[0001] 本发明涉及一种静电纺丝方法。更具体地，本发明涉及一种用于静电纺丝组合物的方法，该组合物基于待静电纺丝的聚合物，该聚合物优选为生物相容性聚合物。

[0002] 静电纺丝（electrospinning）方法通常是已知的，其允许获得直径为纳米级或微米级的连续纤维，该工艺起始于经受电场的组合物，该组合物基于待静电纺丝的聚合物化合物。根据所处理的化合物的类型，所获得的纳米纤维可以应用于任何领域，例如医学、军事防御、环境、生物技术、能源或化妆品领域。

[0003] 出于环境原因，静电纺丝倾向于使用生态溶剂，特别是水。然而，由于其表面张力和所得化合物的粘度，在纯水中对聚合物进行静电纺丝并不简单。

[0004] 为了克服这个问题，已经尝试了降低水的表面张力和粘度，例如通过在铵水溶液中，因此在具有高pH值的溶液中，或者在40℃下在二甲基甲酰胺DMF的存在下的水中，进行静电纺丝。还用六氟异丙醇HFIP或乙醇进行了实验。然而，通过以这种方式进行，生态方面受到损害。

[0005] 因此，需要完善一种能够克服现有技术的至少一个缺点的静电纺丝方法。

[0006] 具体而言，本发明的一个目的是提供一种可持续的静电纺丝方法。

[0007] 本发明的另一个目的是提供一种静电纺丝方法，该方法允许生产具有受控的直径且没有缺陷的连续纳米纤维（或在任何情况下纤维）。

[0008] 申请人已经设计、测试和实施了本发明以克服现有技术的缺点并获得这些和其他目的和优点。

[0009] 本发明在独立权利要求中阐述和表征。从属权利要求描述了本发明的其他特征或主要发明构思的变形。

[0010] 根据上述目的，下文描述了一种静电纺丝方法，其克服了现有技术的限制并消除了其中存在的缺陷。

[0011] 根据一些实施方案，提供了一种静电纺丝方法，其包含以下步骤：提供待静电纺丝的组合物，提供包含静电纺丝头和收集器的静电纺丝装置，在所述静电纺丝头和所述收集器之间施加电场，以及通过所述静电纺丝头进料（feed）所述待静电纺丝的组合物，使得施加的所述电场诱导静电纺丝纤维的形成。

[0012] 根据一些实施方案，所述静电纺丝头包含递送构件，所述递送构件优选地包含至少一根针。

[0013] 优选地，施加在所述静电纺丝头和所述收集器之间的电场具有至少5 kV的电位差，更优选8 kV。甚至更优选地，所述电位差为15 kV至40 kV。

[0014] 有利地，所述静电纺丝头和所述收集器被设置为一个相对于另一个相对运动，即，两者中的至少一个被设置为运动。

[0015] 有利地，至少静电纺丝步骤本身发生在受控且恒定的气氛中，更有利地，它发生在受控且恒定的温度和相对湿度的条件下。

[0016] 根据一些实施方案，所述组合物包含待静电纺丝的第一化合物、纺丝促进剂和活性成分。纺丝促进剂具有促进第一化合物的纺丝的作用，特别是建立静电纺丝方法从而获得规则的纤维的作用。

[0017] 待静电纺丝的第一化合物是适合于静电纺丝的生物相容性聚合物，并选自第一多糖、胶原蛋白、明胶、白蛋白、弹性蛋白以及它们的衍生物。有利地，第一多糖选自：黄原胶（xanthan gum）、果胶、甲壳素、壳聚糖、葡聚糖、角叉菜胶（carrageenan）、瓜尔豆胶（guar gum）、琼脂、纤维素衍生物、淀粉、明胶、β‑葡聚糖、糖胺聚糖、粘多糖、水溶性多糖以及它们的衍生物。

[0018] 优选地，纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素HPMC、羟丙基纤维素HPC、羟乙基纤维素HEC、羧甲基纤维素钠Na‑CMC。糖胺聚糖GAG或粘多糖可以选自硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸乙酰肝素和透明质酸HA。水溶性多糖可以选自半乳甘露聚糖、木聚糖、阿拉伯树胶、茄替胶（gum ghatti）、葡甘露聚糖、乙酰甘露聚糖（acemannan）、可溶性膳食纤维、糖原、直链淀粉（amylose）以及源自植物、细菌和真菌的多糖。

[0019] 纺丝促进剂是载体聚合物（也可以不含填料），其选自在化学上不同于第一多糖的第二多糖，可能在聚氧化乙烯PEO的存在下。有利地，载体聚合物（也可以不含填料）也是生物相容的。

[0020] 优选地，静电纺丝促进剂选自普鲁兰多糖（pullulan）和海藻酸盐（alginate），可能与聚氧化乙烯混合。静电纺丝促进剂还可以包含普鲁兰多糖和海藻酸盐的混合物。更优选地，促进剂在化学上不同于待静电纺丝的第一化合物，即，待静电纺丝的第一化合物不是普鲁兰多糖或海藻酸盐。

[0021] 根据一些实施方案，所述组合物还包含活性成分。该活性成分可以例如选自化妆品活性成分、药物活性成分和营养活性成分。

[0022] 根据一些实施方案，活性成分可以不存在于待静电纺丝的组合物中，而是将其添加到通过静电纺丝获得的产品中。

[0023] 根据一些实施方案，所述组合物还包含稳定剂，其适于提高在静电纺丝之后获得的纤维的稳定性。优选地，所述稳定剂是可交联的聚合物。

[0024] 上述方法的一个优点在于可以生产基于天然聚合物的化妆品、药物或营养产品，其中感兴趣化合物的局部浓度远高于用传统制剂可获得的浓度。这是因为感兴趣化合物精确地整合到最终产品的结构中。使用已知的方法，实际上不可能达到如此高的浓度，即使是多糖、胶原蛋白、明胶、白蛋白、弹性蛋白以及它们的低分子量衍生物，因为产品的粘度增加太多并且不可能超过按重量计5%‑10%。使用该组合物，可以获得允许施用浓度高达按重量计50％的感兴趣化合物的产品。

