一种改进的沃氏氧化反应及其在甾体药物合成中的应用 |
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| 申请号 | CN202311871383.5 | 申请日 | 2023-12-31 | 公开(公告)号 | CN118026791A | 公开(公告)日 | 2024-05-14 |
| 申请人 | 秦皇岛紫竹药业有限公司; | 发明人 | 牟应科; 王鹏远; 李岩; 李志峰; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供了一种改进的沃氏 氧 化反应及其在甾体药物合成中的应用，采用膜分离和共沸蒸馏的组合工艺替代了传统的冲馏操作，提供了一种适合工业生产的简便沃氏氧化反应工艺，避免了长时间的高温冲馏，降低了能耗和 废 水 量。解决了现有沃氏氧化工艺中普遍存在的冲馏过程效率低、能耗高、废水量大、产品 质量 差的固有 缺陷 ，且对于甾体药物生产中的沃氏氧化步骤具有普适性。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种改进的沃氏氧化反应，其特征在于，包括以下步骤： |
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| 说明书全文 | 一种改进的沃氏氧化反应及其在甾体药物合成中的应用技术领域背景技术[0002] 甾体药物的合成和应用是二十世纪医药工业中最引人注目的成果之一，其在制备保健品、治疗呼吸系统疾病、内分泌失调、肿瘤等疾病方面有着显著的临床作用。在甾体药物的合成过程中，通常需要将甾环上的仲羟基高效地氧化成羰基，出于收率、试剂毒性、底物稳定性等综合因素，甾环上羟基的氧化多采用沃氏氧化反应(Oppenauer氧化，在烷氧基金属盐(通常为异丙醇铝)催化剂的催化下将二级醇氧化为酮的反应)进行(图1)，采用沃氏氧化反应合成的典型甾体药物有左炔诺孕酮、替勃龙、泼尼松龙、地塞米松、安宫黄体酮等，出于反应温度等条件的考虑，在甾体药物的沃氏氧化反应中，一般用环己酮或环戊酮代替丙酮。 [0003] 甾体药物合成中沃氏氧化反应的典型工艺为，用有机溶剂(卤代烷、苯及其同系物等)通过共沸蒸馏分水脱除沃氏氧化反应底物(氧桥物、缩酮物或锂氨物)中的水分，降至一定温度后加入环己酮、异丙醇铝，回流分水反应，直至反应终点。用酸或碱破坏残余的异丙醇铝，然后采用冲馏的方式去除有机溶剂(反应溶剂、异丙醇、环己醇、残留环己酮等)，再经过滤、洗涤、精制得到沃氏物。 [0004] 沃氏氧化反应淬灭后，由于含有胶体氢氧化铝、偏铝酸钠等黏腻的胶状物，整体反应液为复杂的非均相体系(固固/固液包夹/液液乳化)，且十分粘稠，无法通过常规过滤手段进行固液分离或破乳后进行简单蒸馏的方式除去反应溶剂，因此国内外的相关文献均采用冲馏的方式去除有机溶剂，但冲馏操作的效率低(操作时长15～20小时)、能耗高、废水量大，且易受蒸汽压力的影响，从而造成溶剂冲馏不完全，进而影响粗品质量，造成后续精制阶段的溶剂用量增大或需要多次精制，影响成品的收率或质量。发明CN103113453A中公开了一种减压浓缩替代冲馏生产沃氏氧化物的工艺方法，该方法虽然降低了冲馏过程带来的废水量，但是需要多次采用减压蒸馏脱除残留溶剂，处理总时长仍然较长，且在减压蒸馏过程中依然存在固液包夹现象，蒸馏后期物料十分粘稠，无法搅拌，易出现局部温度过高，对产品质量和收率均有一定的影响，仍然需要进行多次精制，没有从根本上解决上述问题。我国是甾体药物原料药和中间体生产和出口大国，因此针对性解决传统沃氏氧化反应中冲馏过程存在的效率低、能耗高、废水量大、产品质量差的问题对我国甾体药物产业具有重大意义。 