抗生素的广泛使用向微生物施加一选择性进化的压力以产 生基于遗传的抗药机制。现代医学及社会经济行为藉由引起病 原微生物的缓慢增长情况(例如在人造关节中)且藉由支持长期 带病原宿主(例如在免疫功能不全的患者中)而加剧抗药性发展 的问题。
在医院环境中，数目不断增加的金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、肠球 菌属(Enterococcu spp.)及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)(主要感染源)的菌株正变为多重抗药性的且因此(若 非不可能)难于治疗：
-金黄色葡萄球菌为抗β内酰胺、抗喹诺酮且现在甚至抗万 古霉素；
-肺炎链球菌正变为抗盘尼西林、抗喹诺酮且甚至抗新大 环内酯类；
-肠球菌为抗喹诺酮及万古霉素且β内酰胺对该等菌株从 不起作用。
在采用当前使用的抗生素的疗法中经选定的另外新出现的 如不动菌属(Acinetobacter spp.)或难养芽胞梭菌(C.difficile)的 有机体正成为医院环境中的实际难题。
另外，越来越认为引起持久感染的微生物为如消化性溃疡 或心脏病的严重慢性病的病原体或辅因子。
在一嵌合分子中，分别以其天然状态存在的两个或两个以 上分子连接在一起形成具有所有其组份分子的所需官能度的单 独实体(意即分子)。
在文献(例如Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1994)，33，197-200)中已报导其中具有两种不同作用模式的 两种抗生素连接起来的分子。然而其中大多数如在生物活化后 释放两个抗生素部分(例如中心酯裂解、β内酰胺裂解)。以两 个不同目标如此结合的化学及生物化学稳定的嵌合分子很少有 报导。例如，已报导恶唑烷酮-喹诺酮混合物作为有效抵御多种 多重抗药性病原体的有用的抗菌剂(WO 03/032962，WO 03/031443及WO 2004/096221)。另外，已报导在恶唑烷酮-喹诺 酮列中该等混合物的合成及生物评估(Bioorg.&Med.Chem. (2003)，11，2313-2319)及在结构-活性关系中中心间隔基对抗 菌活性的影响(Bioorg.Med.Chem.Lett.(2003)，13， 4229-4233)。所有该等衍生物含有作为恶唑烷酮药效团的一部 分的4-胺基甲基-恶唑烷酮剩余物。
现已令人惊讶地发现后文所定义的式I的嵌合衍生物为有 用的抗菌剂，其显示可有效抵御多种多重抗药性细菌。