[0025] 我们现在将详细地参考本发明的可能的实施方案，其中一个或多个示例显示在附图中，作为非限制性示例。此处使用的措辞和术语也是为了提供非限制性示例。

[0026] 除非另有定义，否则本文和下文中使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域具有普通经验的人通常理解的含义相同。即使与本文所述的方法和材料相似或等效的方法和材料可以在实践中和在本发明的试验中使用，这些方法和材料在下文中作为示例进行描述。如有冲突，以本申请为准，包括其定义。材料、方法和示例仅用于说明目的，不应被理解为限制性的。

[0027] 除非另有说明，否则所有测量均在25℃（室温）和大气压下进行。除非另有说明，都在所有温度均以摄氏度表示。

[0028] 除非另有说明，否则本文指出的所有百分比和比率均应理解为是指总组合物中的重量（w/w）。

[0029] 除非另有说明，否则本文报告的所有百分比区间均以相对于整体组合物的总和为100%的规定来提供。

[0030] 除非另有说明，否则本文报告的所有区间均应理解为包括端值，包括报告两个值“之间”的区间的那些。

[0031] 除非另有说明，否则本说明书还包括源自重叠或结合所描述的两个或更多个区间的区间。

[0032] 除非另有说明，都在本说明书还包括可以从在不同点取得的两个或更多个值的组合得出的区间。

[0033] 除非另有说明，否则在提到水的地方，我们指的是蒸馏水。

[0034] 静电纺丝方法提供将待静电纺丝的组合物装载到进料器（feeder）中，例如由容积泵进料的注射器。显然地，该组合物以液体形式提供，这将在下文中更详细地解释。进料以受控且优选恒定的体积流速进行，通常为0.1 mL/h至60 mL/h。注射器被连接到静电纺丝头，该静电纺丝头尤其含有递送构件，通过该递送构件递送组合物。

[0035] 优选地，所述递送构件提供具有已知且预定直径的针，例如10G至40G，优选地20G至30G。递送构件可以包含彼此并排定位的多根针，例如两根或三根或甚至更多根，这取决于需求。也可以提供相对于彼此同轴定位的两根针。根据替代的实施方案，递送构件提供金属丝，组合物通过特定的头部被施加在该金属丝上。

[0036] 向组合物施加电场，其电位差为至少为5 kV，优选地8 kV。优选地，电位差为15 kV至40 kV。电场通过电压发生器施加，其目的是诱导静电纺丝纤维的形成，例如形成能够被皮肤吸收的膜基材。

[0037] 电场被施加在充当正极（即电位比另一极更大的极）的静电纺丝头和收集器之间，静电纺丝组合物被沉积在所述收集器上，所述收集器充当负极（即电位比另一极低的极）。例如，将0 V的电位施加到收集器，将等于要获得的电位差的电位（例如20 kV‑25 kV）施加到静电纺丝头。也可以向收集器施加负电位，例如高达‑10 kV。

[0038] 应该注意的是，为了产生电场而施加电位的递送头和收集器之间的距离在静电纺丝期间也是受控的并且优选地保持恒定。通常，该距离大于2 cm，优选地大于5 cm，更优选地大于或等于15 cm。

[0039] 根据一些实施方案，电场的方向也限定了组合物的静电纺丝方向，即纤维在递送构件的出口被递送的方向，是从上至下竖直的（vertical）。换言之，静电纺丝头被设置在收集器上方，并与之竖直对齐。

[0040] 然而，该电场方向可以是从下至上竖直的（因此，具有从下至上的纤维射流）或者它是从右到左水平的，反之亦然。

[0041] 收集器，优选金属的，可以是静态的，或者它可以是移动的，例如以环形带（endless belt）的形式。在任何情况下，为了获得纤维的无纺布（non‑woven fabric）形式，提供静电纺丝头在静电纺丝期间是可移动的是有利的。例如，静电纺丝头沿线性轨迹来回平移。

[0042] 有利地，收集器被涂有适合接收所产生的纤维的膜或一层材料（例如铝或PBSA）。

[0043] 递送构件的出口处的带电组合物固化并以连续纤维的形式（例如形成能够形成膜基材的无纺布的膜）沉积在收集器上。优选地，上述所有参数在整个静电纺丝步骤中保持恒定，从而产生具有带有恒定结构特性（特别是直径）的连续纤维。

[0044] 典型的静电纺丝的条件的一个示例是：相对湿度（RH）20%‑50%，有利地30%‑40%，温度约24℃，电场20 kV‑25 kV，组合物的进料流速1 mL/h，喷嘴的直径等于22G，以及递送头和收集器之间的距离等于约20 cm。“递送头和收集器之间的距离”是指这两个组件之间的最小距离。

[0045] 在溶液中基于聚合物的组合物上施加强电场会产生超过组合物的表面张力的静电力，从而允许形成射流，该射流沿收集器所在的相对电极的方向投射。在离开递送构件时，带电溶液变形，在第一步中产生一个具有高密度电荷的区域，称为泰勒锥（Taylor cone）。在第二步中，由于静电排斥，以及因为溶剂的蒸发，产生加速和变薄的射流，其中粘弹性力对抗射流的自然破碎，导致极细纤维的无纺布在收集器上凝固。我们希望强调这样一个事实，即用这种方法制造的纤维通常具有纳米级的直径，这远低于用机械力挤出的纤维的典型直径。

[0046] 另一方面，关于待静电纺丝的组合物，其包含待静电纺丝的第一化合物，即适于静电纺丝的生物相容性聚合物，并选自黄原胶、果胶、甲壳素、壳聚糖、葡聚糖、角叉菜胶、瓜尔豆胶、琼脂、羟丙基甲基纤维素HPMC、羟丙基纤维素HPC、羟乙基纤维素HEC、羧甲基纤维素钠Na‑CMC、白蛋白、淀粉、明胶、胶原蛋白、弹性蛋白、β‑葡聚糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸乙酰肝素、透明质酸HA、半乳甘露聚糖、木聚糖、阿拉伯树胶、茄替胶、葡甘露聚糖、乙酰甘露聚糖、可溶性膳食纤维、糖原、直链淀粉和源自植物、细菌和真菌的多糖以及它们的衍生物。

