一类芳香三氟烷基化合物、共轭烯烃以及亲核试剂的三组分偶联方法 |
|||||||
| 申请号 | CN202410093803.X | 申请日 | 2024-01-23 | 公开(公告)号 | CN118026957A | 公开(公告)日 | 2024-05-14 |
| 申请人 | 国科大杭州高等研究院; | 发明人 | 张夏衡; 李志斌; 尉凯航; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一类芳香三氟烷基化合物、共轭烯 烃 以及亲核 试剂 的三组分偶联方法，在室温惰性气氛下，芳香三氟烷基化合物在钯催化剂、膦配体、 有机 溶剂 、 碱 、光照条件下产生芳香二氟烷基‑钯络合物；芳香二氟烷基‑钯络合物与共轭烯烃进行加成，再与胺或1,3‑二羰基化合物进行加成，得到二氟烷基官能团化产物。本发明的方法具有原料易得、操作简便、反应条件温和以及底物适用性广等优点，符合 绿色化学 的发展要求，有望在药物分子或天然产物分子的修饰中得到广泛应用。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一类芳香三氟烷基化合物、共轭烯烃以及亲核试剂的三组分偶联方法，其特征在于，包括： |
||||||
| 说明书全文 | 一类芳香三氟烷基化合物、共轭烯烃以及亲核试剂的三组分偶联方法 技术领域[0001] 本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一类芳香三氟烷基化合物、共轭烯烃以及亲核试剂的三组分偶联方法。 背景技术[0002] 二氟烷基官能团广泛存在于多种天然产物、生物活性分子和药物分子当中，可作为羰基、氧原子等官能团的生物电子等排体，例如高选择性的β2受体激动剂Abediterol，HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂Glecaprevir、Voxilaprevir，抗真菌剂Oteseconazole等，都具有二氟烷基官能团。因此发展绿色高效的合成方法来构建一类含有二氟烷基官能团的分子具有非常重要的意义。 [0003] [0004] 芳香三氟烷基化合物作为廉价易得的化学原料，是一类理想的构建芳香二氟烷基官能团的前体。 [0005] 传统方法产生芳香二氟烷基官能团通常需要借助结构较活泼的化合物作为原料，如RCF2‑X(R＝芳基、羰基)，通过CF2‑X(X＝Cl、Br、I)键断裂产生芳香二氟烷基官能团，但这些化合物存在价格昂贵或不易制备等问题。可见光催化的再次兴起，为芳香二氟烷基官能团的构建提供了更加温和高效的方法，并在最近几年得到了蓬勃发展。 [0006] 利用可见光催化产生芳香二氟烷基官能团，然后实现与共轭烯烃以及亲核试剂(胺或1,3‑二羰基化合物)的三组分偶联，这个反应过程是高效构建结构复杂的含氟功能分子的一种方式。目前已报道的通过芳香三氟烷基化合物脱氟产生芳香二氟烷基官能团的中间体主要包括四种类型，即芳香二氟烷基正离子、芳香二氟烷基负离子、芳香二氟烷基自由基和芳香二氟烷基‑金属络合物。其中芳香二氟烷基自由基与其他偶联试剂实现双组份的偶联反应研究得较为成熟，但是通过金属催化剂介导的多组分偶联反应还少有报道。 [0007] 目前已报道的两类金属催化剂介导的芳香三氟烷基化合物脱氟偶联反应都是两组分过程，分别是Ni介导的脱氟氢化反应以及Pd介导的脱氟Suzuki偶联反应，其中均涉及到芳香二氟烷基‑金属络合物中间体的形成。这两例方法学均存在底物结构简单、底物范围局限以及转化率和产率不高等问题，从而限制了它们的应用潜力。因此，发展一种经济的、高效的以及普适性广的芳香三氟烷基化合物脱氟多组分偶联反应具有重要意义。 发明内容[0008] 本发明提供了一类芳香三氟烷基化合物、共轭烯烃以及亲核试剂(胺或1,3‑二羰基化合物)的三组分偶联方法，解决了目前芳香三氟烷基化合物脱氟偶联反应中存在的底物结构简单、底物种类有限及转化率和产率不高等问题。 [0009] 本发明的技术方案如下： [0010] 一类芳香三氟烷基化合物、共轭烯烃以及亲核试剂的三组分偶联方法，包括： [0012] (2)芳香二氟烷基‑钯络合物与共轭烯烃进行加成，再与胺或1,3‑二羰基化合物进行加成，得到二氟烷基官能团化产物； [0013] 所述的芳香三氟烷基化合物如式(I)或式(II)所示，所述的胺如式(III)或式(IV)所示，所述的1,3‑二羰基化合物如式(V)或式(VI)所示；所述的芳香二氟烷基官能团化产物选自如式(V)‑(XIV)所示的化合物； [0014] [0016] R1基团选自氢、苯基、烷氧基、氨基、氰基、任意取代的烷基、N‑吲哚基、N‑咔唑基、N‑吡唑基、3‑吡啶基、芳氧基； [0018] R2基团与R3基团不同时为氢； [0019] R4、R5基团独立地选自氢、C1‑C10烷基或环烷基、苄基，或R4、R5与N组成任意取代的4‑8元氮杂环； [0020] R6基团选自氢、甲酰胺基、任意取代的C3‑C7烷基； [0021] R7、R8基团独立地选自任意取代的烷基、任意取代的烷氧基R9基团选择氢、任意取代的烷基； [0022] R10基团选自任意取代的烷基、任意取代的烷氧基。 [0023] 优选的，X为碳；R3基团为氢；R2基团选自三氟甲基、氰基、甲氧羰基、对三氟甲基苯基、对羟甲基苯基。 [0024] 优选的，X为氮；R3基团为氢；R2基团选自氢、氰基、苯氧基、3‑甲基‑4‑氟苯氧基、对环己基苯氧基、2‑萘氧基、对羟甲基苯氧基、2,4‑二氟苯基。 [0025] 优选的，X为氮；R2基团为氢；R3基团选自甲氧基、氟、氨基。 [0026] 进一步优选的，所述的芳香三氟烷基化合物选自如下所示的化合物： [0027] [0028] 进一步优选的，所述的胺选自如下所示的化合物： [0029] [0030] 进一步优选的，所述的1,3‑二羰基化合物选自如下所示的化合物： [0031] [0032] 优选的，所述的共轭烯烃为1,3‑丁二烯。 [0033] 优选的，以胺或1,3‑二羰基化合物的摩尔用量为基准，钯催化剂的用量为1.0～1.5％；膦配体的摩尔用量为4～8％；芳香三氟烷基化合物的摩尔用量为100～300％；1,3‑丁二烯的摩尔用量为100～200％。 [0034] 优选的，以胺或1,3‑二羰基化合物的摩尔用量为基准，碱的摩尔用量为100～300％；有机溶剂的摩尔用量为10000～30000％。 [0035] 优选的，所述的钯催化剂为四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)氯化钯(II)、二(乙酰丙酮)钯(II)、二氯二(二叔丁基苯基膦)钯(II)、二氯[9,9‑二甲基‑4,5‑双(二苯基膦基)氧杂蒽]钯(II)、二氯双[二叔丁基‑(4‑二甲基氨基苯基)膦]钯(II)中的至少一种；所述的膦配体为4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽(XantPhos)、双(2‑甲氧基苯基)(苯基)膦中的至少一种。 [0036] 优选的，步骤(1)中还添加有添加剂；所述的添加剂为三氟甲磺酸镁(Mg(OTf)2)、三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)中的至少一种。 [0037] 优选的，以胺或1,3‑二羰基化合物的摩尔用量为基准，添加剂的摩尔用量为10～20％。 [0038] 优选的，所述的有机溶剂为中的有机溶剂为四氢呋喃(THF)、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、2‑甲基四氢呋喃中的至少一种。 [0041] 光波长可以选择为370、390、427、440、456、467nm等。光照功率为10～50W。 [0042] 本发明在钯催化剂、膦配体、碱、添加或不添加添加剂、有机溶剂条件下，通过光照活化芳香三氟烷基化合物可以高效产生芳香二氟烷基‑钯络合物，对共轭烯烃进行加成，并在不同的胺或1,3‑二羰基化合物亲核取代下得到相应官能团化产物。 [0043] 与现有技术相比，本发明的有益效果为： [0044] (1)本发明提供了一类芳香三氟烷基化合物、共轭烯烃、胺/1,3‑二羰基化合物的三组分偶联反应方法，以廉价易得的芳香三氟烷基化合物作为原料，在钯催化剂、膦配体、碱、有机溶剂等存在的条件下，通过光照活化芳香三氟烷基化合物并且高效产生芳香二氟烷基‑钯络合物，然后对共轭烯烃进行加成，随后被广泛的亲核试剂取代得到相应的官能团化产物。 [0045] (2)本发明的方法具有原料简单易得、操作简便，反应条件温和、底物适用性广等优点，符合绿色化学的发展要求。 [0046] (3)本发明的方法利用芳香三氟烷基化合物产生芳香二氟烷基官能团，然后对共轭烯烃加成，随后被胺或者1,3‑二羰基化合物取代形成官能团化产物，该结构新颖，其中二氟烷基官能团广泛存在于药物分子中，所以该方法有望在药物分子的修饰中得到广泛应用。附图说明 [0047] 图1是本发明实施例中的三组分偶联反应的流程示意图； [0048] 图2是本发明实施例中的三组分偶联反应的反应机理图。 具体实施方式[0049] 为了使得本发明的目的、技术方案和技术优点更加清楚明白，下面结合具体的实施例并参照附图，对本发明提供的一类芳香三氟烷基化合物、共轭烯烃以及亲核试剂(胺或1,3‑二羰基化合物)的三组分偶联方法作进一步的说明。 [0050] 本发明的实施例提供了一种以芳香三氟烷基化合物作为起始原料的与共轭烯烃以及胺/1,3‑二羰基化合物的三组分偶联反应方法，包括：所述芳香三氟烷基化合物在钯催化剂、膦配体、碱、添加剂和有机溶剂的存在下，通过光催化活化产生芳香二氟烷基‑钯络合物，对共轭烯烃加成，然后被不同的亲核试剂取代，得到芳香二氟烷基官能团化产物。反应流程如图1所示。 [0051] 芳香三氟烷基化合物、共轭烯烃以及亲核试剂(胺或1,3‑二羰基化合物)的三组分偶联反应方法包括如下步骤： [0052] 在步骤S101中，芳香三氟烷基化合物在钯催化剂、膦配体、碱、添加剂和有机溶剂的存在下通过光催化活化产生芳香二氟烷基‑钯络合物。 [0053] 在步骤S102中，芳香二氟烷基‑钯络合物与共轭烯烃进行加成，再与胺或者1,3‑二羰基化合物偶联得到相应官能团化产物。 [0054] 根据本发明的实施例，在步骤S101中，芳香三氟烷基化合物包括了一般芳基三氟1 2 烷基化合物和杂芳基三氟烷基化合物，R基团包括氢、苯基、烷氧基、氨基、氰基等，R 基团包 3 括三氟甲基、氰基、甲氧羰基、对环己基苯氧基、2‑萘氧基等；R 基团包括甲氧基、氟、氨基等。 [0055] [0056] 根据本发明的实施例，在步骤S102中，亲核试剂包括了胺和1,3‑二羰基化合物，其4 5 6 中胺包括脂肪胺和芳香胺，R 、R基团包括甲基、苄基、C2‑C10烷基、氢等，R基团可选自甲酰 7 8 胺基、C3‑C7烷基、氢等，R基团可选自甲氧基、乙氧基、甲基等，R 基团可选自甲氧基、乙氧 9 10 基、叔丁氧基等，R基团可选自烷基、氢等。R 基团可选自甲基、甲氧基、乙氧基等。 [0057] 根据本发明的实施例，钯催化剂包括下面至少之一：四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)氯化钯(II)、二(乙酰丙酮)钯(II)、二氯二(二叔丁基苯基膦)钯(II)、二氯[9,9‑二甲基‑4,5‑双(二苯基膦基)氧杂蒽]钯(II)、二氯双[二叔丁基‑(4‑二甲基氨基苯基)膦]钯(II)。 [0058] 根据本发明的实施例，膦配体为4,5‑双(二苯基膦)‑9,9‑二甲基氧杂蒽(XantPhos)和双(2‑甲氧基苯基)(苯基)膦。 [0059] 根据本发明的实施例，碱包括下面至少之一：氢氧化锂、磷酸钾、四甲基胍(TMG)、1,8‑二氮杂环[5,4,0]十一烯‑7(DBU)。 [0060] 根据本发明的实施例，溶剂包括下面至少之一：四氢呋喃(THF)、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、2‑甲基四氢呋喃。 [0061] 根据本发明的实施例，添加剂包括下面至少之一：三氟甲磺酸镁(Mg(OTf)2)、三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)。 [0062] 根据本发明的实施例，钯催化剂的摩尔用量为反应底物的摩尔用量的1.0％～1.5％；膦配体的摩尔用量是反应底物摩尔用量的4～8％；添加剂的摩尔用量为反应底物的摩尔用量的10～20％；碱的摩尔用量是反应底物摩尔用量的100％～300％；有机溶剂的摩尔用量是反应底物摩尔用量的10000％～30000％。 [0063] 根据本发明的实施例，用惰性气体作为保护气体，在室温下进行光催化反应的条件包括：光催化反应的光波长范围包括370nm～467nm，光波长可以选择为370、390、427、440、456、467nm等；反应时间为6h～24h。 [0064] 通过本发明的实施例，利用廉价易得的芳香三氟烷基化合物作为起始原料，在钯催化剂、膦配体、碱、有机溶剂、添加剂、光照条件下活化可以高效产生芳香二氟烷基‑钯络合物，并对共轭烯烃进行加成，然后在不同的亲核试剂取代下得到相应官能团化产物。 [0065] 以间二三氟甲苯和N‑苯基哌嗪为例，本发明实施例中芳香三氟烷基化合物、共轭烯烃以及亲核试剂(胺或1,3‑二羰基化合物)的三组分偶联反应机理如图2所示，激发态钯催化剂和间二三氟甲苯经历单电子转移并发生碳氟键断裂，得到芳基二氟甲基‑钯络合物II，随后对1,3‑丁二烯进行自由基加成或进行迁移插入过程得到V或VI的烯丙基钯物种，最后烯丙基钯被胺亲核取代得到最终产物VII或VIII，零价钯催化剂重新回到还原态完成催化循环。 [0066] 为使本发明技术方案实施更加方便，对本发明的芳香三氟烷基化合物、共轭烯烃、胺/1,3‑二羰基化合物的三组分偶联反应方法作进一步的说明。 [0067] 一般程序A: [0068] 在装有磁力搅拌子的8mL反应瓶中依次加入Pd(PPh3)4(2.6mg,0.0046mmol)，XantPhos(0.024mmol)，(o‑OMe)Ph2PPh(0.024mmol)，LiOH(0.3x mmol)，芳香三氟烷基化合物(0.9mmol)，THF(3mL)，拧紧瓶盖，用氮气鼓泡10分钟，然后保持氮气氛下用微量注射器将脂肪胺或1,3‑二羰基化合物(0.3mmol)注入(当所用的胺或1,3‑二羰基化合物为固体时，需在鼓泡前加入至反应瓶中)，再将1,3‑丁二烯的溶液注入(2.0M的THF溶液0.3mL)，封口膜封好瓶盖，用功率40W、波长440nm的Kessil灯室温照射搅拌12小时。反应结束后，停止光照和搅拌，将反应液减压浓缩，柱层析分离得到产物。反应通式如下： [0069] [0070] 其中，R1‑R10的定义如前所述。 [0071] 一般程序B: [0072] 在装有磁力搅拌子的8mL反应瓶中依次加入Pd(PPh3)4(2.6mg,0.0046mmol)，XantPhos(0.024mmol)，Mg(OTf)2(0.06mmol)，LiOH(0.3mmol)，芳香三氟烷基化合物(0.9mmol)，THF(3mL)，拧紧瓶盖，用氮气鼓泡10分钟，然后保持氮气氛下用微量注射器将胺(0.3mmol)注入(当所用的胺为固体时，需在鼓泡前加入至反应瓶中)，再将1,3‑丁二烯的溶液注入(2.0M的THF溶液0.3mL)，封口膜封好瓶盖，用功率40W、波长440nm的Kessil灯室温照射搅拌12小时。反应结束后，停止光照和搅拌，将反应液减压浓缩，柱层析分离得到产物。反应通式如下： [0073] [0074] 其中，R1‑R10的定义如前所述。 [0075] 一般程序C: [0076] 在装有磁力搅拌子的8mL反应瓶中依次加入Pd(OH)2/C(20wt％)，芳香二氟烷基‑1,3‑丁二烯‑胺/1,3‑二羰基化合物的三组分偶联产物(0.1mmol)，THF(1mL)，六氟异丙醇(HFIP，1mL)，拧紧瓶盖，55℃下通过氢气球持续往反应液里鼓泡(3～6个气泡每秒)并搅拌反应1h。反应结束后，停止鼓泡和搅拌，将反应液减压浓缩，柱层析分离得到产物。 [0077] 一般程序D: [0078] 在装有磁力搅拌子的8mL反应瓶中依次加入Pd(OH)2/C(20wt％)，芳香二氟烷基‑1,3‑丁二烯‑胺的三组分偶联产物(0.1mmol)，THF(1mL)，六氟异丙醇(HFIP，1mL)，拧紧瓶盖，室温下通过氢气球持续往反应液里鼓泡(3～6个气泡每秒)并搅拌反应1h。反应结束后，停止鼓泡和搅拌，将反应液减压浓缩，柱层析分离得到产物。 [0079] 一般程序C和D反应通式如下： [0080] [0081] 其中，R1‑R10的定义如前所述。 [0082] 为使本发明的目的、技术方案和方法优点更加清楚明白，结合以下具体实施例，对本发明的芳香三氟烷基化合物、共轭烯烃以及亲核试剂(胺或1,3‑二羰基化合物)的三组分偶联方法作进一步的说明(为了方便表征，一般所示均为产物经过加氢饱和处理(0.1mmol规模)以后的化合物的核磁谱图和高分辨表征数据，而未加氢与加氢以后的化合物的产率则分别前后列出，产物质量则为加氢以后得到的化合物重量)。 [0083] 实施例1：1‑(5,5‑二氟‑5‑(5‑(三氟甲基)‑[1,1'‑二苯基]‑3‑基)戊基)‑4‑苯基哌嗪 [0084] [0085] 以S1、S28为原料，按照一般程序A，C得无色液体，产物即为1‑(5,5‑二氟‑5‑(5‑(三1 氟甲基)‑[1,1'‑二苯基]‑3‑基)戊基)‑4‑苯基哌嗪(46mg,91％,92％).H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.77(s,1H),7.62(s,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz, 2H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,2H),6.82(d,J＝8.1Hz,2H),6.76(t,J＝ 7.3Hz,1H),3.08(t,J＝5.0Hz,4H),2.48(t,J＝4.9Hz,4H),2.29(t,J＝7.1Hz,2H),2.13 13 (tt,J＝15.9,7.4Hz,2H),1.58–1.37(m,4H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.34,142.72, 139.11(t,J＝27.4Hz),138.99,131.65(q,J＝32.7Hz),129.18,129.12,128.55,127.29, 127.10(t,J＝5.9Hz),125.25,123.82(q,J＝274.7Hz),122.40(t,J＝243.3Hz),120.70(d,J＝4.1Hz),119.71,116.06,58.16,53.29,49.13,38.93(t,J＝27.1Hz),26.41,20.49(t,J 19 ＝3.9Hz). