一类P-手性α-羟(酯)基磷酸酯类化合物及其制备方法 |
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| 申请号 | CN202211016949.1 | 申请日 | 2022-08-24 | 公开(公告)号 | CN115466754A | 公开(公告)日 | 2022-12-13 |
| 申请人 | 中国人民解放军军事科学院防化研究院; | 发明人 | 王红梅; 胡慧娟; 高润利; 裴承新; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种P‑ 手性 α‑羟(酯)基 磷酸 酯类化合物及其制备方法，属于 有机化学 领域。该化合物包含式I‑1和式I‑2，结构通式如式I‑1、式I‑2所示：在商业化猪胰脂肪酶PPL的催化作用下，式I‑1中的外消旋化合物通过动 力 学拆分进行 生物 转化，高效高选择性的得到光学纯的P‑手性α‑羟(酯)基磷酸酯类化合物。所用猪胰脂肪酶用量可根据底物的用量进行调节；反应体系为乙酸乙烯酯溶液(酰基供体)。该方法具有操作简便、反应高效、反应条件温和、对映选择性高、产物易于分离、产物纯度高的特点，具有很好的应用前景。 | ||||||
| 权利要求 | 1.P‑手性α‑羟(酯)基磷酸酯类化合物，其特征是，该化合物包含式I‑1和式I‑2，结构通式如式I‑1、式I‑2所示： |
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| 说明书全文 | 一类P‑手性α‑羟(酯)基磷酸酯类化合物及其制备方法技术领域背景技术[0002] P‑手性膦氧类化合物是一类非常重要的有机化合物，在有机合成化学、药物化学、生命及材料科学等领域具有重要的应用价值和潜能，受到了化学家们的广泛青睐。在过渡金属催化的有机合成中，手性磷化合物可作为配体调控金属催化剂的催化活性和立体选择性，自身也可以作为有机催化剂催化反应的进行。此外，一些P‑手性α‑羟(酯)基磷酸酯类化合物还具有广泛的生物和药物活性，不仅与生物体的生命活动息息相关，在医药、化工、农药等领域也都发挥着重要的作用，在众多的药物中，手性化合物的对映异构体虽然在结构上很相似，但是对于生物体而言，许多手性化合物的对映异构体会表现出极不相同的生理活性，因此含有手性中心分子结构的化合物所表现出的生物或者药物活性也会有很大的不同。 [0003] 与其他手性磷酸酯化合物相比，P‑手性磷酸酯化合物因其独特的结构特点，在许多领域具有重要应用。一方面，P‑手性磷酸酯骨架化合物广泛存在于许多天然产物、药物及生物活性分子中；另一方面，P‑手性磷酸酯也是一类重要的手性原料，可以用作小分子有机催化剂或者配体来使用。因此，发展高效高选择性合成结构新颖，官能团多样性的P‑手性磷酸酯具有重要的研究意义和应用价值。 [0004] 近年来，手性磷化合物的不对称催化合成取得了可喜的研究进展，发展了一系列构建P‑ 手性膦氧类化合物的合成方法，主要可分为以下几种策略：(1)消旋膦氧化物的手性拆分策略； (2)手性辅基诱导的策略；(3)叔膦氧化合成P‑手性膦氧的策略；(4)基于膦氧化物的不对称催化策略。早期合成P‑手性氧化物的方法主要集中在利用消旋膦氧化物的手性拆分和手性辅基诱导等策略，此外，利用叔膦氧化的策略也能以中等到良好的对映选择性转化成相应的P‑手性膦氧化物。 [0005] 尽管利用手性拆分和辅基诱导等策略能实现一些P‑手性膦氧化物的高效合成，但这些方法普遍需要使用当量甚至过量的手性试剂，存在经济成本较高等问题；且手性拆分策略只能以理论50％的产率得到所需构型的产物，而对于手性辅基诱导策略还存在额外引入和脱除辅基的反应，导致反应步骤和原子经济性不高。相比而言，生物催化能够以其独特的优势，在温和的条件下，高效高对映选择性的实现P‑手性膦氧化物的不对称合成，具有很重要的意义，因此发展新的P‑手性α‑羟(酯)基磷酸酯类化合物的合成方法是很有必要的。 发明内容[0006] 本发明的目的是用生物催化的方法解决P‑手性α‑羟(酯)基磷酸酯类化合物的合成，提供一种P‑手性α‑羟(酯)基磷酸酯类化合物及其制备方法。 [0007] 本发明解决上述问题采用的技术方案，P‑手性α‑羟(酯)基磷酸酯类化合物包含式I‑1和式I‑2，结构通式如式I‑1、式I‑2所示： [0008] [0009] 式中：*代表手性，为R或S； [0010] 式I‑1为α‑羟基磷酸酯类化合物，式I‑2为α‑酯基磷酸酯类化合物； [0011] R1为‑C6H5或‑OCH2CH3； [0012] R2为‑OCH3、‑OCH2CH3、‑OCH2CH2CH3、‑OCH(CH3)2、‑OCH2C6H5、‑C6H5、‑OCH2C6H4CH3、 ‑OCH2C6H4F、‑OCH2C6H4Cl、‑OCH2C6H4Br、‑OCH2C6H4NO2或‑OC6H11。 [0013] P‑手性α‑羟(酯)基磷酸酯类化合物制备方法步骤如下： [0014] 将脂肪酶催化体系与式I‑1所示α‑羟基磷酸酯类化合物进行催化转化反应； [0015] 所述脂肪酶催化体系由商业化猪胰脂肪酶PPL、乙酸乙烯酯溶液组成，商业化猪胰脂肪酶PPL与式I‑1所示α‑羟基磷酸酯类化合物的用量比为100～200∶100～200mg；在催化体系中，商业化猪胰脂肪酶PPL与乙酸乙烯酯的用量比为100～200∶10～15mL；反应温度为 30～37℃，时间为12～96小时，反应完毕得到42～49％的式I‑2所示α‑酯基磷酸酯类化合物以及34～47％的式I‑1所示α‑羟基磷酸酯类化合物；所得α‑羟(酯)基磷酸酯类化合物均通 1 13 31 过核磁H，C，P、高分辨质谱、红外、熔点的数据进行表征，确定结构，同时，通过高效液相色谱对生物转化反应所得产物的ee值进行测定，以达到83％以上的ee值得到P‑手性α‑羟(酯)基磷酸酯类化合物。 [0016] 用猪胰脂肪酶PPL催化体系与式I‑1所示非手性α‑羟基磷酸酯类化合物进行酯交换反应，反应完毕得到所述式I‑2所示α‑酯基磷酸酯类化合物，同时也得到手性式I‑1所示α‑羟基磷酸酯类化合物； [0017] [0018] 上述方法中，所述的猪胰脂肪酶PPL通过商业化的方式获得，催化体系由商业化猪胰脂肪酶PPL及酰基供体乙酸乙烯酯溶液组成，该催化体系具体为将商业化猪胰脂肪酶PPL置于乙酸乙烯酯溶液中而得；反应产物对映选择性为9～91％。 [0019] 本发明的有益效果：制备P‑手性α‑羟(酯)基磷酸酯类化合物所用商业化猪胰脂肪酶PPL 用量根据底物的用量来进行调节。反应溶剂为乙酸乙烯酯，温度为30～37℃，反应时间为12～96 小时。该脂肪酶具有廉价易得，保存方便特点。运用此生物转化获得P‑手性α‑羟(酯)基磷酸酯类化合物的方法，具有操作简便，反应高效，反应条件温和，对映选择性高，产物易分离，产物纯度高的特点，具有重要的应用价值。 