[0047] 作为它们的性质，这些化合物或化合物类别具有改变液体粘度的可能性，这使得它们适合于形成具有良好机械和吸收性能的规则的静电纺丝纤维。它们也都是生物相容的，天然来源的，可用于食品、药物和/或化妆品领域。

[0048] 特别的，黄原胶、葡聚糖、角叉菜胶、Na‑CMC、淀粉、明胶和茄替胶在食品领域用作增稠剂、稳定剂和可能的胶凝剂。此外，黄原胶在药物和化妆品领域用作混悬剂和乳剂的稳定剂，瓜尔豆胶也在药物和化妆品领域用作增稠剂和胶凝剂，角叉菜胶在药物领域用作非活性赋形剂。葡聚糖也在药物领域用作增稠剂。

[0049] 壳聚糖在食品领域、低热量饮食和药物领域用作赋形剂，特别是用于吸入产品。另一方面，果胶在食品领域用作胶凝剂，在药物领域用作膳食和益生菌剂。

[0050] 琼脂、半乳甘露聚糖和葡甘露聚糖在营养领域用作胶凝剂。

[0051] 在纤维素衍生物中，HPMC在食品领域用作稳定剂和粘度调节剂，在药物领域用作洗眼剂（collyrium）或口服药物的赋形剂。HPC用作食品添加剂，并在药物领域用作洗眼剂或片剂的粘合剂。HEC在药物和化妆品领域用作增稠剂和胶凝剂。

[0052] β‑葡聚糖和木聚糖一样用作膳食纤维。硫酸软骨素用作食品补充剂，也用于治疗骨关节炎症状。硫酸皮肤素、肝素和硫酸乙酰肝素在药物领域已知为抗凝剂。

[0053] 阿拉伯树胶在食品领域中用作稳定赋形剂和粘度调节剂。另一方面，乙酰甘露聚糖因其免疫刺激特性而在药物领域广为人知。

[0054] 应该注意的是，其中这些化合物中的一些在化妆品、药物或食品领域具有其自身的功能，例如淀粉、弹性蛋白、透明质酸、肝素、胶原蛋白、果胶、β‑葡聚糖、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素及它们的衍生物等。因此，对这些化合物进行静电纺丝是有利的，因为相应纤维的应用将允许以比已知溶液更高的剂量应用这些化合物，从而具有更大效力的优势。

[0055] 在待静电纺丝的第一化合物是透明质酸的情况下，它可以是线性或交联类型，并且可以具有高质量，例如一百万道尔顿的量级或甚至更高，或者具有低分子量，通常为10,000道尔顿的量级或更低。还可以提供线性透明质酸与交联透明质酸的混合物，从而调节将获得的纱线的刚性，以及可以通过将纱线沉积收集器上而获得的膜的三维结构。

[0056] 第一化合物有利地在水溶液或水基溶液中以低浓度稀释，例如按重量计0.1到10%，优选地按重量计0.5％至5％，更优选地按重量计0.6％至2.5％。

[0057] 待静电纺丝的组合物还包含纺丝促进剂，其是不含填料的载体聚合物，有利地是生物相容的。它选自海藻酸盐（可以在PEO的存在下）和普鲁兰多糖。纺丝促进剂优选是普鲁兰多糖，因为它可以获得最佳结果。

[0058] 在海藻酸盐与PEO混合的情况下，它们可以分别稀释在水溶液或水基溶液中，浓度为按重量记1%至40%、优选按重量计2％至30％，更优选按重量计4％至10％。海藻酸盐:PEO混合物，如果存在的话，其制备的重量比优选为5:1至1:5，更优选2:1至1:2。以1:1的重量比获得了最好的静电纺丝结果。

[0059] 普鲁兰多糖可以稀释在水溶液或水基溶液中，优选浓度为按重量计1%至40%，优选按重量计3%至30％，更优选按重量计10%至20％。

[0060] 待静电纺丝的第一化合物和促进剂的混合比例（第一化合物）：促进剂优选为按重量计10:1至1:10，更优选按重量计4:1至1:7，甚至更优选按重量计3:1至1:6。

[0061] 所述组合物还包含至少一种药物、营养和/或化妆品类型的活性成分。

[0062] 应该注意的是，活性成分可以具有多种类型的功能，无论它们的作用领域如何。

[0063] 化妆品活性成分可以是以下类型：抗脂溢性（例如癸二酸、壬二酸）、抗皮脂（例如煤粉）、抗微生物剂（例如氯咪巴唑（climbazole）、吡罗克酮乙醇胺）、抗氧化剂（例如抗坏血酸、生育酚、辅酶Q10、白藜芦醇、谷胱甘肽）、止汗剂（例如氯化羟铝、倍半羟基氯化铝）、收敛剂（例如来檬（Citrus aurantifolia）花提取物、乳酸钙）、增白剂（例如光甘草定、过硫酸铵）、卸妆剂（例如椰油酰谷氨酸钠）、除臭剂（例如柠檬酸三乙酯、蓖麻油酸锌）、去角质剂（例如乙醇酸、苹果酸、扁桃酸）、调味剂（例如柠檬醛、蜂蜜）、香料（例如d‑柠檬烯、l‑柠檬烯、香豆素）、保湿剂（例如甘油、丙二醇)、角质层分离剂（例如氯乙酸、水杨酸）、保湿剂（例如芦荟叶提取物）、芳香剂（例如香叶醇、芳樟醇）、润肤剂（例如三油精、角鲨烯）、提神剂（例如薄荷醇、乳酸薄荷酯）、皮肤保湿剂（例如泛醇、尿囊素）、皮肤保护剂（例如鞘脂、氧化锌）、平滑剂（例如蓖麻籽油）、舒缓剂（例如金缕梅（Hamamelis virginiana）提取物、洋甘菊（Chamomile recutita）提取物、红没药醇（bisabolol））或滋补剂（例如山金车（arnica montana）、小米椒（Capsicum frutescens）提取物）、紫外线过滤剂（例如亚甲基双苯并三唑基四甲基丁基苯酚、甲氧基肉桂酸乙基己酯、咖啡因、茶因、可可碱、茶碱）。