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑62.54,‑95.81(t,J＝16.4Hz).HRMS(ESI‑TOF)m/z + calcd.for C28H30F5N2([M+H]):489.2324,found:489.2299. [0086] 实施例2：1‑(3‑(1,1‑二氟‑5‑(4‑苯基哌嗪‑1‑基)戊基)‑5‑(三氟甲基)苯基)‑1H‑吲哚 [0087] [0088] 以S6、S28为原料，按照一般程序B，C得无色液体，产物即为1‑(3‑(1,1‑二氟‑5‑(4‑1 苯基哌嗪‑1‑基)戊基)‑5‑(三氟甲基)苯基)‑1H‑吲哚(34mg,54％,65％).H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.74(s,1H),7.63–7.61(m,2H),7.45(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.26(d,J＝3.4Hz,1H),7.21–7.11(m,4H),6.84–6.81(m,2H),6.76(tt,J＝7.3,1.2Hz,1H),6.66(dd,J＝3.4,0.9Hz,1H),3.09(dd,J＝6.1,4.0Hz,4H),2.49(t,J＝5.0Hz,4H),2.31(t,J＝ 13 7.0Hz,2H),2.20–2.08(m,2H),1.54–1.44(m,4H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.22,139.73, 139.42(t,J＝28.0Hz),134.41,131.70(q,J＝33.3Hz),128.64,128.05,126.26,124.94(q,J＝273.3Hz),123.31(t,J＝239.2Hz),122.80(t,J＝6.1Hz),122.18,120.89,120.55, 120.19,118.68,118.45–118.41(m),115.00,108.85,104.29,57.06,52.21,48.04,37.77 19 (t,J＝26.9Hz),25.30,19.38(d,J＝4.0Hz). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑62.66(d,J＝+ 3.7Hz),‑95.95(td,J＝16.5,3.9Hz).HRMS(ESI‑TOF)m/z calcd.for C30H31F5N3([M+H]): 528.2433,found:528.2403. [0089] 实施例3：1‑(5,5‑二氟‑5‑(3‑((1,2,2,6,6‑五甲基哌嗪‑4‑基)氧代)‑5‑(三氟甲基)苯基)戊基)‑4‑苯基哌嗪 [0090] [0091] 以S9、S28为原料，按照一般程序A，C得无色液体，产物即为1‑(5,5‑二氟‑5‑(3‑((1,2,2,6,6‑五甲基哌嗪‑4‑基)氧代)‑5‑(三氟甲基)苯基)戊基)‑4‑苯基哌嗪(57mg,1 89％,98％).H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22–7.13(m,3H),7.08(s,2H),6.84(d,J＝8.2Hz, 2H),6.77(t,J＝7.3Hz,1H),4.51(tt,J＝11.2,3.9Hz,1H),3.10(t,J＝4.9Hz,4H),2.49(t,J＝5.0Hz,4H),2.29(t,J＝7.3Hz,2H),2.20(s,3H),2.07(tt,J＝15.9,8.2Hz,2H),1.91 13 (dd,J＝11.8,3.3Hz,2H),1.64–1.37(m,6H),1.12(s,6H),1.06(s,6H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.04,150.26,138.92(t,J＝27.4Hz),131.26(q,J＝32.7Hz),128.07,122.56(q,J＝272.6Hz),119.90(t,J＝244.4Hz),118.69,115.02,114.93(t,J＝7.1Hz),112.84, 112.24,69.77,57.15,54.28,52.22,48.06,44.84,37.71(t,J＝27.1Hz),31.89,28.68, 19 27.04,25.33,20.06,19.45(t,J＝4.0Hz). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑62.81,‑95.88(t,J＝+ 16.3Hz).HRMS(ESI‑TOF)m/z calcd.for C32H45F5N3O([M+H]):582.3477,found:582.3444.[0092] 实施例4：1‑(5,5‑二氟‑5‑(2‑甲氧基吡啶‑3‑基)戊基)‑4‑苯基哌嗪[0093] [0094] 以S13、S28为原料，按照一般程序B，C得白色固体，产物即为1‑(5,5‑二氟‑5‑(2‑甲1 氧基吡啶‑3‑基)戊基)‑4‑苯基哌嗪(37mg,81％,98％).H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),7.69(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.20–7.16(m,2H),6.86–6.83(m,3H),6.77(t,J＝7.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.10(t,4H),2.49(t,J＝5.0Hz,4H),2.33–2.21(m,4H), 13 1.51–1.44(m,2H),1.37–1.29(m,2H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.50(t,J＝4.4Hz), 151.33,148.30(t,J＝1.7Hz),135.82(t,J＝8.3Hz),129.11,121.83(t,J＝243.4Hz), 119.70,119.42(t,J＝28.3Hz),116.37,116.05,58.29,53.68,53.26,49.11,36.20(t,J＝ 19 26.0Hz),26.45,20.65(t,J＝4.2Hz). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑96.14(t,J＝17.0Hz).HRMS+ (ESI‑TOF)m/z calcd.for C21H28F2N3O([M+H]):376.2195,found:376.2173. [0095] 实施例5：(4‑((5‑(1,1‑二氟‑5‑(4‑苯基哌嗪‑1‑基)戊基)吡啶‑2‑基)氧代)苯基)甲醇 [0096] [0097] 以S22、S28为原料，按照一般程序B，C得白色固体，产物即为(4‑((5‑(1,1‑二氟‑5‑1 (4‑苯基哌嗪‑1‑基)戊基)吡啶‑2‑基)氧代)苯基)甲醇(36mg,42％,77％).H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(dd,J＝2.4,1.