发明内容[0005] 针对上述问题，本发明提供一种改进的沃氏氧化反应及其在甾体药物合成中的应用，针对性的开发了膜过滤(固液分离)、共沸蒸馏(水/有机层分离)的组合处理工艺，通过使用旋转陶瓷膜组件将传统过滤方式无法过滤的胶体氢氧化铝或偏铝酸钠去除，实现黏腻反应液的固液分离；再结合多组分体系的共沸蒸馏，将水层返回反应液体系，不断将有机层导出体系，实现加入定量的水替代长时间的蒸汽冲馏操作，简化了工艺、避免了长时间的高温冲馏，降低了能耗和废水量。解决了现有工艺中普遍存在的冲馏过程效率低、能耗高、废水量大、产品质量差的固有缺陷，而且本发明方法对于甾体药物生产中的沃氏氧化步骤具有普适性。 [0006] 一种改进的沃氏氧化反应，包括以下步骤： [0007] 步骤1、沃氏氧化反应：在沃氏氧化反应釜中，将沃氏氧化反应底物加入到有机溶剂中，加热回流分水，然后加入环己酮、异丙醇铝，继续回流分水，直至反应终点； [0008] 步骤2、膜分离：将步骤1所得反应液降温至45℃以下，加入酸或碱破坏残留的异丙醇铝，通过膜分离去除黏腻的无机胶状物体系，得到澄清的滤液； [0009] 步骤3、共沸蒸馏：向步骤2中所得滤液中加入氯苯，升温回流分液，不断分出有机层，直至不再有油珠分出，降温至30～35℃过滤，用水洗涤滤饼至中性； [0010] 步骤4、精制：将步骤3中所得滤饼放入精制釜中，加入乙醇，回流30分钟，降温至5～10℃，过滤并干燥得到沃氏氧化物。 [0011] 将上述改进的沃氏氧化反应应用于甾体药物合成，所述沃氏氧化反应底物为氧桥物、缩酮物或锂氨物中的任意至少一种。 [0012] 进一步的，所述沃氏氧化反应的有机溶剂为卤代烷、苯及其同系物中的任意至少一种。 [0013] 优选的，所述沃氏氧化反应的有机溶剂为三氯甲烷和甲苯中的至少一种。 [0014] 进一步的，沃氏氧化反应底物:溶剂:环己酮:异丙醇铝以重量计比例为1:10～20:1.5～3.0:0.5～2.0；膜过滤步骤选用膜组件为旋转陶瓷膜，滤膜过滤精度为50nm～5μm；共沸蒸馏步骤加入的氯苯与沃氏氧化反应步骤加入的溶剂的以重量计比例为1:0.5～1。 [0015] 优选的，沃氏氧化反应底物:溶剂:环己酮:异丙醇铝以重量计比例为1:15～18:1.5～2.0:1.0～1.5；膜过滤步骤选用膜组件为旋转陶瓷膜，滤膜过滤精度为100nm～1μm； 共沸蒸馏步骤加入的氯苯与沃氏氧化反应步骤加入的溶剂的以重量计比例为1:0.5～0.8。 [0016] 进一步的，破坏异丙醇铝时加入的酸或碱为盐酸或氢氧化钠，加入量与沃氏氧化反应底物的以重量计比例为1:1。 [0017] 进一步的，精制步骤加入的乙醇与沃氏氧化反应步骤加入的底物的以重量计比例为1:1～2。 [0018] 优选的，精制步骤加入的乙醇与沃氏氧化反应步骤加入的底物的以重量计比例为1:1～1.5。一次精制即可得到质量合格的产品(HPLC含量≥99.0％)。 [0019] 本发明中所述的旋转陶瓷膜也称为动态错流过滤陶瓷膜，是一种新型的膜过滤技术，通过让膜组件动态运行起来，能够减轻膜污染。其膜片随着马达带动的轴一起高速旋转，利用旋转运动产生的离心力、水力剪切力、以及滤液的强烈湍流，可以高效清除膜面滤层，消除膜表面浓度极差，膜通量衰减缓慢并且受料液浓度的影响较小，连续稳定过滤时间长；同时减少盐结晶、结垢、凝胶层和有机物等污染，极大延长滤膜的化学清洗周期；并且系统不需要高流量高压力，大大节约了能耗，用电量是管式陶瓷膜的三分之一。旋转陶瓷膜既拥有纳米级的过滤精度，还可以保证稳定的运行性能和出色的节能效果。 [0020] 本发明的有益效果如下： [0021] 1、简化了沃氏氧化反应后处理工艺的生产流程，用旋转陶瓷膜过滤结合共沸蒸馏的组合工艺代替冲馏工艺，将工艺时间由原来的15～20小时缩短至3～4小时，动力成本降低10～15％； [0022] 2、通过定量加水代替水蒸汽冲馏，废水量较原工艺降低40％以上； [0024] 图1是沃氏氧化反应机理示意图； [0025] 图2是本发明提供的甾体药物合成工艺流程图。 具体实施方式[0026] 本发明的技术方案包括以下步骤，工艺流程图如图2所示： [0027] 步骤1、沃氏氧化反应：在沃氏氧化反应釜中，将沃氏氧化反应底物加入到有机溶剂中，加热回流分水，然后加入环己酮、异丙醇铝，继续回流分水，直至反应终点； [0028] 步骤2、膜分离：将步骤1所得反应液降温至45℃以下，加入酸或碱破坏残留的异丙醇铝，通过膜分离去除黏腻的无机胶状物体系，得到澄清的滤液； [0029] 步骤3、共沸蒸馏：向步骤2中所得滤液中加入氯苯，升温回流分液，不断分出有机层，直至不再有油珠分出，降温至30～35℃过滤，用水洗涤滤饼至中性； [0030] 步骤4、精制：将步骤3中所得滤饼放入精制釜中，加入乙醇，回流30分钟，降温至5～10℃，过滤，干燥即得沃氏氧化物。 [0031] 下面结合附图和具体的实施例对本发明的改进的沃氏氧化反应在甾体药物合成中的应用做进一步的详细说明： [0032] 实施例1：左炔诺孕酮‑沃氏物的合成 [0033] 在沃氏反应釜中加入三氯甲烷150L、左炔诺孕酮‑锂氨物10kg，搅拌，升温回流，分净水层后停止回流。然后加入环己酮30L、异丙醇铝12kg，升温至回流，继续分水层，待分净水层后保温反应2h，再降温至45℃，加入盐酸10kg。 [0034] 将反应液泵入旋转陶瓷膜组件(滤膜孔径为200nm)，通过沃氏反应釜打循环过滤，控制循环比例，直至滤液澄清，将滤液打入蒸馏釜中。 [0035] 向蒸馏釜中加入氯苯6L，搅拌，升温回流，不断分出有机层，分净后停止回流，降温至30～35℃，过滤，用水洗涤滤饼至中性。 [0036] 将所得固体加入精制釜，加入乙醇15L，搅拌，升温回流30分钟，降温至5～10℃，过滤，干燥即得左炔诺孕酮‑沃氏物(HPLC含量：99.15％)。 [0037] 实施例2：替勃龙‑沃氏物的合成 [0038] 在沃氏反应釜中加入甲苯200L、替勃龙‑缩酮物10kg，搅拌，升温回流，分净水层后停止回流。然后加入环己酮25L、异丙醇铝11kg，升温至回流，继续分水层，待分净水层后保温反应2h，再降温至45℃，加入氢氧化钠10kg。 [0039] 将反应液泵入旋转陶瓷膜组件(滤膜孔径为200nm)，通过沃氏反应釜打循环过滤，控制循环比例，直至滤液澄清，将滤液打入蒸馏釜中。 [0040] 向蒸馏釜中加入氯苯5.5L，搅拌，升温回流，不断分出有机层，分净后停止回流，降温至30～35℃，过滤，用水洗涤滤饼至中性。 [0041] 将所得固体加入精制釜，加入乙醇20L，搅拌，升温回流30分钟，降温至5～10℃，过滤，干燥即得替勃龙‑沃氏物(HPLC含量：99.20％)。 [0042] 本发明采用膜分离和共沸蒸馏的组合工艺替代了传统的冲馏操作，提供了一种适合工业生产的简便沃氏氧化反应工艺，避免了长时间的高温冲馏，降低了能耗和废水量。解决了现有沃氏氧化工艺中普遍存在的冲馏过程效率低、能耗高、废水量大、产品质量差的固有缺陷，而且本发明方法对于甾体药物生产中的沃氏氧化步骤具有普适性。 [0043] 上面结合实施例对本发明的实例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实例，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出的各种变化，也应视为本发明的保护范围。 |
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