具体实施方式[0020] 下面结合实施例对本发明作进一步说明。 [0021] 实施例1 [0022] 制备手性羟基磷酸酯类化合物I‑2a [0023] [0024] 制备方法步骤如下： [0025] 将羟基磷酸酯I‑1a(150mg)，商业化猪胰脂肪酶PPL(150mg)，乙酸乙烯酯(10ml) 添加至20ml样品瓶中，分散摇匀后放入摇床中37℃，250rpm条件下进行催化水解反应。整个反应TLC监测，反应28h后停止反应，所得反应液通过常压过滤除去脂肪酶，并用二氯甲烷10ml洗涤，浓缩后得到粗产品。通过硅胶柱纯化分离得到式I‑2a所示化合物86mg(48％ yield；70％ee)及未反应的式I‑1a所示化合物60mg(40％yield；77％ee)。 [0026] 该产物I‑2a为油状液体； [0027] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92‑7.76(m，2H)，7.68‑7.43(m，3H)，4.63‑4.35(m，2H)， 4.26‑3.98(m，2H)，2.05(s，3H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H). [0028] 13C NMR(126MHz，CDCl3)δ169.90(d，J＝7.8Hz)，133.03(d，J＝2.8Hz)，132.01(d，J＝10.0Hz)，128.69(d，J＝13.0Hz)，128.5(d，J＝132.3Hz)61.59(d，J＝6.4Hz)，60.39，59.44， 20.51，16.51(d，J＝6.2Hz). [0029] 31P NMR(121.5MHz，CDCl3)δ34.15 [0030] IR(KBr)v 3469，3059，2984，2931，1752cm‑1； [0031] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C12H17O4NaP+)，279.0757，found 279.0767. [0032] 由上可知，上述化合物结构正确，为I‑2a所示化合物。 [0033] 其中，作为反应物的式I‑1a所示外消旋羟基磷酸酯化合物是按照如下方法制备而得： [0034] [0035] 向50ml两口烧瓶中加入苯基二氯化磷(4.48g，25mmol)和无水甲苯(18ml)，搅拌均匀，室温条件下向上述溶液中缓慢滴加无水正丙醇(3.24g，54mmol)，无水吡啶(2.6ml，32.5 mmol)和无水甲苯(3.6ml)的混合溶液，约30min滴加完毕。室温搅拌反应两个小时后，停止搅拌，静置一天。反应结束后向体系中加入饱和NaHCO3溶液(100ml)淬灭反应，边滴加边搅拌，分离出有机相，并用二氯甲烷(50ml×3)对水相进行萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。过滤旋干后得到亚磷酸酯的粗产物。 [0036] 向15ml耐压瓶中加入上述粗产物(25mmol)，多聚甲醛(875mg，29.2mmol)和三乙胺 (0.35ml)，100℃条件下搅拌反应，反应过程中用TLC进行监测，待亚磷酸酯原料消失后停止反应。降至室温后，湿法上样，快速柱层析得到式I‑1a所述外消旋羟基磷酸酯化合物(4.01 g，75％)。 [0037] 该产物I‑1a为油状液体； [0038] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97‑7.70(m，2H)，7.65‑7.40(m，3H)，4.20‑3.96(m，3H)， 3.96‑3.77(m，1H)，3.71(brs，1H)，1.69(p，J＝7.1Hz，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H).[0039] 13C NMR(151MHz，CDCl3)δ132.83(d，J＝2.5Hz)，131.97(d，J＝9.8Hz)，128.72(d，J＝ 12.4Hz)，67.07(d，J＝7.1Hz)，60.15(d，J＝114.4Hz)，23.92(d，J＝5.9Hz)，10.05； [0040] 31P NMR(121.5MHz，CDCl3)δ39.16 [0041] IR(KBr)v 3271，2984，2900，1592cm‑1； [0042] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C10H15NaO3P+)，237.0651，found 237.0653. [0043] 实施例2 [0044] 制备手性羟基磷酸酯类化合物I‑2b [0045] [0046] 制备方法步骤如下： [0047] 将羟基磷酸酯I‑1b(150mg)，商业化猪胰脂肪酶PPL(150mg)，乙酸乙烯酯(10ml) 添加至20ml样品瓶中，分散摇匀后放入摇床中37℃，250rpm条件下进行催化水解反应。整个反应TLC监测，反应96h后停止反应，所得反应液通过常压过滤除去脂肪酶，并用二氯甲烷10ml洗涤，浓缩后得到粗产品。通过硅胶柱纯化分离得到式I‑2b所示化合物80mg(46％ yield；64％ee)及未反应的式I‑1b所示化合物66mg(44％yield；74％ee)。 [0048] 该产物I‑2b为油状液体； [0049] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93‑7.76(m，2H)，7.67‑7.44(m，3H)，7.38‑7.15(m，3H)，5.15(dd，J＝11.5，7.3Hz，1H)，4.99(dd，J＝11.5，7.7Hz，1H)，4.58(dd，J＝14.3，7.1Hz， 1H)，4.45 (dd，J＝14.3，6.0Hz，1H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.02(s，3H)，1.25(t，J＝ 7.6Hz，3H)； [0050] 13C NMR(151MHz，CDCl3)δ169.87(d，J＝7.8Hz)，144.85，133.09(d，J＝3.0Hz)，133.03， 132.04(d，J＝10.0Hz)，128.69(d，J＝12.9Hz)，128.21(d，J＝22.2Hz)，127.87， 66.78(d，J＝6.1 Hz)，59.96(d，J＝118.8Hz)，28.62，20.45，15.54； [0051] 31P NMR(121.5MHz，CDCl3)δ34.90； [0052] IR(KBr)v 3444，2964，2931，1750，1439cm‑1； [0053] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C18H21O4NaP+)，355.1070，found 355.1062. [0054] 由上可知，上述化合物结构正确，为I‑2b所示化合物。 [0055] 其中，作为反应物的式I‑1b所示外消旋羟基磷酸酯化合物是按照如下方法制备而得： [0056] [0057] 向50ml两口烧瓶中加入苯基二氯化磷(4.48g，25mmol)和无水甲苯(18ml)，搅拌均匀，室温条件下向上述溶液中缓慢滴加4‑乙基苯甲醇(7.34g，54mmol)，无水吡啶(2.6ml，32.5 mmol)和无水甲苯(3.6ml)的混合溶液，约30min滴加完毕。室温搅拌反应两个小时后，停止搅拌，静置一天。反应结束后向体系中加入饱和NaHCO3溶液(100ml)淬灭反应，边滴加边搅拌，分离出有机相，并用二氯甲烷(50ml×3)对水相进行萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。过滤旋干后得到亚磷酸酯的粗产物。 [0058] 向15ml耐压瓶中加入上述粗产物(25mmol)，多聚甲醛(875mg，29.2mmol)和三乙胺 (0.35ml)，100℃条件下搅拌反应，反应过程中用TLC进行监测，待亚磷酸酯原料消失后停止反应。降至室温后，湿法上样，快速柱层析得到式I‑1b所述外消旋羟基磷酸酯化合物(5.22 g，72％)。 [0059] 该产物I‑1b为油状液体； [0060] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93‑7.78(m，2H)，7.66‑7.43(m，3H)，7.35‑7.23(m，2H)， 7.23‑7.10(m，2H)，5.14(dd，J＝11.5，7.1Hz，1H)，4.92(dd，J＝11.5，7.4Hz，1H)，4.15‑3.99(m， 2H)，2.78(brs，1H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)； [0061] 13C NMR(151MHz，CDCl3)δ144.80，133.27(d，J＝6.2Hz)，132.85(d，J＝2.6Hz)，132.05 (d，J＝9.9Hz)，128.71(d，J＝12.4Hz)，128.34，128.13，66.77(d，J＝6.6Hz)，60.42(d，J＝112.9 Hz)，28.62，15.54； [0062] 31P NMR(121.5MHz，CDCl3)δ39.39； [0063] IR(KBr)v 3253，2963，230，2873，1438cm‑1； [0064] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C16H19NaO3P+)，313.0964，found 313.0961. [0065] 实施例3 [0066] 制备手性羟基磷酸酯类化合物I‑2c [0067] [0068] 制备方法步骤如下： [0069] 将羟基磷酸酯I‑1c(150mg)，商业化猪胰脂肪酶PPL(150mg)，乙酸乙烯酯(10ml) 添加至20ml样品瓶中，分散摇匀后放入摇床中37℃，250rpm条件下进行催化水解反应。整个反应TLC监测，反应18h后停止反应，所得反应液通过常压过滤除去脂肪酶，并用二氯甲烷10ml洗涤，浓缩后得到粗产品。通过硅胶柱纯化分离得到式I‑2c所示化合物88mg(47％ yield；74％ee)及未反应的式I‑1c所示化合物68mg(45％yield；63％ee)。 [0070] 该产物I‑2c为油状液体； [0071] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93‑7.75(m，2H)，7.72‑7.45(m，3H)，4.70‑4.35(m，2H)， 3.78(d，J＝11.0Hz，3H)，2.06(s，3H). [0072] 13C NMR(151MHz，CDCl3)δ169.85(d，J＝7.7Hz)，133.19(d，J＝2.8Hz)，132.07(d，J＝ 10.0Hz)，128.78(d，J＝13.1Hz)，127.72(d，J＝132.1Hz)，59.54(d，J＝119.8Hz)，51.78(d，J＝6.2Hz)，20.47. [0073] 31P NMR(121.5MHz，CDCl3)δ35.97 [0074] IR(KBr)v 3470，3059，2952，2850，1753cm‑1； [0075] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C10H13O4NaP+)，251.0444，found 251.0455. [0076] 由上可知，上述化合物结构正确，为I‑2c所示化合物。 [0077] 其中，作为反应物的式I‑1c所示外消旋羟基磷酸酯化合物是按照如下方法制备而得： [0078] [0079] 向50ml两口烧瓶中加入苯基二氯化磷(4.48g，25mmol)和无水甲苯(18ml)，搅拌均匀，室温条件下向上述溶液中缓慢滴加无水甲醇(1.73g，54mmol)，无水吡啶(2.6ml，32.5 mmol)和无水甲苯(3.6ml)的混合溶液，约30min滴加完毕。室温搅拌反应两个小时后，停止搅拌，静置一天。反应结束后向体系中加入饱和NaHCO3溶液(100ml)淬灭反应，边滴加边搅拌，分离出有机相，并用二氯甲烷(50ml×3)对水相进行萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。过滤旋干后得到亚磷酸酯的粗产物。 [0080] 向15ml耐压瓶中加入上述粗产物(25mmol)，多聚甲醛(875mg，29.2mmol)和三乙胺 (0.35ml)，100℃条件下搅拌反应，反应过程中用TLC进行监测，待亚磷酸酯原料消失后停止反应。降至室温后，湿法上样，快速柱层析得到式I‑1c所述外消旋羟基磷酸酯化合物(3.16 g，68％)。 [0081] 该产物I‑1c为油状液体； [0082] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98‑7.70(m，2H)，7.70‑7.40(m，3H)，4.23‑3.94(m，2H)， 3.75(d，J＝10.6Hz，3H)，3.67(brs，1H). [0083] 13C NMR(151MHz，CDCl3)δ133.00(d，J＝2.5Hz)，132.08(d，J＝9.9Hz)，128.81(d，J＝ 12.5Hz)，60.03(d，J＝114.5Hz)，51.89(d，J＝6.9Hz). [0084] 31P NMR(121.5MHz，CDCl3)δ40.82 [0085] IR(KBr)v 3293，2850，2311，1592cm‑1； [0086] HRMS(ESI+)calcd for[M+H]+(C8H12O3P+)，187.0519，found 187.0525. [0087] 实施例4 [0088] 制备手性羟基磷酸酯类化合物I‑2d [0089] [0090] 制备方法步骤如下： [0091] 将羟基磷酸酯I‑1d(150mg)，商业化猪胰脂肪酶PPL(150mg)，乙酸乙烯酯(10ml) 添加至20ml样品瓶中，分散摇匀后放入摇床中37℃，250rpm条件下进行催化水解反应。整个反应TLC监测，反应18h后停止反应，所得反应液通过常压过滤除去脂肪酶，并用二氯甲烷10ml洗涤，浓缩后得到粗产品。通过硅胶柱纯化分离得到式I‑2d所示化合物79mg(45％ yield；74％ee)及未反应的式I‑1d所示化合物63mg(42％yield；80％ee)。 [0092] 该产物I‑2d为油状液体； [0093] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92‑7.78(m，2H)，7.67‑7.46(m，3H)，4.62‑4.30(m，2H)， 4.14‑3.93(m，1H)，2.14‑2.04(m，3H)，1.90‑1.08(m，10H). [0094] 13C NMR(126MHz，Chloroform‑d)δ132.62(d，J＝2.6Hz)，131.93(d，J＝9.8Hz)，129.61(d， J＝124.2Hz)，128.59(d，J＝12.6Hz)，75.60(d，J＝7.2Hz)，60.63(d，J＝ 114.2Hz)，34.01(dd，J＝ 46.3，3.5Hz)，25.09，23.67(d，J＝4.2Hz)； [0095] 31P NMR(121.5MHz，CDCl3)δ37.27. [0096] IR(KBr)v 3282，2936，2859，1753cm‑1； [0097] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C15H21O4NaP+)，319.1070，found 319.1083. [0098] 由上可知，上述化合物结构正确，为I‑2d所示化合物。 [0099] 其中，作为反应物的式I‑1d所示外消旋羟基磷酸酯化合物是按照如下方法制备而得： [0100] [0101] 向50ml两口烧瓶中加入苯基二氯化磷(4.48g，25mmol)和无水甲苯(18ml)，搅拌均匀，室温条件下向上述溶液中缓慢滴加无水环己醇(5.4g，54mmol)，无水吡啶(2.6ml，32.5 mmol)和无水甲苯(3.6ml)的混合溶液，约30min滴加完毕。室温搅拌反应两个小时后，停止搅拌，静置一天。反应结束后向体系中加入饱和NaHCO3溶液(100ml)淬灭反应，边滴加边搅拌，分离出有机相，并用二氯甲烷(50ml×3)对水相进行萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。过滤旋干后得到亚磷酸酯的粗产物。 [0102] 向15ml耐压瓶中加入上述粗产物(25mmol)，多聚甲醛(875mg，29.2mmol)和三乙胺 (0.35ml)，100℃条件下搅拌反应，反应过程中用TLC进行监测，待亚磷酸酯原料消失后停止反应。降至室温后，湿法上样，快速柱层析得到式I‑1d所述外消旋羟基磷酸酯化合物(5.33 g，84％)。 [0103] 该产物I‑1d为油状液体； [0104] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94‑7.74(m，2H)，7.66‑7.42(m，3H)，4.48‑4.25(m，1H)， 4.16‑3.90(m，3H)，2.11‑1.95(m，1H)，1.87‑1.08(m，10H). [0105] 13C NMR(126MHz，Chloroform‑d)δ132.62(d，J＝2.6Hz)，131.93(d，J＝9.8Hz)，129.61(d， J＝124.2Hz)，128.59(d，J＝12.6Hz)，75.60(d，J＝7.2Hz)，60.63(d，J＝ 114.2Hz)，34.01(dd，J＝ 46.3，3.5Hz)，25.09，23.67(d，J＝4.2Hz). [0106] 31P NMR(121.5MHz，CDCl3)δ37.53. [0107] IR(KBr)v 3275，2936，2859，1592cm‑1； [0108] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C13H19NaO3P+)，277.0964，found 277.0971. [0109] 实施例5 [0110] 制备手性羟基磷酸酯类化合物I‑2e [0111] [0112] 制备方法步骤如下： [0113] 将羟基磷酸酯I‑1e(150mg)，商业化猪胰脂肪酶PPL(150mg)，乙酸乙烯酯(10ml) 添加至20ml样品瓶中，分散摇匀后放入摇床中37℃，250rpm条件下进行催化水解反应。整个反应TLC监测，反应12h后停止反应，所得反应液通过常压过滤除去脂肪酶，并用二氯甲烷10ml洗涤，浓缩后得到粗产品。通过硅胶柱纯化分离得到式I‑2e所示化合物76mg(43％ yield；18％ee)及未反应的式I‑1e所示化合物71mg(47％yield；9％ee)。 [0114] 该产物I‑2e为油状液体； [0115] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49‑7.30(m，5H)，5.16(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(d，J＝8.8 Hz，2H)，4.28‑4.04(m，2H)，2.10(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H). [0116] 13C NMR(151MHz，CDCl3)δ174.75，169.94(d，J＝8.9Hz)，135.90(d，J＝5.6Hz)，128.64 (d，J＝3.5Hz)，128.01，68.15(d，J＝6.1Hz)，62.96(d，J＝6.5Hz)，57.05(d，J＝ 170.2Hz)，20.52 (d，J＝20.3Hz)，16.35(d，J＝5.8Hz). [0117] 31P NMR(121.5MHz，CDCl3)δ19.92 [0118] IR(KBr)v 2984，2936，1753，1498cm‑1； [0119] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C12H17O5NaP+)，295.0706，found 295.0722. [0120] 由上可知，上述化合物结构正确，为I‑2e所示化合物。 [0121] 其中，作为反应物的式I‑1e所示外消旋羟基磷酸酯化合物是按照如下方法制备而得： [0122] [0123] 向50ml两口烧瓶中加入乙基二氯磷酸酯(3.67g，25mmol)和无水甲苯(18ml)，搅拌均匀，室温条件下向上述溶液中缓慢滴加苯甲醇(5.83g，54mmol)，无水吡啶(2.6ml，32.5 mmol)和无水甲苯(3.6ml)的混合溶液，约30min滴加完毕。室温搅拌反应两个小时后，停止搅拌，静置一天。反应结束后向体系中加入饱和NaHCO3溶液(100ml)淬灭反应，边滴加边搅拌，分离出有机相，并用二氯甲烷(50ml×3)对水相进行萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。过滤旋干后得到亚磷酸酯的粗产物。 [0124] 向15ml耐压瓶中加入上述粗产物(25mmol)，多聚甲醛(875mg，29.2mmol)和三乙胺 (0.35ml)，100℃条件下搅拌反应，反应过程中用TLC进行监测，待亚磷酸酯原料消失后停止反应。降至室温后，湿法上样，快速柱层析得到式I‑1e所述外消旋羟基磷酸酯化合物(4.20g， 73％)。 [0125] 该产物I‑1e为油状液体； [0126] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48‑7.27(m，5H)，5.13(d，J＝8.5Hz，2H)，4.24‑4.00(m， 2H)，3.91(d，J＝5.8Hz，2H)，3.45(brs，1H)，1.40‑1.19(m，3H). [0127] 13C NMR(126MHz，CDCl3)δ136.14(d，J＝5.5Hz)，128.65，128.57，128.02，68.06(d，J＝ 6.7Hz)，62.81(d，J＝7.0Hz)，57.26(d，J＝160.9Hz)，16.39(d，J＝5.7Hz). [0128] 31P NMR(162MHz，CDCl3)δ24.75 [0129] IR(KBr)v 3307，3066，2983，2904，1722cm‑1； [0130] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C10H15NaO4P+)，253.0600，found 253.0603. [0131] 实施例6 [0132] 制备手性羟基磷酸酯类化合物I‑2f [0133] [0134] 制备方法步骤如下： [0135] 将羟基磷酸酯I‑1f(150mg)，商业化猪胰脂肪酶PPL(150mg)，乙酸乙烯酯(10ml) 添加至20ml样品瓶中，分散摇匀后放入摇床中37℃，250rpm条件下进行催化水解反应。整个反应TLC监测，反应24h后停止反应，所得反应液通过常压过滤除去脂肪酶，并用二氯甲烷10ml洗涤，浓缩后得到粗产品。通过硅胶柱纯化分离得到式I‑2f所示化合物78mg(45％ yield；81％ee)及未反应的式I‑1f所示化合物65mg(43％yield；82％ee)。 [0136] 该产物I‑2f为油状液体； [0137] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95‑7.78(m，2H)，7.69‑7.45(m，3H)，7.45‑7.31(m，5H)， 5.27‑4.93(m，2H)，4.72‑4.35(m，2H)，2.02(s，3H). [0138] 13C NMR(151MHz，CDCl3)δ169.84(d，J＝7.8Hz)，135.86(d，J＝6.6Hz)，133.15(d，J＝ 2.8Hz)，132.03(d，J＝10.1Hz)，128.77，128.67(d，J＝3.1Hz)，128.63，128.56，127.99，66.74(d， J＝6.0Hz)，59.93(d，J＝118.5Hz)，20.45. [0139] 31P NMR(162MHz，CDCl3)δ35.17 [0140] IR(KBr)v 3463，3063，3034，2930，1751cm‑1； [0141] HRMS(ESI+)calcd for[M+H]+(C16H18O4P+)，327.0757，found 327.0778. [0142] 由上可知，上述化合物结构正确，为I‑2f所示化合物。 [0143] 其中，作为反应物的式I‑1f所示外消旋羟基磷酸酯化合物是按照如下方法制备而得： [0144] [0145] 向50ml两口烧瓶中加入苯基二氯化磷(4.48g，25mmol)和无水甲苯(18ml)，搅拌均匀，室温条件下向上述溶液中缓慢滴加苯甲醇(5.83g，54mmol)，无水吡啶(2.6ml，32.5mmol) 和无水甲苯(3.6ml)的混合溶液，约30min滴加完毕。室温搅拌反应两个小时后，停止搅拌，静置一天。反应结束后向体系中加入饱和NaHCO3溶液(100ml)淬灭反应，边滴加边搅拌，分离出有机相，并用二氯甲烷(50ml×3)对水相进行萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。过滤旋干后得到亚磷酸酯的粗产物。 [0146] 向15ml耐压瓶中加入上述粗产物(25mmol)，多聚甲醛(875mg，29.2mmol)和三乙胺 (0.35ml)，100℃条件下搅拌反应，反应过程中用TLC进行监测，待亚磷酸酯原料消失后停止反应。降至室温后，湿法上样，快速柱层析得到式I‑1f所述外消旋羟基磷酸酯化合物(4.65 g，71％)。 [0147] 该产物I‑1f为油状液体； [0148] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95‑7.78(m，2H)，7.60(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.57‑7.43 (m，2H)，7.43‑7.31(m，5H)，5.18(dd，J＝11.7，7.1Hz，1H)，4.95(dd，J＝11.6，7.3Hz， 1H)，4.20‑ 4.07(m，2H). [0149] 13C NMR(151MHz，CDCl3)δ136.06(d，J＝6.1Hz)，132.95(d，J＝2.5Hz)，132.03(d，J＝ 9.7Hz)，128.80，128.72，128.63，128.52，128.06，66.78(d，J＝6.5Hz)，60.03(d，J＝121.9Hz)； [0150] 31P NMR(162MHz，CDCl3)δ39.55； [0151] IR(KBr)v 3335，3063，2889，1743cm‑1； [0152] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C14H15O3NaP+)，285.0651，found 285.0662. [0153] 实施例7 [0154] 制备手性羟基磷酸酯类化合物I‑2g [0155] [0156] 制备方法步骤如下： [0157] 将羟基磷酸酯I‑1g(150mg)，商业化猪胰脂肪酶PPL(150mg)，乙酸乙烯酯(10ml) 添加至20ml样品瓶中，分散摇匀后放入摇床中37℃，250rpm条件下进行催化水解反应。整个反应TLC监测，反应17h后停止反应，所得反应液通过常压过滤除去脂肪酶，并用二氯甲烷10ml洗涤，浓缩后得到粗产品。通过硅胶柱纯化分离得到式I‑2g所示化合物73mg(42％ yield；66％ee)及未反应的式I‑1g所示化合物59mg(39％yield；65％ee)。 [0158] 该产物I‑2g为油状液体； [0159] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93‑7.79(m，2H)，7.71‑7.57(m，1H)，7.57‑7.45(m，2H)， 7.28‑7.24(m，1H)，7.21‑7.11(m，3H)，5.15(dd，J＝11.6，7.3Hz，1H)，4.98(dd，J＝11.6， 7.7Hz， 1H)，4.59(dd，J＝14.3，7.1Hz，1H)，4.47(dd，J＝14.3，5.9Hz，1H)，2.37(s，3H)， 2.02(s，3H). [0160] 13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.85(d，J＝7.8Hz)，138.35，135.75(d，J＝6.5Hz)，133.10 (d，J＝3.0Hz)，132.04(d，J＝10.0Hz)，129.30，129.00，128.76(d，J＝2.0Hz)， 128.58(d，J＝8.6 Hz)，127.69，125.10，77.23，66.78(d，J＝6.1Hz)，59.98(d，J＝ 118.6Hz)，20.89(d，J＝90.2Hz). [0161] 31P NMR(162MHz，CDCl3)δ34.86 [0162] IR(KBr)v 3474，3058，2927，1751cm‑1； [0163] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C17H19O4NaP+)，341.0913，found 341.0933. [0164] 由上可知，上述化合物结构正确，为I‑2g所示化合物。 [0165] 其中，作为反应物的式I‑1g所示外消旋羟基磷酸酯化合物是按照如下方法制备而得： [0166] [0167] 向50ml两口烧瓶中加入苯基二氯化磷(4.48g，25mmol)和无水甲苯(18ml)，搅拌均匀，室温条件下向上述溶液中缓慢滴加3‑甲基苯甲醇(6.59g，54mmol)，无水吡啶(2.6ml，32.5 mmol)和无水甲苯(3.6ml)的混合溶液，约30min滴加完毕。室温搅拌反应两个小时后，停止搅拌，静置一天。反应结束后向体系中加入饱和NaHCO3溶液(100ml)淬灭反应，边滴加边搅拌，分离出有机相，并用二氯甲烷(50ml×3)对水相进行萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。过滤旋干后得到亚磷酸酯的粗产物。 [0168] 向15ml耐压瓶中加入上述粗产物(25mmol)，多聚甲醛(875mg，29.2mmol)和三乙胺 (0.35ml)，100℃条件下搅拌反应，反应过程中用TLC进行监测，待亚磷酸酯原料消失后停止反应。降至室温后，湿法上样，快速柱层析得到式I‑1g所述外消旋羟基磷酸酯化合物(4.28 g，62％)。 [0169] 该产物I‑1g为油状液体； [0170] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94‑7.74(m，2H)，7.66‑7.40(m，3H)，7.32‑7.06(m，4H)， 5.21‑5.01(m，1H)，4.98‑4.83(m，1H)，4.71Cbrs，1H)，4.29‑4.00(m，2H)，2.34(s，3H).[0171] 13C NMR(151MHz，CDCl3)δ138.28，136.01(d，J＝6.4Hz)，132.81(d，J＝2.7Hz)， 132.07 (d，J＝9.9Hz)，129.21，128.83，128.67(d，J＝12.4Hz)，128.51(d，J＝123.8Hz) 128.50，125.16， 66.80(d，J＝6.7Hz)，60.24(d，J＝114.0Hz)，21.33. [0172] 31P NMR(121.5MHz，CDCl3)δ40.10 [0173] IR(KBr)v 3319，3058，2922，2311，1738cm‑1； [0174] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C15H17NaO3P+)，299.0808，found 299.0826. [0175] 实施例8 [0176] 制备手性羟基磷酸酯类化合物I‑2h [0177] [0178] 制备方法步骤如下： [0179] 将羟基磷酸酯I‑1h(150mg)，商业化猪胰脂肪酶PPL(150mg)，乙酸乙烯酯(10ml) 添加至20ml样品瓶中，分散摇匀后放入摇床中37℃，250rpm条件下进行催化水解反应。整个反应TLC监测，反应35h后停止反应，所得反应液通过常压过滤除去脂肪酶，并用二氯甲烷10ml洗涤，浓缩后得到粗产品。通过硅胶柱纯化分离得到式I‑2h所示化合物73mg(42％ yield；83％ee)及未反应的式I‑1h所示化合物71mg(47％yield；56％ee)。 [0180] 该产物I‑2h为油状液体； [0181] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95‑7.78(m，2H)，7.70‑7.44(m，3H)，7.40‑7.11(m，4H)，5.22(dd，J＝11.8，6.6Hz，1H)，5.03(dd，J＝11.8，7.2Hz，1H)，4.70‑4.37(m，2H)，2.37(s， 3H)， 2.02(s，3H). [0182] 13C NMR(151MHz，CDCl3)δ169.82(d，J＝8.1Hz)，136.85，133.89(d，J＝6.7Hz)，133.11 (d，J＝2.8Hz)，131.97(d，J＝10.0Hz)，130.43，128.84(d，J＝4.2Hz)，128.70(d，J＝13.1Hz)， 128.34(d，J＝131.4Hz)126.11，65.06(d，J＝6.0Hz)，59.94(d，J＝118.3Hz)， 20.43，18.80. [0183] 31P NMR(121.5MHz，CDCl3)δ34.82 [0184] IR(KBr)v 3475，3058，3025，2929，1751cm‑1； [0185] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C17H19O4NaP+)，341.0913，found 341.0932. [0186] 由上可知，上述化合物结构正确，为I‑2h所示化合物。 [0187] 其中，作为反应物的式I‑1h所示外消旋羟基磷酸酯化合物是按照如下方法制备而得： [0188] [0189] 向50ml两口烧瓶中加入苯基二氯化磷(4.48g，25mmol)和无水甲苯(18ml)，搅拌均匀，室温条件下向上述溶液中缓慢滴加2‑甲基苯甲醇(6.59g，54mmol)，无水吡啶(2.6ml，32.5 mmol)和无水甲苯(3.6ml)的混合溶液，约30min滴加完毕。室温搅拌反应两个小时后，停止搅拌，静置一天。反应结束后向体系中加入饱和NaHCO3溶液(100ml)淬灭反应，边滴加边搅拌，分离出有机相，并用二氯甲烷(50ml×3)对水相进行萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。过滤旋干后得到亚磷酸酯的粗产物。 [0190] 向15ml耐压瓶中加入上述粗产物(25mmol)，多聚甲醛(875mg，29.2mmol)和三乙胺 (0.35ml)，100℃条件下搅拌反应，反应过程中用TLC进行监测，待亚磷酸酯原料消失后停止反应。降至室温后，湿法上样，快速柱层析得到式I‑1h所述外消旋羟基磷酸酯化合物(4.69 g，68％)。 [0191] 该产物I‑1h为油状液体； [0192] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93‑7.74(m，2H)，7.67‑7.39(m，3H)，7.37‑7.05(m，4H)， 5.19(dd，J＝11.7，6.5Hz，1H)，4.93(dd，J＝11.8，6.5Hz，1H)，4.70(brs，1H)，4.23‑3.98(m， 2H)， 2.33(s，3H). [0193] 13C NMR(151MHz，CDCl3)δ136.82，134.17(d，J＝6.6Hz)，132.80(d，J＝2.8Hz)，132.00 (d，J＝9.9Hz)，130.37，128.95，128.71，128.63，128.50(d，J＝122.3Hz)126.06， 65.03(d，J＝ 6.6Hz)，60.20(d，J＝114.3Hz)，18.80. [0194] 31P NMR(121.5MHz，CDCl3)δ40.12 [0195] IR(KBr)v 3278，3062，2890，1438cm‑1； [0196] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C15H17NaO3P+)，299.0808，found 299.0827. [0197] 实施例9 [0198] 制备手性羟基磷酸酯类化合物I‑2i [0199] [0200] 制备方法步骤如下： [0201] 将羟基磷酸酯I‑1i(150mg)，商业化猪胰脂肪酶PPL(150mg)，乙酸乙烯酯(10ml) 添加至20ml样品瓶中，分散摇匀后放入摇床中37℃，250rpm条件下进行催化水解反应。整个反应TLC监测，反应12h后停止反应，所得反应液通过常压过滤除去脂肪酶，并用二氯甲烷10ml洗涤，浓缩后得到粗产品。通过硅胶柱纯化分离得到式I‑2i所示化合物83mg(49％ yield；69％ee)及未反应的式I‑1i所示化合物62mg(41％yield；91％ee)。 [0202] 该产物I‑2i为油状液体； [0203] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.91‑7.76(m，2H)，7.71‑7.59(m，1H)，7.59‑7.44(m，4H)， 7.34‑7.18(m，2H)，5.12(dd，J＝11.9，7.7Hz，1H)，4.97(dd，J＝12.0，7.8Hz，1H)，4.67‑4.55(m， 1H)，4.55‑4.39(m，1H)，2.03(s，3H). [0204] 13C NMR(126MHz，CDCl3)δ169.82(d，J＝7.7Hz)，134.89(d，J＝6.5Hz)，133.26(d，J＝2.8Hz)，131.97(d，J＝10.1Hz)，131.79，129.63，128.79(d，J＝13.1Hz)，128.07(d，J＝131.8Hz)， 122.63，65.91(d，J＝5.9Hz)，59.87(d，J＝118.3Hz)，20.46. [0205] 31P NMR(162MHz，CDCl3)δ35.28 [0206] IR(KBr)v 3467，3059，2930，1751，1593cm‑1； [0207] HRMS(ESI+)calcd for[M+H]+(C16H17BrO4P+)，383.0042，found 383.0050. [0208] 由上可知，上述化合物结构正确，为I‑2i所示化合物。 [0209] 其中，作为反应物的式I‑1i所示外消旋羟基磷酸酯化合物是按照如下方法制备而得： [0210] [0211] 向50ml两口烧瓶中加入苯基二氯化磷(4.48g，25mmol)和无水甲苯(18ml)，搅拌均匀，室温条件下向上述溶液中缓慢滴加4‑溴苯甲醇(10.04g，54mmol)，无水吡啶(2.6ml，32.5 mmol)和无水甲苯(3.6ml)的混合溶液，约30min滴加完毕。室温搅拌反应两个小时后，停止搅拌，静置一天。反应结束后向体系中加入饱和NaHCO3溶液(100ml)淬灭反应，边滴加边搅拌，分离出有机相，并用二氯甲烷(50ml×3)对水相进行萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。