[0064] 药物活性成分可以是以下类型：5‑α‑还原酶抑制剂（例如非那雄胺）、5‑氨基水杨酸盐（例如美沙拉嗪）、5HT3受体拮抗剂（例如昂丹司琼）、ACE抑制剂联合钙通道阻滞剂（例如氨氯地平/苯那普利）、ACE抑制剂联合噻嗪类药物（例如氢氯噻嗪）、金刚烷类抗病毒药物（例如金刚烷胺）、肾上腺皮质类固醇抑制剂（例如氨基谷氨酰胺）、肾上腺素能支气管扩张剂（例如沙丁胺醇）、高血压急症药物（例如二氮嗪）、肺动脉高压药物（例如曲前列环素）、醛固酮受体拮抗剂（例如螺内酯）、烷化剂（例如环磷酰胺）、过敏原（例如屋尘螨过敏原提取物）、α‑葡萄糖苷酶抑制剂（例如米格列醇）、杀阿米巴剂（例如甲硝唑）、氨基糖苷类药物（例如妥布霉素）、氨基青霉素（例如阿莫西林）、氨基水杨酸盐（例如氨基水杨酸）、AMPA受体拮抗剂（例如呲仑帕奈（perampanel））、胰淀素类似物（例如普兰林肽（pramlintida））、镇痛剂（例如对乙酰氨基酚）、雄激素和合成代谢类固醇（例如睾酮）、血管紧张素转换酶抑制剂（例如雷米普利）、血管紧张素II抑制剂联合钙通道阻滞型（例如氨氯地平/奥美沙坦）、血管紧张素II抑制剂联合噻嗪类药物（例如氢氯噻嗪/奥美沙坦）、血管紧张素受体阻滞剂（例如缬沙坦）、血管紧张素抑制剂联合脑啡肽酶受体阻滞剂（例如沙库巴曲/缬沙坦）、肛门直肠制剂（例如氢化可的松/普拉莫辛）、厌食剂（例如芬特明）、抗酸剂（例如氢氧化镁）、驱虫药（例如吡喃太尔）、抗血管生产眼药（例如阿柏西普）、抗CTLA‑4单克隆抗体（例如易普利姆玛（ipilimumab））、抗PD‑1单克隆抗体（例如纳武利尤单抗（nivolumab））、抗肾上腺素能药物（中枢）联合噻嗪类药物（例如氢氯噻嗪/甲基多巴）、抗肾上腺素能药物（外周）联合噻嗪类药物（例如多噻嗪/哌唑嗪）、中枢性抗肾上腺素能药（例如胍法辛）、外周抗肾上腺素能药（例如坦索罗辛）、抗雄激素剂（例如恩杂鲁胺（enzalutamide））、抗心绞痛剂（例如硝酸甘油）、（例如dyphylline/愈创甘油醚）、抗生素（例如甲硝唑）、抗生素/抗肿瘤药（例如多柔比星（doxorubicin））、抗胆碱能止吐药（例如苯海拉明）、抗胆碱能抗帕金森药（例如丙环利定）、抗胆碱能支气管扩张剂（例如噻托溴铵）、抗胆碱能药/解痉药（例如莨菪碱）、抗凝剂（例如植物甲萘醌（phytonadione））、抗惊厥药（例如拉考沙胺）、抗抑郁药（例如安非他酮）、止泻药（例如洛哌丁胺）、抗利尿激素（例如去氨加压素）、解毒剂（例如纳曲酮屈大麻酚）、抗真菌药（例如灰黄霉素）、抗促性腺激素药（例如达那唑）、抗痛风药（例如秋水仙碱）、抗组胺药（例如西替利嗪）、抗高血脂药和联合用药（例如依折麦布/辛伐他汀药）、抗高尿酸药（例如非布司他）、抗疟药（例如强力霉素）、抗疟药联合用药、抗疟药喹啉（例如羟氯喹）、抗躁狂剂（例如锂）、抗代谢药（例如卡培他滨）、抗偏头痛药（例如利扎曲坦）、抗肿瘤药（如异维A酸）、抗肿瘤药联合用药（例如来曲唑/瑞博西尼）、抗肿瘤解毒剂（如氨磷汀）、抗肿瘤干扰素（例如干扰素α‑2b）、抗假单胞菌青霉素（例如羧苄青霉素）、抗银屑病药（如阿维A）、抗精神病药（例如氟哌啶醇）、抗风湿药（如阿达木单抗）、防腐杀菌剂、抗甲状腺药（如碘化钾）、抗毒素和抗病毒药（例如多价抗蛇毒血清（响尾蛇科））、镇咳药（例如右美沙芬）、抗病毒加强剂（例如利托那韦）、抗病毒干扰素（例如聚乙二醇干扰素α‑2a）、芳香酶抑制剂（例如阿那曲唑）、非典型抗精神病药（例如阿立哌唑）、唑类抗真菌药（例如氟康唑）、细菌疫苗（例如13价肺炎球菌疫苗）、巴比妥类抗惊厥药（例如扑米酮）、巴比妥类药物（例如苯巴比妥）、BCR‑ABL酪氨酸激酶抑制剂（例如伊马汀）、苯二氮杂类抗惊厥药（例如地西泮）、苯二氮卓类药物（例如氯硝西泮）、β受体阻滞剂联合噻嗪类药物（例如比索洛尔/氢氯噻嗪）、β‑内酰胺酶抑制剂（例如克拉维酸）、胆汁酸螯合剂（例如考来维仑）、双膦酸盐（例如唑来膦酸）、BTK抑制剂（例如依鲁替尼）、拟钙剂（例如西那卡塞）、钙调神经磷酸酶抑制剂（例如他克莫司）、降钙素、钙通道阻滞剂（例如维拉帕米）、抗惊厥氨基甲酸酯（例如非尔氨酯）、碳青霉烯（例如多利培南）、碳青霉烯类/β‑内酰胺酶抑制剂（例如美罗培南/法硼巴坦（vaborbactam））、抗惊厥碳酸酐酶抑制剂（例如托吡酯）、碳酸酐酶抑制剂（例如乙酰唑胺）、心脏应激剂（瑞加腺松（regadenoson））、心脏选择性β受体阻滞剂（例如奈必洛尔）、儿茶酚胺（例如肾上腺素）、CD20单克隆抗体（例如奥瑞珠单抗（ocrelizumab））、CD30单克隆抗体（例如维布妥昔单抗（brentuximab））、CD33单克隆抗体（例如吉妥单抗（gemtuzumab））、CD38单克隆抗体（例如CD52单克隆）、（例如阿仑单抗（alemtuzumab））、CDK4/6抑制剂（例如帕博西尼（palbociclib））、头孢菌素/β‑内酰胺酶抑制剂（例如阿维巴坦/头孢他啶）、溶耵聍剂（例如过氧化脲）、CFTR的联合用药（例如依伐卡托（ivacaftor）/鲁玛卡托（lumacaftor））、CFTR增强剂（例如依伐卡托（ivacaftor））、CGRP抑制剂（例如厄瑞奴单抗（erenumab））、螯合剂（例如地拉罗司）、趋化因子受体拮抗剂（例如马拉韦罗（maraviroc））、氯离子通道激活剂（例如鲁比前列酮）、胆固醇吸收抑制剂（例如依折麦布）、胆碱能激动剂（例如西维美林）、胆碱能肌肉兴奋剂（例如吡啶斯的明）、胆碱酯酶抑制剂（例如多奈哌齐）、中枢神经系统兴奋剂（例如芬特明）、集落刺激因子（例如非格司亭）、避孕药（例如左炔诺孕酮）、促肾上腺皮质激素、香豆素和茚满二酮（例如华法林）、cox‑2抑制剂（例如塞来昔布）、减充血剂（例如伪麻黄碱）、二芳基喹啉、二苯并氮杂类抗惊厥药（例如卡马西平）、消化酶（例如乳糖酶）、二肽基肽酶4抑制剂（例如西格列汀）、多巴胺能抗帕金森病药物（例如罗匹尼罗）、用于酒精依赖的药物（例如阿坎酸）、棘白菌素（例如卡泊芬净）抑制剂（例如厄洛替尼）、雌激素受体拮抗剂（例如氟维司群）、雌激素（例如雌二醇）、祛痰剂（例如愈创甘油醚）、Xa因子抑制剂（例如利伐沙班）、脂肪酸衍生物抗惊厥药（例如双丙戊酸钠）、贝特酸衍生物（例如非诺贝特）、第一代头孢菌素（例如头孢氨苄）、第四代头孢菌素（例如头孢吡肟）、胆结石溶解剂（例如熊二醇）、γ‑氨基丁酸类似物（例如加巴喷丁）、γ‑氨基丁酸再摄取抑制剂（例如噻加宾）、全身麻醉剂（例如丙泊酚）、胃肠兴奋剂（例如甲氧氯普胺）、糖皮质激素（例如布地奈德）、升糖剂（例如胰高血糖素）、糖肽抗生素（例如万古霉素）、糖蛋白血小板抑制剂（例如替罗非班）、甘氨酰环素（例如替加环素）、促性腺激素释放激素（例如亮丙瑞林）、促性腺激素释放激素拮抗剂（例如恶拉戈利）、促性腺激素（例如绒毛膜促性腺激素）、I类抗心律失常药（例如苯妥英）、II类抗心律失常药（例如普萘洛尔）、III类抗心律失常药（例如决奈达隆）、IV类抗心律失常药（例如维拉帕米）、V类抗心律失常药（例如地高辛）、生长激素受体阻滞剂（例如培维索孟）、生长激素（例如生长激素）、鸟苷酸环化酶‑C激动剂（例如利那洛肽）、幽门螺杆