因此，本发明关于式I的化合物：

其中
R1为CH2NHCOR5、杂芳基甲基、杂芳基氧基甲基或杂芳基 胺基甲基；
R2为H、OH、OSO3H、OPO3H2、OCH2OPO3H2、 OCOCH2CH2COOH或OCOR6；
R3为H或卤素；
R4为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤烷基或环烷基；
R5为烷基或卤烷基；及
R6为天然存在的胺基酸的残基或二甲基胺基甘胺酸的残 基。
应了解通式I的化合物亦指适当且合理的组态异构体、诸如 外消旋体的对映异构物的混合物、非对映体、非对映体的混 合物、非对映外消旋体及非对映外消旋体的混合物，及盐、 溶剂错合物，及形态形式。
成盐基团为具有碱性或酸性性质的基团。具有至少一个例 如胺基、不形成肽键的第二胺基或吡啶基的碱性基团的化合 物可(例如)与无机酸(例如HCl)或有机酸(例如酒石酸)形成酸 加成盐。当存在若干碱性基团时，可形成单酸加成盐或多酸 加成盐。
具有诸如羧基或酚羟基的酸性基团的化合物可形成诸如碱 金属盐或碱土金属盐的金属盐或铵盐，例如钠盐、钾盐、镁 盐或钙盐，或氨或适合的有机胺(诸如三乙胺或三-(2-羟基-乙 基)-胺的第三单胺，或例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪的 杂环碱，亦或胺基酸)的铵盐。盐的混合物亦为可能之。
具有酸性基团及碱性基团的化合物可形成内盐。
出于分离或纯化的目的，及在进一步用作中间物的化合物 的状况下，亦可能使用医药学上不可接受的盐，例如苦味酸 盐。然而，仅医药学上可接受、无毒的盐可用于治疗目的， 且因此该等盐较佳。
因此，以上式I的化合物的另一实施例关于其前药、其光学 纯对映异构物、对映异构物的混合物、外消旋体、光学纯非 对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体、 非对映异构外消旋体的混合物、内消旋形式、医药学上可接 受的盐、溶剂错合物及其形态形式。尤其较佳为前药、光学 纯对映异构物、光学纯非对映异构体、内消旋形式、医药学 上可接受的盐、溶剂络合物及形态形式(且显著为医药学上可 接受的盐)。
以下段落提供根据本发明的化合物的各种化学部分的定 义，且除非另一清楚陈述的定义提供一更宽或更窄的定义， 否则意欲在整篇说明书及申请专利范围中一致应用该等定 义。
除非另外列出，否则术语″烷基″(无论单独使用或组合使用) 指含有1至6个碳原子且较佳1至3个碳原子的饱和直链或支链 烷基。烷基的代表性实例包含(但不限于)甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、新 戊基、异戊基、正己基及异己基。术语″(C1-Cx)烷基″(x为整 数)指含有1至x个碳原子的饱和直链或支链烷基。
术语″烯基″指含有2至6个碳原子(且较佳2至4个碳原子)的 具有至少一个碳碳双键的直链或支链烃链。烯基的代表性实 例包含(但不限于)乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基或 5-己烯基。
术语″烷氧基″指含有1至6个碳原子且较佳1至3个碳原子的 饱和直链或支链烷氧基。烷氧基的代表性实例包含(但不限于) 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、 第二丁氧基、第三丁氧基或正己氧基。术语″(C1-Cx)烷氧基″(x 为整数)指含有1至x个碳原子的直链或支链烷氧基。
术语″卤烷基″指含有1至6且较佳1至3个碳原子的饱和直链 或支链烷基，其中至少一个氢原子(且可能所有)已经卤素原 子置换。术语″(C1-Cx)卤烷基″(x为整数)指含有1至x个碳原子 的直链或支链卤烷基。卤烷基(且(C1-C3)卤烷基)的代表性实 例包含(但不限于)三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基及3-氟-正丙 基(且特别为三氟甲基、2-氯乙基及3-氟-正丙基)。
术语″三烷基硅烷基″指其中烷基的每一个独立为含有1至6 个碳原子且较佳1至3个碳原子的饱和直链或支链烷基的三烷 基硅烷基。三烷基硅烷基的代表性实例包含(但不限于)三甲 基硅烷基、三异丙基硅烷基及第三丁基-二甲基-硅烷基。
术语″卤素″指氟、氯、溴或碘，较佳指氟或氯。
单独使用或组合使用的术语″环烷基″指含有3至5个碳原子 的饱和环状烃部分。环烷基的代表性实例包含(但不限于)环 丙基及环戊基。
单独使用或组合使用的术语″杂芳基″指含有1至4个选自由 氧、氮及硫组成的群的杂原子的芳族5员单环基。杂芳基的代 表性实例包含(但不限于)噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、 吡咯基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三 唑基、1，2，4-三唑基、恶二唑基、噻二唑基及四唑基。本文 定义的任何杂芳基可经一或两个(且较佳经一个)各自独立选 自由卤素、烷基、烷氧基及羟甲基组成的组的取代基取代。 杂芳基的特定实例为1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、 噻吩-2-基、噻唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基、吡唑-1-基、咪 唑-1-基、4-甲基-1，2，3-三唑-1-基、四唑-1-基及异恶唑-3- 基(且特别为1，2，3-三唑基、噻吩-2-基、噻唑-2-基及4-甲基 -噻唑-2-基)。
术语″芳烷基″指含有1至6个碳原子且较佳1至3个碳原子的 饱和直链或支链烷基，其中一氢原子经苯基置换，该苯基可 经各自独立选自由卤素、烷基、烷氧基及硝基组成的组的取 代基一至三取代一。
当提到R6为胺基酸的残基时，进而意谓R6-COOH为对应的 胺基酸。
表达″医药学上可接受的盐″涵盖与对活有机体无毒的无机 酸或有机酸形成的盐，或在式I的化合物本质上为酸性的状况 下与诸如碱金属碱或碱土金属碱的无机碱(例如氢氧化钠、氢 氧化钾、氢氧化钙及其类似物)形成的盐，其中该等无机酸或 有机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、 硝酸、亚磷酸、亚硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、草酸、顺丁 烯二酸、乳酸、酒石酸、反丁烯二酸、苯甲酸、扁桃酸、肉 桂酸、双羟萘酸、硬脂酸、麦胺酸、天冬胺酸、甲磺酸、乙 磺酸、乙二磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、丁二酸、三氟乙酸 及其类似物。对于医药学上可接受的盐的其它实例，可特别 参照″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm. (1986)，33，201-217。
除非关于温度来使用，否则置于数值″X″前的术语″约″在本 申请案中指X±10％的X的区间，且较佳指X±5％的X的区间。在 温度的特定状况下，置于温度″Y″前的术语″约″在本申请案 中指Y±10℃的区间，且较佳指Y±5℃的区间；此外，室温在 本专利申请案中应意谓25℃。
此外，置于原子附近的符号″*″将用于表示基团与分子其它 部分的连接点。例如：