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H), 7.20–7.15(m,3H),7.05–7.02(m,2H),6.87–6.82(m,3H),6.77(tt,J＝7.2,1.1Hz,1H),4.59(s,2H),3.10(t,J＝5.2Hz,3H),2.49(t,J＝5.2Hz,3H),2.28(t,J＝6.8Hz,2H),2.13–2.01 13 (m,2H),1.53–1.36(m,4H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.58,151.93,150.26,143.93(t,J＝ 6.9Hz),136.97,135.63(t,J＝5.6Hz),128.08,127.40,126.94(t,J＝27.7Hz),121.17(t,J＝242.4Hz),120.43,118.73,115.06,109.99,63.59,57.10,52.20,48.06,37.68(t,J＝ 19 27.3Hz),25.27,19.48(t,J＝4.1Hz). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑94.25(t,J＝16.2Hz).HRMS+ (ESI‑TOF)m/z calcd.for C27H32F2N3O2([M+H]):468.2457,found:468.2434. [0098] 实施例6：(13S)‑2‑(3‑(1,1‑二氟‑5‑(4‑苯基哌嗪‑1‑基)戊基)‑5‑三氟甲基)苯氧基)‑13‑甲基‑6,7,8,9,11,12,13,14,15,16‑十氢‑17H‑环戊[a]菲‑17‑酮 [0099] [0100] 以S24、S28为原料，按照一般程序A，C得粉色固体，产物即为(13S)‑2‑(3‑(1,1‑二氟‑5‑(4‑苯基哌嗪‑1‑基)戊基)‑5‑三氟甲基)苯氧基)‑13‑甲基‑6,7,8,9,11,12,13,14,1 15,16‑十氢‑17H‑环戊[a]菲‑17‑酮(42mg,60％,87％).H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(s, 1H),7.21–7.14(m,5H),6.83(d,J＝7.8Hz,2H),6.77–6.69(m,3H),3.11–3.08(m,4H),2.83– 2.79(m,2H),2.50–2.39(m,5H),2.35–2.18(m,4H),2.12–1.87(m,6H),1.60–1.34(m,10H), 13 0.85(s,3H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.58,153.32,151.31,140.31(t,J＝27.7Hz), 138.91,136.39,132.50(q,J＝33.0Hz),129.12,127.14,123.39(q,J＝274.7Hz),122.04(t,J＝244.4Hz),119.74,119.71,118.02(t,J＝6.1Hz),116.94,116.04,115.90–115.77(m),58.14,53.28,50.44,49.10,47.97,44.14,38.71(t,J＝27.0Hz),38.08,35.86,31.60, 19 29.50,26.37,26.35,25.84,21.61,20.43(t,J＝3.9Hz),13.89. F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑ 62.62(d,J＝4.1Hz),‑95.79(td,J＝16.6,5.4Hz).HRMS(ESI‑TOF)m/z calcd.for + C40H46F5N2O2([M+H]):681.3474,found:681.3442. [0101] 实施例7：1‑(5,5‑二氟‑5‑(3‑(((3aR,5R,5aR,8aS,8bR)‑2,2,7,7‑四甲基四氢‑5H‑双([1,3]二氧杂戊烯酮)[4,5‑b:4',5'‑d]吡喃‑5‑基)甲氧基)‑5‑(三氟甲基)苯基)戊基)‑4‑苯基哌嗪 [0102] [0103] 以S25、S28为原料，按照一般程序A，C得白色固体，产物即为1‑(5,5‑二氟‑5‑(3‑(((3aR,5R,5aR,8aS,8bR)‑2,2,7,7‑四甲基四氢‑5H‑双([1,3]二氧杂戊烯酮)[4,5‑b:4',1 5'‑d]吡喃‑5‑基)甲氧基)‑5‑(三氟甲基)苯基)戊基)‑4‑苯基哌嗪(65mg,82％,97％).H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(s,1H),7.19–7.15(m,4H),6.84(d,J＝7.7Hz,2H),6.77(t,J＝ 7.3Hz,1H),5.50(d,J＝4.9Hz,1H),4.59(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),4.30–4.26(m,2H),4.15– 4.08(m,3H),3.11(t,J＝5.2Hz,4H),2.50(t,J＝5.2Hz,4H),2.30(t,J＝7.2Hz,2H),2.07 13 (tt,J＝16.1,7.8Hz,2H),1.53–1.35(m,10H),1.29–1.27(m,6H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ 157.98,150.29,138.86(t,J＝27.5Hz),131.16(q,J＝32.9Hz),128.06,122.53(q,J＝ 272.5Hz),121.12(t,J＝244.4Hz),118.65,115.01,114.23(t,J＝6.5Hz),113.30,111.72, 108.63,107.83,95.34,69.91,69.64,69.50,66.35,65.22,57.14,52.22,48.06,37.74(t,J 