菌根除剂（例如亚柠檬酸铋钾/甲硝唑/四环素）、H2拮抗剂（例如雷尼替丁）、hedgehog通路抑制剂（例如维莫德吉（vismodegib））、肝素拮抗剂（例如鱼精蛋白）、HER2抑制剂（例如来那替尼（neratinib））、草药产品（例如5‑羟色氨酸、芦荟）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（例如罗米地辛）、激素/抗肿瘤药（例如甲羟孕酮）、乙内酰脲抗惊厥药（例如苯妥英）、酰肼衍生物（例如异烟肼）、免疫球蛋白、阳痿剂（例如西地那非）、肠促胰岛素模拟物（例如利拉鲁肽）、正性肌力药（例如地高辛）、胰岛素及其衍生物（例如甘精胰岛素）、胰岛素样生长因子（例如美卡塞明）、干扰素（例如干扰素β‑1a）、白介素抑制剂（例如度匹鲁单抗（dupilumab））、白介素（例如阿地白介素）、铁产品（例如硫酸亚铁）、酮内酯（例如泰利霉素）、缓泻剂（例如比沙可啶）、抗麻风药（例如氯法齐明）、白三烯调节剂（例如孟鲁司特）、林可霉素衍生物（例如克林霉素）、袢利尿剂（例如速尿）、溶酶体酶（例如伊米苷酶）、大环内酯类药物（例如阿奇霉素）、肥大细胞稳定剂（例如色甘酸钠）、美格列奈（例如瑞格列奈）、黑皮质素受体激动剂（例如布雷默诺肽（bremelanotide））、甲基黄嘌呤（例如皮质（theocortic））、矿物质皮质激素（例如氟氢可的松）、矿物质联合电解质（例如柠檬酸/柠檬酸钾）、各种抗病毒药（例如巴洛沙韦玛波西酯（baloxavir marboxil））、各种抗焦虑药、镇静剂和催眠药（例如唑吡坦）、各种骨吸收抑制剂（例如地诺单抗）、各种心血管药物（例如米多君）、各种中枢神经系统药物（例如达法吡啶）、各种凝血调节剂（例如氨甲环酸）、各种利尿剂（例如帕马溴）、各种泌尿生殖道药物（例如非那吡啶）、各种胃肠道药物（例如米索前列醇）、各种代谢药物（例如布罗单抗（burosumab））、各种呼吸药物（例如α1‑蛋白酶抑制剂）、各种外用药物（例如透明质酸钠）、各种阴道药物（例如雌二醇）、有丝分裂抑制剂（例如长春新碱）、单胺氧化酶抑制剂（例如苯乙肼）、口腔和咽喉产品（例如氟化物）、mTOR抑制剂（例如依维莫司）、粘液溶解剂（例如乙酰半胱氨酸）、多激酶抑制剂（例如索拉非尼）、麻醉镇痛剂联合用药（例如丁丙诺啡/纳洛酮）、麻醉镇痛剂（例如芬太尼）、天然青霉素（例如青霉素v钾）、神经氨酸酶抑制剂（例如奥司他韦）、神经元钾通道开放剂（例如依佐加滨（ezogabine））、新一代头孢菌素（例如头孢洛林）、NHE3抑制剂（例如头孢洛林）、烟酸衍生物（例如乙硫异烟胺）、NK1受体拮抗剂（例如阿瑞匹坦）、NNRTI（例如依法韦伦）、非心脏选择性β受体阻滞剂（例如卡维地洛）、非磺脲类药物（例如二甲双胍）、非甾体抗炎药（例如双氯芬酸）、NS5A抑制剂（例如达卡他韦）、核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）（例如替诺福韦）、保健品（例如omega‑3多不饱和脂肪酸）、口服食品补充剂（例如精氨酸）、其他免疫刺激剂（例如格拉替雷）、其他免疫抑制剂（例如奥马珠单抗）、恶唑烷二酮类抗惊厥药（例如曲美二酮）、恶唑烷酮类抗生素（例如利奈唑胺）、甲状旁腺激素和类似物（例如特立帕肽）、PARP抑制剂（例如尼拉帕利）、PCSK9抑制剂（如瑞百安
（evolocumab））、青霉素耐药青霉素酶（例如苯唑西林）、外周阿片受体拮抗剂（例如纳洛西醇（naloxegol））、混合外周阿片受体激动剂（egonist/伊卢多啉（eluxadoline）拮抗剂）、外周血管扩张剂（例如异舒林（isoxsuprine））、外周抗肥胖药（例如奥利司他）、吩噻嗪止吐药（例如异丙嗪）、吩噻嗪类抗精神病药（例如丙氯拉嗪）、苯基哌嗪类抗抑郁药（例如曲唑酮）、磷酸钾抑制剂（例如曲唑酮）（例如艾德拉尼（idelalisib））、血小板聚集抑制剂（例如阿司匹林）、血小板刺激剂（例如艾曲波帕）、多烯（例如制霉菌素）、保钾利尿剂（例如螺内酯）、益生菌（例如嗜酸乳杆菌）、孕激素受体调节剂（例如乌利司他（ulipristal））、孕激素左炔诺孕酮、催乳素抑制剂（例如卡麦角林）、蛋白酶抑制剂（例如特拉匹韦（telaprevir））、蛋白酶激活受体‑1拮抗剂（例如沃拉帕沙（vorapaxar））、蛋白酶体抑制剂（例如硼替佐米）、质子泵抑制剂（例如奥美拉唑）、补骨脂素（例如甲氧沙林）、嘌呤核苷（例如伐昔洛韦）、吡咯烷类抗惊厥药（例如左乙拉西坦）、人喹诺酮类药物（例如环丙沙星）、重组人促红细胞生成素（例如阿法依泊汀（epoetin alfa））、肾素抑制剂（例如阿利吉仑）、利福霉素衍生物（例如利福平）、水杨酸盐（例如阿司匹林）、第二代头孢菌素（例如选择性头孢呋辛受体）、调节剂（例如欧司帕米芬）、选择性免疫抑制剂（例如那他珠单抗）、选择性磷酸二酯酶4抑制剂（例如罗氟司特）、选择性5‑羟色胺再摄取抑制剂（例如依他普仑）、5‑羟色胺‑去甲肾上腺素再摄取抑制剂（例如度洛西汀）、5‑羟色胺能神经肠抑制剂（例如替加色罗）、SGLT‑2抑制剂（例如恩格列净）、骨骼肌松弛剂（例如肉毒杆菌毒素A（onabotulinumtoxinA））、戒烟剂（例如尼古丁类似物生长抑素）（例如奥曲肽）、他汀类药物（例如洛伐他汀）、链霉素（例如达福普汀/奎奴普汀）、链霉菌衍生物（例如卷曲霉素）、抗惊厥药琥珀酰亚胺（例如乙琥胺）、磺胺（例如磺胺甲恶唑）、磺脲类兴奋剂（例如格列美松、克罗米芬）、四环类抗抑郁药（例如米氮平）、四环素类（例如米诺环素）、噻嗪类利尿剂（例如氢氯噻嗪）、噻唑烷二酮（例如吡格列酮）、噻吨（例如噻噻吩）、第三代头孢菌素（例如头孢曲松）、凝血酶抑制剂（例如达比加宗）、链多糖（例如左甲状腺素）、TNFα抑制剂（例如阿达木单抗）、宫缩抑制剂（例如特布他林）、外用痤疮剂（例如维甲酸）、外用麻醉剂（例如利多卡因）、外用抗感染剂（例如马拉硫磷）、外用抗酒渣鼻剂（例如伊维菌素）、外用抗生素（例如磺胺嘧啶银）、外用抗真菌剂（例如益康唑）、外用抗组胺药（例如苯海拉明）、外用抗肿瘤药（例如咪喹莫特）、外用抗银屑病（例如他扎罗汀）、外用抗病毒药（例如喷昔洛韦）、外用收敛剂（例如榛子）、外用清创剂（例如胶原蛋白酶）、外用脱色剂（例如对苯二酚）、外用润肤剂（例如润肤剂）、外用角质溶解剂（例如水杨酸）、外用非甾体抗炎药（例如双氯芬酸）、外用光化学药物（例如氨基乙酰丙酸）、外用红霉素（例如薄荷醇）、外用类固醇（例如倍他米松）、外用类固醇联合抗感染剂（例如阿昔洛韦/氢化可的松）、转甲状腺素蛋白稳定剂（例如他法米迪（tafamidis））、三嗪类抗惊厥药（例如拉莫三嗪）、三环类抗抑郁药（例如阿米替林）、尿素循环干扰剂（例如苯丁酸钠）、泌尿系抗感染药（例如呋喃妥因）、尿解痉剂（例如阿米替林）、调节剂（例如柠檬酸钾）、宫缩剂（例如地诺前列酮）、阴道抗感染剂（例如克林霉素）、血管扩张剂（例如前列地尔）、加压素拮抗剂（例如考尼伐坦）、血管加压剂（例如肾上腺素）、VEGF/VEGFR抑制剂（例如培唑泮）、病毒疫苗、维生素和矿物质的组合、维生素（例如氰钴胺）、VMAT2抑制剂（例如缬苯那嗪）。

