷氨酸、氨水和氯化铁的重量比为1:0.15:0.06，水的重量为聚谷氨酸重量的2倍。 [0065] 实施例2 [0066] 一种可吸收胶原止血海绵的制备方法，包括以下步骤： [0067] S1、取氨基改性聚谷氨酸溶解于浓度为0.05mol/L的32wt％的乙酸中，制备溶液1； [0068] S2、取纯化Ⅰ型胶原溶解于浓度为0.05mol/L的30wt％的乙酸中，制备溶液2； [0069] S3、取多孔淀粉微球溶解于剩余的浓度为0.05mol/L的乙酸中，制备溶液3； [0070] S4、将所述溶液1、溶液2和溶液3混合搅拌后，进行均质处理，得到浆液； [0071] S5、将所述浆液倒入模具中进行冷冻干燥处理，得到所述的可吸收胶原止血海绵； [0072] 其中，所述S1中，氨基改性聚谷氨酸的制备方法，包括以下步骤：取聚谷氨酸溶解在水中，再加入氨水和氯化铁，在温度为35℃条件下，混合搅拌1.8h后，进行纯化处理，制备氨基改性聚谷氨酸；其中，聚谷氨酸、氨水和氯化铁的重量比为1:0.2:0.07，水的重量为聚谷氨酸重量的2倍。 [0073] 实施例3 [0074] 一种可吸收胶原止血海绵的制备方法，包括以下步骤： [0075] S1、取氨基改性聚谷氨酸溶解于浓度为0.06mol/L的40wt％的乙酸中，制备溶液1； [0076] S2、取纯化Ⅰ型胶原溶解于浓度为0.06mol/L的40wt％的乙酸中，制备溶液2； [0077] S3、取多孔淀粉微球溶解于剩余的浓度为0.06mol/L的乙酸中，制备溶液3； [0078] S4、将所述溶液1、溶液2和溶液3混合搅拌后，进行均质处理，得到浆液； [0079] S5、将所述浆液倒入模具中进行冷冻干燥处理，得到所述的可吸收胶原止血海绵； [0080] 其中，所述S1中，氨基改性聚谷氨酸的制备方法，包括以下步骤：取聚谷氨酸溶解在水中，再加入氨水和氯化铁，在温度为40℃条件下，混合搅拌2h后，进行纯化处理，制备氨基改性聚谷氨酸；其中，聚谷氨酸、氨水和氯化铁的重量比为1:0.22:0.08，水的重量为聚谷氨酸重量的2倍。 [0081] 实施例4‑5的制备方法与实施例2的制备方法一致。 [0082] 对比例1 [0083] 以实施例2为基础，除用等量的聚谷氨酸替代氨基改性聚谷氨酸外，其余组分及制备方法皆与实施例2一致。 [0084] 对比例2 [0085] 以实施例2为基础，除不添加氨基改性聚谷氨酸外，其余组分及制备方法皆与实施例2一致。 [0086] 对比例3 [0087] 以实施例2为基础，除不添加多孔淀粉微球外，其余组分及制备方法皆与实施例2一致。 [0088] 将实施例1‑5及对比例1‑3制备的止血海绵进行性能检测，检测结果见表2。 [0089] 表2 [0090] [0091] [0092] 由实施例1‑3、对比例1‑3及表2可知，本申请采用特定的原料制备的止血海绵具有优异的吸湿性以及柔韧性，能够更好地适应伤口的形状和变化； [0093] 由实施例4‑5、2及表2可知，本申请采用更优范围的原料，制备的止血海绵综合性能更加优异； [0094] 由对比例1‑2、实施例2及表2可知，本申请采用特定的氨基改性聚谷氨酸，有效地提高聚谷氨酸的反应活性，改善聚谷氨酸的吸水性；同时氨基改性聚谷氨酸还可以通过与Ⅰ型胶原中的羟基、氨基等活性基团发生反应，提高止血海绵的机械强度和稳定性； [0095] 由对比例3、实施例2及表2可知，本申请采用特定的多孔淀粉微球具有优异的吸水性能和良好的生物相容性，可以作为止血海绵的载体，提供更好的吸湿性和透气性；同时，多孔淀粉微球的加入还可以提高止血海绵的柔韧性和可变形能力，使其能够更好地适应伤口的形状和变化。 [0096] 实施例6‑7 [0097] 以实施例4为基础，除多孔淀粉微球的比表面积不同外，其余组分及制备方法皆与实施例4一致。 [0098] 实施例6 [0099] 多孔淀粉微球的比表面积为300m2/g。 [0100] 实施例7 [0101] 多孔淀粉微球的比表面积为360m2/g。 [0102] 实施例8‑11 [0103] 以实施例6为基础，除多孔淀粉微球的平均粒径不同外，其余组分及制备方法皆与实施例4一致。 [0104] 实施例8 [0105] 多孔淀粉微球的平均粒径为200μm。 [0106] 实施例9 [0107] 多孔淀粉微球由重量比为1:0.5的平均粒径为5μm的多孔淀粉微球和平均粒径为82μm的多孔淀粉微球组成。 [0108] 实施例10 [0109] 多孔淀粉微球由重量比为1:0.6的平均粒径为45μm的多孔淀粉微球和平均粒径为120μm的多孔淀粉微球组成。 [0110] 实施例11 [0111] 多孔淀粉微球由重量比为1:0.8的平均粒径为80μm的多孔淀粉微球和平均粒径为200μm的多孔淀粉微球组成。 [0112] 实施例12‑14 [0113] 以实施例10为基础，除多孔淀粉微球为甘露醇改性多孔淀粉微球外，其余组分及制备方法皆与实施例10一致；其中，甘露醇改性多孔淀粉微球由包括多孔淀粉微球、甘露醇和硫酸钠制备得到，甘露醇改性多孔淀粉微球的制备方法为：将多孔淀粉微球溶解在水中，加入甘露醇和硫酸钠，在120℃下混合搅拌，反应2h后，提纯干燥，制备甘露醇改性多孔淀粉微球，水的重量为多孔淀粉微球重量的2倍。 [0114] 实施例12 [0115] 多孔淀粉微球、甘露醇和硫酸钠的重量比为1:0.3:0.08。 [0116] 实施例13 [0117] 多孔淀粉微球、甘露醇和硫酸钠的重量比为1:0.4:0.1。 [0118] 实施例14 [0119] 多孔淀粉微球、甘露醇和硫酸钠的重量比为1:0.5:0.12。 [0120] 将实施例6‑12制备的止血海绵进行性能检测，检测结果见表3。 [0121] 表3 [0122] 项目液体吸收性能拉力/MPa实施例6 62.43 48.39 实施例7 62.32 48.36 实施例8 62.41 48.38 实施例9 62.58 48.52 实施例10 62.65 48.58 实施例11 62.61 48.55 实施例12 62.83 48.85 实施例13 63.15 49.12 实施例14 63.04 48.95 [0123] 由实施例6‑7、4及表3可知，本申请采用特定的多孔淀粉微球具有较高的比表面积和良好的吸水性能，并作为载体，提供更好的吸湿性和透气性，同时还可以有效地提高止血海绵的柔韧性和可变形能力； [0124] 由实施例8‑11、6及表3可知，本申请采用不同粒径复配的多孔淀粉微球，可以形成大小孔径不一但均匀分布的止血海绵，同时，在止血海绵的内部结构中形成更好的填充效果，使得不同粒径的多孔淀粉微球能够相互补充，提高止血海绵的整体柔韧性和吸湿性能； [0125] 由实施例12‑14、10及表3可知，本申请采用特定的甘露醇对多孔淀粉微球进行改性，使得制备的止血海绵具有更好的吸湿性能和柔韧性，可以更好地适应伤口的形状和变化；甘露醇具有较好的吸水性能和柔韧性，通过将甘露醇与多孔淀粉微球结合，可以利用甘露醇的吸水性能和柔韧性，进一步提高多孔淀粉微球的吸湿性能和柔韧性； [0126] 以上均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范围，故：凡依本申请的原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之内。

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