19 ＝27.1Hz),25.34,25.03,24.97,23.88,23.40,19.42(t,J＝4.0Hz). FNMR(376MHz,CDCl3)+ δ‑62.72,‑87.33–‑106.50(m).HRMS(ESI‑TOF)m/z calcd.for C34H44F5N2O6([M+H] ): 671.3114,found:671.3084. [0104] 实施例8：1‑(5‑(3‑((1‑二苯甲基氮杂环丁基‑3‑基)氧杂)‑5‑(三氟甲基)苯基)‑5,5‑二氟戊基)‑4‑苯基哌嗪 [0105] [0106] 以S26、S28为原料，按照一般程序A，C得白色固体，产物即为1‑(5‑(3‑((1‑二苯甲基氮杂环丁基‑3‑基)氧杂)‑5‑(三氟甲基)苯基)‑5,5‑二氟戊基)‑4‑苯基哌嗪(36mg,71％,1 55％).H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(dt,J＝8.2,1.9Hz,4H),7.22–7.10(m,9H),6.94(d,J＝ 10.6Hz,2H),6.84(d,J＝7.9Hz,2H),6.77(td,J＝7.3,1.1Hz,1H),4.76(p,J＝5.7Hz,1H), 4.35(s,1H),3.66–3.62(m,2H),3.12–3.04(m,6H),2.49(t,J＝5.0Hz,4H),2.28(t,J＝ 13 7.4Hz,2H),2.09–1.97(m,2H),1.52–1.33(m,4H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.46,150.22, 140.66,139.08(t,J＝27.4Hz),131.36(q,J＝32.8Hz),128.08,127.54,126.34,122.38(q,J＝273.7Hz),120.96(t,J＝243.3Hz),118.71,115.02,113.99,113.49,111.47,77.27, 19 65.67,59.09,57.06,52.17,48.01,37.67(t,J＝27.0Hz),25.23,19.35. F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑62.75,‑96.01(t,J＝16.4Hz).HRMS(ESI‑TOF)m/z calcd.for C38H41F5N3O([M+H+ ]):650.3164,found:650.3138. [0107] 实施例9：2‑(3‑(1,1‑二氟‑5‑(甲基(2‑(吡啶‑2‑基)乙基)氨基)戊基)‑5‑(三氟甲基)苯基)‑N,2‑二甲基‑N‑(6‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑4‑(o‑甲苯基)吡啶‑3‑基)丙酰胺[0108] [0109] 以S27、S67为原料，按照一般程序A，C得黄色固体，产物即为2‑(3‑(1,1‑二氟‑5‑(甲基(2‑(吡啶‑2‑基)乙基)氨基)戊基)‑5‑(三氟甲基)苯基)‑N,2‑二甲基‑N‑(6‑(4‑甲基1 哌嗪‑1‑基)‑4‑(o‑甲苯基)吡啶‑3‑基)丙酰胺(45mg,98％,60％).H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J＝5.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.53–7.42(m,5H),7.24–7.05(m,5H),7.02(dd,J＝ 7.5,5.0Hz,1H),6.43(s,1H),3.49(t,J＝5.0Hz,4H),2.84(dd,J＝9.3,6.1Hz,2H),2.67(dd,J＝9.5,6.0Hz,2H),2.43(t,J＝5.1Hz,5H),2.34–2.16(m,8H),2.11–1.87(m,3H), 13 1.55–1.19(m,13H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.53,158.20,149.29,148.16,147.35, 139.60(t,J＝27.5Hz),136.84,136.40,131.91(q,J＝32.9Hz),130.29,129.11,128.32, 125.52,125.05,124.62,123.31,122.82,122.29,122.21,121.23,120.29,119.79,108.25, 57.53,57.16,54.89,47.38,46.26,45.40,42.15,38.95(t,J＝27.1Hz),35.95,31.92, 19 26.88,23.40,20.36(t,J＝4.0Hz),20.02. F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑62.53,‑95.08–‑96.84+ (m).HRMS(ESI‑TOF)m/z calcd.for C38H41F5N3O([M+H]):650.3164,found:650.3138.[0110] 实施例10：N‑(3‑((5,5‑二氟‑5‑(5‑(三氟甲基)‑[1,1'‑联苯基]‑3‑基)戊基)氨基)苯基)乙酰胺 [0111] [0112] 以S1、S59为原料，按照一般程序B，C得黄绿色固体，产物即为N‑(3‑((5,5‑二氟‑5‑1 (5‑(三氟甲基)‑[1,1'‑联苯基]‑3‑基)戊基)氨基)苯基)乙酰胺(24mg,94％,62％).HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.86(s,1H),7.70(s,1H),7.63–7.60(m,2H),7.52–7.47(m, 2H),7.46–7.41(m,1H),7.32(s,1H),7.08–7.04(m,2H),6.61(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),6.32 13 (dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),3.10(t,J＝6.7Hz,2H),2.27–2.13(m,5H),1.68–1.57(m,4H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.51,148.99,142.85,139.03,139.10(t,J＝28.3Hz),131.73(q,J＝33.3Hz),129.72,129.27,128.64,127.39,127.14,125.41,123.88(q,J＝273.7Hz), 