[0065] 营养活性成分可以是以下类型：维生素（例如维生素A、B、C、D、E、K、叶酸、生物素）、矿物质（例如钾、氯、钠、钙、磷、镁、铁、锌、锰、铜、碘、铬、钼、硒、钴、氟化物）、氨基酸、肽和蛋白质及它们的代谢物和衍生物（例如必需和支链氨基酸、肌肽、酶和酶复合物、乳铁蛋白、N‑乙酰半胱氨酸、蛋白质动物或植物食品）、脂肪酸（例如omega‑3、omega‑6、omega‑9脂肪酸）、使用从植物、动物、藻类、真菌、地衣或细菌中提取或衍生的完整来源或物质生产的天然产品（例如植物甾醇、紫锥菊、绿茶提取物、大蒜、芦荟、鱼油、螺旋藻、小球藻、来自蘑菇的消化酶）、糖和多糖（例如甘露糖、核糖、海藻糖、葡萄糖、葡萄糖醛酸内酯、糊精）、益生菌（例如活的微生物，如乳杆菌属（Lactobacillus spp）、双歧杆菌属（Bifidobacterium spp）、布拉氏酵母菌（Sacc boulardii））、益生元（例如果聚糖，例如低聚果糖和菊粉，半乳聚糖，例如低聚半乳糖和低聚木糖）、抗氧化剂（例如硫辛酸、辅酶Q10、类黄酮、谷胱甘肽、白藜芦醇、儿茶素）、其他具有营养或生理作用的物质（例如甜菜碱、咖啡因、可可碱、茶碱、CDP‑胆碱、胆碱、肌酸、磷脂、GABA、氨基葡萄糖、肌醇、褪黑激素、甲基磺酰甲烷、核苷酸、角鲨烯）。

