一种依折麦布中间体的制备方法 |
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申请号 | CN202011471817.9 | 申请日 | 2020-12-14 | 公开(公告)号 | CN114621299B | 公开(公告)日 | 2023-11-03 |
申请人 | 江苏阿尔法药业股份有限公司; | 发明人 | 石利平; 叶金星; 徐春涛; 程瑞华; 何义; 孙伟振; 张维冰; 李大伟; 庞小召; 陆梦云; 王欢; 施莉莉; | ||||
摘要 | 本 发明 涉及一种依折麦布中间体的制备方法,它包括以下步骤:采用金属铱(Ir)络合物与具有二茂 铁 结构的 手性 三齿配体L制成的催化剂,催化4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸进行不对称氢化反应得到S‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸,经不对称氢化制备的S‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸经TBS保护,进行酰胺化反应制得高选择性的依折麦布的中间体。采用本发明的催化剂,在不对称氢化反应时,催化剂活性高,催化剂的用量低,选择性高、收率达到90%,ee值达到90%。本发明的制备方法,反应条件温和,不需要进行复杂的后处理过程,收率和纯度高,绿色环保。其中,手性配体L的结构式如下。#imgabs0# | ||||||
权利要求 | 1.一种依折麦布中间体的制备方法,其特征在于,它包括以下步骤: |
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说明书全文 | 一种依折麦布中间体的制备方法技术领域[0001] 本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种依折麦布中间体的制备方法。 背景技术[0002] 依折麦布(Ezetimibe)是由先灵葆雅和默克公司合作开发的一种新型降血脂药物,2012年经美国FDA批准上市,化学名为(3R,4S)‑1‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑(3S)‑3‑[3‑(4‑氟苯基)‑3‑羟苯基丙基]‑4‑(4‑羟苯基)‑2‑氮杂环丁酮,分子式为C24H21F2NO3,分子量409.4,其结构式如下: [0003] [0004] 依折麦布是第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收的选择性抑制剂,作为一种新型降血脂药,其作用不同于其他降血脂药物,主要作用于小肠,通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇运送至肝脏,不影响其他营养吸收;并且可以和他汀类药物联用,减少他汀类药物的使用量,能够克服他汀类药物用量增加但效果不显著的缺点,依折麦布和他汀类药物联用显示出强大的应用前景。 [0005] 依折麦布无论是单用还是联用,对于高血脂病,都有着良好的治疗作用,随着依折麦布的广泛使用,现有的制备方法已经满足不了需求,急需发展一种新的依折麦布中间体的制备方法。 发明内容[0007] 本发明的技术方案如下: [0008] 一种依折麦布中间体的制备方法,它包括以下步骤: [0010] 手性配体L所示的化合物的结构式如下: [0011] [0012] 其中,R1代表甲基,乙基,叔丁基,苯基或金刚烷基;R2选自氢、甲基或乙基; [0014] (3)将步骤(2)中制备的化合物II溶于溶剂C中,加入咪唑和TBSCl,待混合均匀后,于20~40℃进行化学反应,制备化合物III; [0015] (4)将步骤(3)中制备的化合物III溶于溶剂D中,加入三乙胺和特戊酰氯,待混合均匀后,于‑5~10℃的条件下搅拌反应1‑3小时,再加入化合物IV,升温至20~40℃进行化学反应,制备中间体化合物V;具体合成路线如下: [0016] [0017] 其中,化合物I为4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸,化合物II为S‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸,化合物IV为S‑4‑苯基恶唑烷丁‑2‑酮。 [0018] 本发明以4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸(化合物I)为原料,在金属铱(Ir)络合物与具有二茂铁结构的手性三齿配体L进行化学反应后,得到的反应液作为催化剂的条件下,进行不对称氢化反应制备S‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸(化合物II),再将化合物II经TBS保护,进行酰胺化反应制得高选择性的依折麦布的中间体化合物V。 [0019] 采用本发明的催化剂,以4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸(化合物I)为原料,制备S‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸(化合物II)时,不对称氢化反应活性高,催化剂的用量低,具有高选择性和高产率优点。 [0020] 在一种优选方案中,在步骤(1)中,在制备催化剂时金属铱络合物可以但不局限于[Ir(COD)Cl]2、[Ir(COE)2Cl]2或[Ir(COD)OMe]2。金属Ir络合物与手性配体L的摩尔比可以根据实际需要进行调整,可以拟定金属Ir络合物与手性配体L的摩尔比为1:1.0~4.0,例如,可以但不局限于1:1、1:1.5、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.5、1:3.0、1:3.5或1:4.0,为了获得较高的收率和节约成本,进一步优选为1:2.0~3.0,特别优选为1:2.2。 [0022] 在步骤(1)中,本发明所提及的手性配体L所示的化合物的结构式如下: [0023] [0024] 其中,R1代表甲基,乙基,叔丁基,苯基或金刚烷基;R2选自氢、甲基或乙基。 [0025] 在一种优选方案中,R1代表苯基或金刚烷基。R2选自氢或甲基。 [0026] 在一种更优选方案中,手性配体L选自以下化合物: [0027] [0028] 本发明提及的手性配体L,可以按照以下合成路线进行制备,具体如下: [0029] [0030] 当手性配体为L1时,其制备方法包括以下更详细的步骤: [0031] [0032] 当手性配体为L2时,其制备方法包括以下更详细的步骤: [0033] [0034] [0035] 在步骤(2)中,在制备化合物II时,采用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠或乙醇钠;优选地,所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂或甲醇钠。 [0036] 在制备化合物II时,溶剂B为正己烷、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或几种;优选地,所述溶剂B为异丙醇、甲醇或乙醇。 [0037] 在一种优选方案中,在制备化合物II时,化合物I与碱的摩尔比可以根据实际需要进行调整,可以拟定化合物I与碱的摩尔比为40~60:1,例如,可以但不局限于40:1、45:1、50:1、55:1或60:1,为了获得较高的收率和节约成本,进一步优选为45~50:1,特别优选为 50:1。 [0038] 在一种优选方案中,在制备化合物II时,催化剂的用量根据步骤(1)中金属铱络合物的用量进行确定,可以拟定合物I与金属铱络合物的摩尔比为5~15:1,例如,可以但不局限于5:1、8:1、10:1、12:1或15:1,为了获得较高的收率和节约成本,进一步优选为8~12:1,特别优选为10:1。 [0039] 在步骤(2)中,不对称氢化反应在制备化合物II时,控制反应过程中压力为1.0‑3.0MPa,优选为2.0MPa。 [0040] 进一步地,控制反应温度为40~60℃,优选为50℃。 [0041] 进一步地,控制反应时间为20~30小时,优选为24小时。 [0042] 对于本发明而言,在步骤(3)中,在制备化合物III时,控制反应温度为25℃,反应时间为10~20小时,例如,12小时。在反应的过程中,化合物II与咪唑的摩尔比可以根据实际需要进行调整,可以拟定化合物II与咪唑的摩尔比为1:2~8,例如,可以但不局限于1:2、1:2.5、1:3.0、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:7或1:8,可以进一步优选为1:3~5,特别优选为1:4。 [0043] 进一步地,在反应的过程中,化合物II与TBSCl的摩尔比为1:1.0~2.5,优选为1:1.2~1.8,更优选为1:1.5。 [0044] 在反应的过程中,所使用的溶剂C为正己烷、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或几种;优选地,溶剂C为N,N‑二甲基甲酰胺。 [0045] 对于本发明而言,在步骤(4)中,将步骤(3)中制备的化合物III溶于溶剂D中,加入三乙胺和特戊酰氯,待混合均匀后,于‑5~10℃的条件下搅拌反应1‑3小时,再加入化合物IV,升温至20~40℃进行化学反应,制备中间体化合物V。 [0046] 在加入化合物IV之前,三乙胺与特戊酰氯的摩尔比为1:0.5~1.0,优选为1:0.7~0.8,更优选为1:0.75。 [0047] 在一种优选方案中,控制反应温度为0℃;反应时间为1‑3小时,优选为2小时。 [0048] 在加入化合物IV之后,控制反应时间为3‑8小时,优选为5小时。 [0049] 在整个反应过程中,溶剂D为正己烷、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或几种;优选地,溶剂D为N,N‑二甲基甲酰胺。 [0050] 对于本发明而言,上述依折麦布中间体的制备方法,它包括以下更详细的步骤: [0051] (1)将金属铱络合物、手性配体L与溶剂A混合均匀后,在氮气保护下,于20~40℃进行化学反应,反应时间为1‑3小时,制得催化剂溶液; [0052] (2)将化合物I、碱、步骤(1)中制备的催化剂溶液和溶剂B混合均匀后,通入氢气控制压力在0.1‑10.0MPa(例如,2MPa)的条件下,于25~100℃(例如,50℃)进行不对称氢化反应,制备化合物II; [0053] (3)将步骤(2)中制备的化合物II溶于溶剂C中,加入咪唑和TBSCl,待混合均匀后,于20~40℃进行化学反应,待反应完成后,加入饱和氯化铵水溶液淬灭,二氯甲烷萃取,减压浓缩有机层,将所得粗产物使用甲基叔丁基醚溶解,饱和NaCl水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到化合物III,无需进一步纯化,直接用于下一步; [0054] (4)将步骤(3)中制备的化合物III溶于溶剂D中,加入三乙胺和特戊酰氯,待混合均匀后,于‑5~10℃(例如,0℃)的条件下搅拌反应1‑3小时,再加入化合物IV,升温至20~40℃进行化学反应,待反应完成后,加入水和甲基叔丁基醚萃取,收集有机相,用饱和NaCl水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到中间体化合物V。 [0055] 采用本发明的技术方案,优势如下: [0056] (1)本发明采用金属铱(Ir)络合物与具有二茂铁结构的手性三齿配体L制成的催化剂,催化4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸进行不对称氢化反应得到S‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸,催化剂活性高,催化剂的用量低,选择性高、收率达到90%,ee值达到90%。 [0057] (2)经不对称氢化制备的S‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸经TBS保护,进行酰胺化反应制得高选择性的依折麦布的中间体,反应条件温和,不需要进行复杂的后处理过程,收率和纯度高,绿色环保。 具体实施方式[0058] 通过以下实施例对本发明的依折麦布中间体的制备方法作进一步的说明,但这些实施例不对本发明构成任何限制。 [0059] 实施例1:手性配体L1的合成 [0060] [0061] (1)将化合物1(46.6mmol,12g)加入三口烧瓶中,在氮气保护下,加入无水乙醚80mL作为溶剂,将得到的混合溶液置于‑40℃的条件下搅拌,在搅拌的同时向其中缓慢滴加仲丁基锂(35mL,1.6M),继续搅拌20‑30min。待滴加完毕后将得到的反应液转移至25℃条件下搅拌2h。然后,将二苯基氯化磷(20.5g,93mmol)溶于40mL乙醚中,缓慢滴加至上述得到的反应液中,滴加完毕后,将再次得到的反应液转移至油浴中,加热回流4h;采用碳酸氢钠饱和水溶液淬灭反应,反应液使用饱和食盐水洗涤,取有机相,无水酸钠干燥,减压除去溶剂, 1 柱色谱纯化得到黄色固体2,收率53%。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.59(dq,J=7.6, 3.1,2.3Hz,2H),7.44‑7.29(m,3H),7.23‑7.10(m,5H),4.36(q,J=1.9Hz,1H),4.24(d,J= 2.5Hz,1H),4.15(qd,J=6.8,2.6Hz,1H),3.94(s,5H),3.88‑3.82(m,1H),1.76(s,6H),1.25(d,J=6.7Hz,3H)。 [0062] [0063] (2)将步骤(1)中得到的化合物2(3g)溶于6mL乙酸酐中,在氮气保护下,于60℃的条件下过夜反应。反应完成后,减压蒸馏除掉大部分的乙酸酐,得到粗产物3,无需纯化,低温保存,直接用于下一步。 [0064] [0065] (3)在N2保护下,将步骤(2)中得到的化合物3(5g,11mmol)加入至40mL THF与40mL甲醇混合溶液中,加入氨水40mL,在60℃的条件下反应4h。TLC检测反应完全,减压蒸馏除掉多余的溶剂,加入EA和水进行分层处理,合并有机相,无水硫酸钠干燥,经柱层析得黄色产1 物4,收率64%。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.68‑7.49(m,1H),7.47‑7.30(m,2H),7.25(d,J=3.5Hz,4H),4.44(dt,J=3.0,1.7Hz,1H),4.27(t,J=2.5Hz,1H),4.21(qd,J=6.6, 2.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.80‑3.74(m,1H),1.44(d,J=6.7Hz,2H)。 [0066] [0067] (4)在‑78℃和氮气保护下,化合物5(1.08g,4.4mmol)溶于无水二氯甲烷中,缓慢加入Tf2O(1.47g,5.2mmol),2,6‑二甲基吡啶(0.68mL,5.2mmol),反应30min后,加入步骤(3)中得到的化合物4(1.65g,4mmol)的二氯甲烷溶液和三乙胺(1.1mL,8mmol),升至25℃反应,监测反应,反应完成后,加入水淬灭反应,二氯甲烷萃取,收集有机相,饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏得到粗产物,经柱层析得到1.08g目标产物L1,收率为1 42%。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.60‑7.48(m,2H),7.43‑7.33(m,3H),7.25‑7.18(m, 5H),4.48(s,1H),4.29(d,J=2.6Hz,1H),4.10‑4.01(m,2H),3.98(s,5H),3.82‑3.75(m, 1H),3.29(td,J=9.0,5.3Hz,1H),2.71(dd,J=11.3,5.3Hz,1H),2.38(dd,J=11.3,9.1Hz, 1H),1.97(s,3H),1.84‑1.74(m,6H),1.74‑1.66(m,6H),1.50(d,J=6.6Hz,3H),0.82(d,J= 6.4Hz,3H)。 [0068] 实施例2:配体L2的合成 [0069] 化合物4的制备同实施例1 [0070] [0071] 在‑78℃和氮气保护下,化合物5(0.78g,4.4mmol)溶于无水二氯甲烷中,缓慢加入Tf2O(1.47g,5.2mmol),2,6‑二甲基吡啶(0.68mL,5.2mmol),反应30min后,加入化合物4(1.65g,4mmol)的二氯甲烷溶液和三乙胺(1.1mL,8mmol),升至25℃反应,监测反应,反应完成后,加入水淬灭反应,二氯甲烷萃取,收集有机相,饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干1 燥,减压蒸馏得到粗产物,经柱层析得到1.03g目标产物L2,收率为45%.H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.02‑7.67(m,2H),7.57‑7.48(m,2H),7.48‑7.42(m,1H),7.40‑7.34(m, 5H),7.27(d,J=4.0Hz,5H),4.63‑4.35(m,1H),4.29(t,J=2.5Hz,1H),4.11(dd,J=6.6, 2.9Hz,1H),3.99(s,5H),3.85(dd,J=9.4,8.0Hz,1H),3.81‑3.68(m,2H),3.51(t,J= 7.7Hz,1H),2.79(dd,J=11.1,4.5Hz,1H),2.34(dd,J=11.2,8.5Hz,1H),1.47(d,J= 6.5Hz,3H)。 [0072] 实施例3:催化剂的制备及其催化4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸的不对称氢化反应[0073] (1)将金属络合物[Ir(COD)Cl]2(0.10mmol,70mg)和配体L1(0.22mmol,141mg)加入至反应管中,置换空气后,在氮气氛围下加入异丙醇10mL,25℃下反应2h,制得催化剂溶液。 [0074] (2)向氢气反应釜中加入4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸(化合物I,210g,1mol),1L异丙醇,叔丁醇钾(2.24g,20mmol),以及上述步骤(1)中制备的催化剂溶液,搅拌均匀后。对反应釜氢气置换三次,最后冲入氢气(控制氢气反应釜中压力为2.0MPa),在50℃下反应24h,减压浓缩,回收异丙醇,得到S‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸(化合物II),收率为92%,ee值为1 94%。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.30‑7.06(m,4H),5.40(d,J=4.9Hz,2H),4.89(dt,J=5.1,1.1Hz,1H),2.32‑2.28(m,2H),1.81‑1.64(m,3H),1.61‑1.51(m,1H)。 [0075] 实施例4:催化剂的制备及其催化4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸的不对称氢化反应[0076] (1)将金属络合物[Ir(COD)Cl]2(0.10mmol,70mg)和配体L2(0.22mmol,126mg)加入至反应管中,置换空气,在氮气氛围下加入异丙醇10mL,25℃下反应2h,制得催化剂溶液。 [0077] (2)向氢气反应釜中加入4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸(化合物I,210g,1mol),1L异丙醇,叔丁醇钾(2.24g,20mmol),以及上述步骤(1)中制备的催化剂溶液。搅拌均匀后,对反应釜氢气置换三次,最后冲入氢气(控制氢气反应釜中压力为2.0MPa),在50℃下反应24h,减压浓缩,回收异丙醇,得到S‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸(化合物II),收率为92%,ee值为94%。 [0078] 实施例5:催化剂的制备及其催化4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸的不对称氢化反应[0079] (1)将金属络合物[Ir(COD)Cl]2(0.10mmol,70mg)和配体L2(0.22mmol,126mg)加入至反应管中,置换空气,在氮气氛围下加入异丙醇10mL,25℃下反应2h,制得催化剂溶液。 [0080] (2)向氢气反应釜中加入4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸(化合物I,210g,1mol),加入1L异丙醇,叔丁醇钠(1.92g,20mmol),以及上述步骤(1)中制备的催化剂溶液。搅拌均匀后,对反应釜氢气置换三次,最后冲入氢气(控制氢气反应釜中压力为2.0MPa),在50℃下反应24h,减压浓缩,回收异丙醇,得到S‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸(化合物II),收率为93%,ee值为91%。 [0081] 实施例6:催化剂的制备及其催化4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸的不对称氢化反应[0082] (1)将金属络合物[Ir(COD)Cl]2(0.10mmol,70mg)和配体L2(0.22mmol,126mg)加入至反应管中,置换空气,在氮气氛围下加入异丙醇10mL,25℃下反应2h,制得催化剂溶液。 [0083] (2)向氢气反应釜中加入4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸(化合物I,210g,1mol),加入1L异丙醇,甲醇钠(1.08g,20mmol),以及上述步骤(1)中制备的催化剂溶液。对反应釜氢气置换三次,最后冲入氢气(2.0MPa),在50℃下反应24h,减压浓缩,回收异丙醇,得到S‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸(化合物II),收率为93%,ee值为91%。 [0084] 实施例7:催化剂的制备及其催化4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸的不对称氢化反应[0085] (1)将金属络合物[Ir(COD)Cl]2(0.10mmol,70mg)和配体L2(0.22mmol,126mg)加入至反应管中,置换空气,在氮气氛围下加入异丙醇10mL,25℃下反应2h,制得催化剂溶液。 [0086] (2)向氢气反应釜中加入4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸(化合物I,210g,1mol),1L甲醇,甲醇钠(1.08g,22mmol),以及上述步骤(1)中制备的催化剂溶液。搅拌均匀后,对反应釜氢气置换三次,最后冲入氢气(控制氢气反应釜中压力为2.0MPa),50℃下反应24h,减压浓缩,回收异丙醇,得到S‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸(化合物II),收率为94%,ee值为94%。 [0087] 实施例8:催化剂的制备及其催化4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸的不对称氢化反应[0088] (1)将金属络合物[Ir(COD)Cl]2(0.10mmol,70mg)和配体L2(0.22mmol,126mg)加入至反应管中,置换空气,在氮气氛围下加入异丙醇10mL,25℃下反应2h,制得催化剂溶液。 [0089] (2)向氢气反应釜中加入4‑(4‑氟苯甲酰基)丁酸(化合物I,210g,1mol),1L乙醇,叔丁醇锂(1.60g,20mmol),以及上述步骤(1)中制备的催化剂溶液。搅拌均匀后,对反应釜氢气置换三次,最后冲入氢气(控制氢气反应釜中压力为2.0MPa),在50℃下反应24h,减压浓缩,回收异丙醇,得到S‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸(化合物II),收率为87%,ee值为94%。 [0090] 实施例9:由S‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸制备依折麦布中间体IV [0091] [0092] (1)在25℃的条件下,将实施例8制备的S‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酸(化合物II,170g,0.8mol)加入至1.5L DMF中,再加入咪唑(217g,3.2mol),搅拌均匀后,分批加入TBSCl(180g,1.2mol),然后,控制反应温度在25℃,反应时间为12h。待反应完成后,加入饱和氯化铵水溶液淬灭,二氯甲烷萃取,减压浓缩有机层,所得粗产物使用甲基叔丁基醚溶解,饱和NaCl水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到化合物III,无需进一步纯化,直接用于下一步。 [0093] (2)在0℃的条件下,将步骤(1)制备的化合物III溶解于3L THF中,加入三乙胺(222mL,1.6mol)和特戊酰氯(148mL,1.2mol),保持温度不变,搅拌2小时,再分批加入S‑4‑苯基恶唑烷丁‑2‑酮(化合物IV,130g,0.8mol),升温至25℃,反应时间为5h。加入水和甲基叔丁基醚萃取,收集有机相,饱和NaCl水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到目标中1 间体化合物V 335g,收率为89%。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.47‑7.40(m,2H),7.38‑ 7.29(m,2H),7.26‑7.03(m,5H),5.82(t,J=0.9Hz,1H),4.65(t,J=0.9Hz,2H),3.57(d,J= 13.5Hz,1H),3.02(t,J=8.0Hz,2H),1.73‑1.59(m,4H),0.86(s,9H),0.15(s,6H)。 [0094] 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。 |