122.37(t,J＝244.4Hz),120.72,108.73,108.69,104.44,43.66,38.96(t,J＝27.1Hz), 19 29.10,24.82,20.16. F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑62.54,‑96.08(t,J＝16.4Hz).HRMS(ESI‑+ TOF)m/z calcd.for C26H26F5N2O([M+H]):477.1960,found:477.1940. [0113] 实施例11：N‑(1‑(5,5‑二氟‑5‑(5‑(三氟甲基)‑[1,1'‑联苯基]‑3‑基)戊基)哌啶‑3‑基)‑3,4,5‑三甲氧基苯甲酰胺 [0114] [0115] 以S1、S64为原料，按照一般程序A，C得淡黄色固体，产物即为N‑(1‑(5,5‑二氟‑5‑(5‑(三氟甲基)‑[1,1'‑联苯基]‑3‑基)戊基)哌啶‑3‑基)‑3,4,5‑三甲氧基苯甲酰胺(49mg,1 82％,79％).H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.83(s,1H),7.67(s,1H),7.59(d,J＝ 7.6Hz,2H),7.49–7.39(m,3H),7.04(s,2H),6.90(s,1H),4.27(s,1H),3.89–3.86(m,9H), 13 2.61–2.49(m,4H),2.34(s,2H),2.21–2.12(m,2H),1.73–1.53(m,8H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.29,153.20,142.80,140.85,139.13(t,J＝27.4Hz),138.94,132.10,131.67(q,J＝32.6Hz),130.31,129.24,128.63,127.31,127.04,125.33,123.82(q,J＝273.7Hz), 122.32(t,J＝243.4Hz),120.61,104.51,60.96,58.24,56.38,53.95,45.52,39.01(t,J＝ 19 27.1Hz),29.06,26.41,21.99,20.28. F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑62.58,‑96.36–‑96.49(m)+ .HRMS(ESI‑TOF)m/z calcd.for C33H38F5N2O4([M+H]):621.2746,found:621.2722.[0116] 实施例12：N‑(3‑(9,10‑乙基蒽‑9(10H)‑基)丙基)‑5,5‑二氟‑N‑甲基‑5‑(5‑(三氟甲基)‑[1,1'‑联苯基]‑3‑基)戊烷‑1‑胺 [0117] [0118] 以S1、S65为原料，按照一般程序A，C得白色固体，产物即为N‑(3‑(9,10‑乙基蒽‑9(10H)‑基)丙基)‑5,5‑二氟‑N‑甲基‑5‑(5‑(三氟甲基)‑[1,1'‑联苯基]‑3‑基)戊烷‑1‑胺1 (42mg,82％,79％).H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝9.2Hz,2H),7.63(s,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,2H),7.31(t,J＝7.1Hz,1H),7.17–7.13(m,4H),7.02–6.94(m,4H),4.17(s,1H),2.53(t,J＝7.5Hz,2H),2.34(t,J＝7.2Hz,4H),2.21–2.09(m,5H), 13 1.87–1.80(m,2H),1.74–1.69(m,2H),1.54–1.45(m,6H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.59, 145.13,142.79,139.26(t,J＝27.3Hz),139.08,131.72(q,J＝32.5Hz),129.25,128.61, 127.38,127.19,125.36,125.32,123.45,122.50(t,J＝243.4Hz),121.40,120.80,59.09, 57.62,44.94,44.66,42.48,39.16(t,J＝27.0Hz),29.81,29.01,27.79,27.18,22.81, 19 20.61(t,J＝4.0Hz). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑62.50,‑95.82(t,J＝16.5Hz).HRMS(ESI‑+ TOF)m/z calcd.for C38H39F5N([M+H]):604.2997,found:604.2979. [0119] 实施例13：(1R,3r,5S)‑8‑(5,5‑二氟‑5‑(5‑(三氟甲基)‑[1,1'‑联苯基]‑3‑基)戊基)‑8‑氮杂并环[3.2.1]辛烷‑3‑醇 [0120] [0121] 以S1、S70为原料，按照一般程序A，C得白色固体，产物即为(1R,3r,5S)‑8‑(5,5‑二氟‑5‑(5‑(三氟甲基)‑[1,1'‑联苯基]‑3‑基)戊基)‑8‑氮杂并环[3.2.1]辛烷‑3‑醇(35mg,1 70％,77％).H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.85(s,1H),7.69(s,1H),7.62–7.59(m, 2H),7.49(td,J＝7.3,1.1Hz,2H),7.45–7.41(m,1H),4.01–3.98(m,1H),3.12(t,J＝3.7Hz, 2H),2.95–2.88(m,1H),2.31(t,J＝7.0Hz,2H),2.19(tt,J＝16.0,7.7Hz,2H),2.06–2.00 13 (m,4H),1.89–1.85(m,2H),1.63(s,1H),1.60(s,1H),1.51–1.49(m,4H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.76,139.22(t,J＝27.5Hz),139.10,131.70(q,J＝32.6Hz),129.26,128.63, 127.37,127.20(t,J＝6.1Hz),125.28,123.91(q,J＝273.7Hz),122.54(t,J＝244.4Hz), 120.79–120.78(m),65.09,58.14,51.92,39.26,39.04(t,J＝26.8Hz),28.49,26.31,20.62 19 (t,J＝4.0Hz). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑62.60,‑95.79(t,J＝16.3Hz).HRMS(ESI‑TOF)m/z + calcd.for C25H29F5NO([M+H]):454.2164,found:454.2145. [0122] 实施例14：N‑(3‑(10,11‑二氢‑5H‑二苯[a,d][7]轮‑5‑亚甲基)丙基)‑5,5‑二氟‑N‑甲基‑5‑(5‑(三氟甲基)‑[1,1'‑联苯基]‑3‑基)戊烷‑1‑胺 [0123] [0124] 以S1、S68为原料，按照一般程序A，C得黄色固体，产物即为N‑(3‑(10,11‑二氢‑5H‑二苯[a,d][7]轮‑5‑亚甲基)丙基)‑5,5‑二氟‑N‑甲基‑5‑(5‑(三氟甲基)‑[1,1'‑联苯基]‑1 3‑基)戊烷‑1‑胺(32mg,85％,54％).H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.86(s,1H),7.71(s,1H),7.62(dd,J＝7.5,1.9Hz,2H),7.50(t,J＝7.4Hz,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.29– 7.27(m,1H),7.20–7.11(m,6H),7.05–7.02(m,1H),5.86(t,J＝7.3Hz,1H),3.34(d,J＝ 41.0Hz,2H),2.97(s,1H),2.77(s,1H),2.44(t,J＝7.5Hz,2H),2.30–2.14(m,9H),1.48– 13 1.44(m,4H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.68,142.81,141.42,140.22,139.46,139.28(t,J＝27.4Hz),139.13,137.18,131.74(q,J＝32.7Hz),130.09,129.49,129.28,128.71, 128.64,128.33,128.08,127.50,127.40,127.20,127.13,126.11,125.83,125.30,123.94(q,J＝273.7Hz),122.47(t,J＝244.4Hz),120.81,57.43,57.02,42.18,39.07(t,J＝ 19 27.0Hz),33.91,32.17,27.30,26.93,20.50(t,J＝4.0Hz). F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑+ 62.55,‑95.80(t,J＝16.5Hz).HRMS(ESI‑TOF)m/z calcd.for C37H37F5N([M+H] ): 590.2841,found:590.2813. [0125] 实施例15：(E)‑1‑(5,5‑二氟‑5‑(3‑(吡啶‑3‑基)‑5‑(三氟甲基)苯基)戊‑2‑烯‑1‑基)‑2‑氧代环庚烷‑1‑甲酸甲酯 [0126] [0127] 以S8、S76为原料，按照一般程序A得无色液体，产物即为(E)‑1‑(5,5‑二氟‑5‑(3‑(吡啶‑3‑基)‑5‑(三氟甲基)苯基)戊‑2‑烯‑1‑基)‑2‑氧代环庚烷‑1‑甲酸甲酯(111mg,1 73％).H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.62(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.89(dt,J＝7.9,2.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.79(s,1H),7.69(s,1H),7.39(dd,J＝7.9,4.8Hz, 1H),5.53–5.46(m,1H),5.37(dt,J＝14.8,6.9Hz,1H),3.60(s,3H),2.86(td,J＝15.9, 6.9Hz,2H),2.63(dd,J＝14.0,6.4Hz,1H),2.58–2.52(m,1H),2.38–2.32(m,1H),2.24(dd,J 13 ＝14.1,7.9Hz,1H),1.98–1.91(m,1H),1.66–1.44(m,6H),1.31–1.23(m,1H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.96,172.29,149.66,148.22,139.41,139.13(t,J＝27.1Hz),134.67, 134.59,132.50,131.98(q,J＝33.3Hz),127.28(t,J＝5.9Hz),125.30,123.82,123.68(t,J＝4.9Hz),123.57(q,J＝273.7Hz),121.69–121.61(m),121.05(t,J＝245.4Hz),62.81, 19 52.19,42.42(t,J＝27.8Hz),42.10,38.43,32.19,29.84,25.52,24.54. F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑62.71,‑94.63(t,J＝15.9Hz),‑94.98–‑95.09(m),‑95.28(t,J＝15.9Hz),‑95.44(t,J＝16.0Hz),‑96.10(t,J＝16.0Hz).HRMS(ESI‑TOF)m/z calcd.for C26H26F5NO3([M+H+ ]):496.1906,found:496.1883. [0128] 以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。 |
||||||
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