[0066] 可以通过将活性成分与第一化合物进行共静电纺丝来获得在静电纺丝纤维中包含活性成分。在这种情况下，可以制备待静电纺丝的第一化合物和静电纺丝促进剂与活性成分的混合物，并且对得到的混合物静电纺丝。

[0067] 替代地，可以将第一化合物单独静电纺丝，然后将活性成分整合到所获得的纤维中。根据应用，可以将活性成分吸收到静电纺丝纤维中，或者将其捕获在用静电纺丝纤维获得的三维结构中。

[0068] 例如，待静电纺丝的第一化合物可以包含线性透明质酸与交联透明质酸的混合物。交联的透明质酸具有增加所获得的纳米纤维的刚性的效果，但也增加了通过在数层上连续沉积获得的纤维而实现的膜的三维结构的复杂性。特别是，交联透明质酸的存在导致膜中形成空腔，空腔允许容纳活性成分的分子。

[0069] 根据另一个实施例，活性成分是非甾体抗炎剂，用于例如皮肤烧伤。还可以添加一种或多种镇痛剂作为附加活性成分，从而减轻烧伤引起的疼痛。对于这种类型的应用，特别有利的是第一化合物是对皮肤再生的类型，例如透明质酸。

[0070] 根据本发明的组合物在治疗皮肤烧伤中的用途是有利的，因为它决定了活性成分以及第一化合物在伤口中的快速吸收。这提高了治疗的有效性。

[0071] 有利地，活性成分以按重量计0.1％至30％，更优选按重量计0.2％至20％，甚至更优选按重量计0.5％至10％的浓度存在。

[0072] 应该注意的是，透明质酸作为一种待静电纺丝的化合物，是与上述三种类型中的每一种的不同活性成分组合的良好候选者。

[0073] 例如，在化妆品活性成分中，我们可以提及以下类型：抗脂溢剂（癸二酸、壬二酸）、抗氧化剂（抗坏血酸、生育酚、视黄醇、视黄醛）、抗色斑剂（光甘草定、过硫酸铵）、润肤剂（金缕梅提取物、红没药醇）和湿润剂（例如甘油、丙二醇）。

[0074] 优选的营养活性成分包括使用从植物、动物、藻类、真菌、地衣或细菌中提取或衍生的完整来源或物质生产的天然产品（植物甾醇、紫锥菊、绿茶提取物、大蒜、芦荟、鱼油、螺旋藻、小球藻、来自真菌的消化酶）、维生素（例如维生素A、B、C、D、E、K、叶酸、生物素）和抗氧化剂（例如硫辛酸、辅酶Q10、类黄酮、谷胱甘肽、白藜芦醇、儿茶素）。