过滤旋干后得到亚磷酸酯的粗产物。 [0212] 向15ml耐压瓶中加入上述粗产物(25mmol)，多聚甲醛(875mg，29.2mmol)和三乙胺 (0.35ml)，100℃条件下搅拌反应，反应过程中用TLC进行监测，待亚磷酸酯原料消失后停止反应。降至室温后，湿法上样，快速柱层析得到式I‑1i所述外消旋羟基磷酸酯化合物(5.18g， 61％)。 [0213] 该产物I‑1i为油状液体； [0214] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94‑7.72(m，2H)，7.69‑7.42(m，5H)，7.27‑7.15(m，2H)， 5.11(dd，J＝11.9，7.2Hz，1H)，4.90(dd，J＝11.9，7.1Hz，1H)，4.21‑4.00(m，2H)，3.57(brs， 1H). [0215] 13C NMR(151MHz，CDCl3)δ135.11(d，J＝6.0Hz)，133.03(d，J＝2.4Hz)，131.96(d，J＝ 9.7Hz)，131.75，129.67，128.80(d，J＝12.6Hz)，122.55，65.98(d，J＝6.5Hz)，60.38(d，J＝ 113.0Hz). [0216] 31P NMR(121.5MHz，CDCl3)δ40.12 [0217] IR(KBr)v 3270，2888，1593，1489cm‑1； [0218] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C14H14BrNaO3P+)，362.9756，found 362.9763.[0219] 实施例10 [0220] 制备手性羟基磷酸酯类化合物I‑2j [0221] [0222] 制备方法步骤如下： [0223] 将羟基磷酸酯I‑1j(150mg)，商业化猪胰脂肪酶PPL(150mg)，乙酸乙烯酯(10ml) 添加至20ml样品瓶中，分散摇匀后放入摇床中37℃，250rpm条件下进行催化水解反应。整个反应TLC监测，反应12h后停止反应，所得反应液通过常压过滤除去脂肪酶，并用二氯甲烷10ml洗涤，浓缩后得到粗产品。通过硅胶柱纯化分离得到式I‑2j所示化合物76mg(44％ yield；70％ee)及未反应的式I‑1j所示化合物51mg(34％yield；87％ee)。 [0224] 该产物I‑2j为油状液体； [0225] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.86‑7.66(m，2H)，7.63‑7.48(m，1H)，7.48‑7.34(m，2H)， 7.34‑7.23(m，2H)，7.11‑6.74(m，2H)，5.05(dd，J＝11.7，7.8Hz，1H)，4.91(dd，J＝11.7， 8.0Hz，1H)，4.59‑4.43(m，1H)，4.43‑4.29(m，1H)，1.94(s，3H). [0226] 13C NMR(126MHz，CDCl3)δ169.83(d，J＝7.7Hz)，162.80(d，J＝247.4Hz)，133.20(d，J＝ 2.8Hz)，131.97(d，J＝10.2Hz)，131.72(dd，J＝6.4，3.3Hz)，130.07(d，J＝8.3Hz)，128.75(d，J＝ 13.0Hz)，115.59(d，J＝21.6Hz)，66.05(d，J＝5.9Hz)，59.91(d，J＝ 118.4Hz)，20.45. [0227] 31P NMR(162MHz，CDCl3)δ35.12 [0228] IR(KBr)v 3474，3060，2931，1751，1604，1513cm‑1； [0229] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C16H16FO4NaP+)，345.0662，found 345.0688.[0230] 由上可知，上述化合物结构正确，为I‑2j所示化合物。 [0231] 其中，作为反应物的式I‑1j所示外消旋羟基磷酸酯化合物是按照如下方法制备而得： [0232] [0233] 向50ml两口烧瓶中加入苯基二氯化磷(4.48g，25mmol)和无水甲苯(18ml)，搅拌均匀，室温条件下向上述溶液中缓慢滴加4‑氟苯甲醇(6.80g，54mmol)，无水吡啶(2.6ml，32.5 mmol)和无水甲苯(3.6ml)的混合溶液，约30min滴加完毕。室温搅拌反应两个小时后，停止搅拌，静置一天。反应结束后向体系中加入饱和NaHCO3溶液(100ml)淬灭反应，边滴加边搅拌，分离出有机相，并用二氯甲烷(50ml×3)对水相进行萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。过滤旋干后得到亚磷酸酯的粗产物。 [0234] 向15ml耐压瓶中加入上述粗产物(25mmol)，多聚甲醛(875mg，29.2mmol)和三乙胺(0.35ml)，100℃条件下搅拌反应，反应过程中用TLC进行监测，待亚磷酸酯原料消失后停止反应。降至室温后，湿法上样，快速柱层析得到式I‑1j所述外消旋羟基磷酸酯化合物(3.92g， 56％)。 [0235] 该产物I‑1j为油状液体； [0236] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92‑7.71(m，2H)，7.67‑7.54(m，1H)，7.54‑7.39(m，2H)， 7.39‑7.24(m，2H)，7.12‑6.91(m，2H)，5.18‑4.99(m，1H)，4.99‑4.78(m，1H)，4.33(brs，1H)， 4.21‑3.96(m，2H). [0237] 13C NMR(151MHz，CDCl3)δ162.73(d，J＝247.5Hz)，132.93(d，J＝2.6Hz)，131.97(d，J＝ 9.9Hz)，130.07(d，J＝8.3Hz)，128.74(d，J＝12.7Hz)，127.97，115.51(d，J＝21.6Hz)，66.08(d， J＝6.6Hz)，60.28(d，J＝113.6Hz)； [0238] 31P NMR(162MHz，CDCl3)δ40.06. [0239] IR(KBr)v 3270，2888，1604，1512cm‑1； [0240] HRMS(ESI+)calcd for[M+Na]+(C14H14FNaO3P+)，303.0557，found 303.0566。 |
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