[0075] 最有利的药物活性成分是雄激素和合成代谢类固醇（例如睾酮）、抗CTLA‑4单克隆抗体（例如易普利姆玛）、抗PD‑1单克隆抗体（例如纳武利尤单抗）、抗心绞痛剂（例如硝酸甘油）、抗哮喘联合用药（例如联苯胺（diphyllin）/愈创甘油醚）、抗生素（例如甲硝唑）、抗生素/抗肿瘤药（例如多柔比星）、抗肿瘤药（例如异维A酸）和抗肿瘤联合用药（例如来曲唑/瑞博西尼（ribociclib））。

[0076] 应当注意，这些活性成分可以有利地与其他待静电纺丝的化合物组合，例如黄原胶、瓜尔豆胶、硫酸软骨素、胶原蛋白或淀粉。

[0077] 组合物的另一个实施例提供肝素作为静电纺丝的化合物和药物活性成分，所述药物活性成分例如是过敏原提取物或血小板刺激剂（例如艾曲波帕）。

[0078] 根据一些实施方案，所述组合物还包含稳定剂，其优选是可交联的聚合物。稳定剂的一个示例是海藻酸钠，它作为促进剂添加到普鲁兰多糖中。优选地，普鲁兰多糖:海藻酸盐的比例为3:1.5至3:0.5，更优选等于3:1。实施例

[0079] 对根据本说明书的组合物的实施例进行静电纺丝测试。在组合物实施例中，待静电纺丝的第一化合物选自下表中列出的化合物：这些化合物由Esperis S.p.A., Milan, Evonik Degussa Italia, Cremona和
IRALAB S.p.A., Usmate Velate（MI）提供。分子量通过GPC（凝胶渗透色谱）测定。

[0080] 静电纺丝是在日本公司Mecc CO.Ltd的NANON.01A装置中进行的。实验条件在下面的的每个实施例中都有说明。

[0081] 所生产的纤维通过扫描电子显微镜进行表征。特别是，它们使用EMITECHK950x Turbo Evaporator溅射镀膜机（EBSciences，East Granby，CT）涂覆上金，并用Cambridge Stereoscan 440 SEM，Cambridge，UK 扫描电子显微镜观察。

[0082] 包含透明质酸作为待静电纺丝的化合物和混合物PEO:海藻酸盐作为纺丝促进剂的组合物的静电纺丝实施例纺丝促进剂包含按重量记5％的海藻酸盐水溶液与按重量计的5％的PEO水溶液以
1:1的比例的混合物。然后将促进剂与按重量计0.5％的平均分子量为1.2 MDa的线性透明质酸水溶液混合。促进剂：（HA溶液）的比例等于5.6：1。该组合物在以下条件下进行静电纺丝：相对湿度（RH）为24%至29%，温度为22℃，电场为20 kV，组合物在头部的体积流速等于
0.7 mL/h，纺丝头和纤维沉积的收集器之间的距离等于15 cm，以及所用的针为22G型的针。
得到的纤维是规则的并且缺陷少。将相同的促进剂与按重量计13％的透明质酸低聚物水溶液混合，促进剂:（HA溶液）的比例等于1:3。该组合物的第二个实施例的静电纺丝，在与上述第一个实施例相同的操作条件下进行，具有非常规则且无缺陷的纤维，其平均直径在250 nm和350 nm之间。获得的纤维完全覆盖了所使用的收集器。

[0083] 包含透明质酸作为待静电纺丝的化合物的和普鲁兰多糖作为纺丝促进剂的组合物的静电纺丝实施例所使用的普鲁兰多糖是Hayashibara Co., Ltd.生产的食品级普鲁兰多糖。制备
按重量计10％、15％或20％的普鲁兰多糖水溶液，并将这些普鲁兰多糖（纺丝促进剂）水溶液与透明质酸水溶液混合，用于静电纺丝。

[0084] 下表列出了静电纺丝的组合物的实施例，以及相应的静电纺丝的操作条件。

[0085] 例1产生了规则的纤维，没有缺陷并且平均直径为400 nm至700 nm。然而，在测试期间几乎没有观察到沉积物。

[0086] 在例2中，由于静电纺丝溶液的高粘度，获得的纤维很厚，平均直径为10μm。

[0087] 在例3中，获得的纤维的平均直径介于50 nm和2 μm之间。应该观察到，在这个实施例中，纤维既沉积在铝上，又沉积在PBSA薄膜上。

[0088] 在一方面，例4和7（普鲁兰多糖:HA 比例等于1:2），以及另一方面，例6和8（普鲁兰多糖:HA 比例等于1:3），允许验证促进剂和透明质酸之间的比例的影响。在例4中，获得的溶液对于良好的静电纺丝具有最佳性能，获得的纤维具有800 nm至1 μm的平均直径。对于具有酸性pH值的例4的组合物，将pH值增加到5.5（通过添加1M NaOH），从而获得例7的溶液。对于后者，静电纺丝得到规则和均匀的纤维，平均直径小于例4，在500 nm和700 nm之间。

[0089] 通过增加透明质酸的比例，在例6（pH为酸性）中，得到的纤维直径均匀，平均值为1‑3 μm，而在例8（pH为5.5）中，得到的纤维直径不均匀，范围从700 nm到3 μm。

[0090] 在例5中，将海藻酸盐添加到普鲁兰多糖中作为稳定剂。在促进剂:HA比例为1:3的情况下，在表中所述的条件下，获得了平均直径为几微米数量级的粗纤维。

[0091] 显然，可以对如前所述的静电纺丝方法进行部分或步骤的修改和/或添加，而不背离由权利要求限定的本发明的领域和范围。

[0092] 在以下权利要求中，括号中的参考编号的唯一目的是便于阅读：它们不得被视为对特定权利要求中要求的保护范围的限制因素。