表示异恶唑-3-基氧基。
详言之，本发明关于亦为式ICE的化合物的式I的化合物：

其中
R1为CH2NHCOR5、杂芳基甲基或杂芳基氧基甲基；
R2为H、OH或OPO3H2；
R3为H或卤素；
R4为(C1-C3)烷基或环烷基；及
R5为烷基或卤烷基；
且关于式ICE的化合物的盐。
式ICE的化合物及其盐较佳将为如此以使其具有以下特征 的至少其一：
R1为CH2NHCOR5、1，2，3-三唑-1-基甲基、1，2，4-三唑-1-基 甲基、吡唑-1-基甲基、咪唑-1-基甲基、四唑-1-基甲基或 异恶唑-3-基氧甲基；
R3为H或氟(且特别为氟)；
R4为(C1-C3)烷基或环丙基(特别为乙基或环丙基且尤其为 环丙基)；
R5为甲基或三氟甲基。
根据本发明的一变体，式I的化合物将为如此以使其具有以 下立体化学：

根据本发明的另一变体，式I的化合物将为如此以使其具有 以下立体化学：

根据本发明的又一变体，式I的化合物将为如此以使其具有 以下立体化学：

根据本发明又另一变体，式I的化合物将为如此以使其具有 以下立体化学：

根据本发明的一特定实施例，式I的化合物将为如此以使得 R1为CH2NHCOR5。在此特定实施例中，R5较佳将为甲基或三氟甲 基。
根据本发明的另一特定实施例，式I的化合物将为如此以使 得R1为杂芳基甲基(特别为1，2，3-三唑-1-基甲基、1，2，4-三 唑-1-基甲基、吡唑-1-基甲基、咪唑-1-基甲基或四唑-1-基 甲基且尤其为1，2，3-三唑-1-基甲基)。
根据本发明的另一特定实施例，式I的化合物将为如此以使 得R1为杂芳基氧基甲基(特别为异恶唑-3-基氧基甲基)。
根据本发明的另一特定实施例，式I的化合物将为如此以使 得R1为杂芳基胺基甲基。
根据本发明的一重要变体，式I的化合物将为如此以使得R2 为H。
根据本发明的另一重要变体，式I的化合物将为如此以使得 R2为OH。
根据本发明的又一重要变体，式I的化合物将为如此以使得 R2为OSO3H、OPO3H2、OCH2OPO3H2、OCOCH2CH2COOH或OCOR6(且 特别为OPO3H2)。
R1在其各种实施例中可意指例如：
-CH2NHCOR5，例如CH2NHCOCH3、CH2NHCOCF3或 CH2NHCOCH2Cl(且特别为CH2NHCOCH3或CH2NHCOCF3)；
-杂芳基-甲基，例如咪唑-1-基甲基、吡唑-1-基甲基、噻 唑-2-基甲基、噻唑-4-基甲基、噻唑-5-基甲基、异恶唑 -3-基甲基、呋喃-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、1，2，3-三唑 -1-基甲基、4-甲基-1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基甲 基、1，2，3，4-四唑-2-基甲基、或1，2，3，4-四唑-1-基甲基(且 特别为咪唑-1-基甲基、吡唑-1-基甲基、噻唑-2-基甲基、 噻唑-4-基甲基、噻唑-5-基甲基、异恶唑-3-基甲基、呋 喃-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、1，2，3-三唑-1-基甲基、 1，2，3，4-四唑-2-基甲基或1，2，3，4-四唑-1-基甲基)；
-杂芳基氧基-甲基，例如咪唑-1-基氧基甲基、吡唑-1-基 氧基甲基、噻唑-2-基氧基甲基、噻唑-4-基氧基甲基、噻 唑-5-基氧基甲基、异恶唑-3-基氧基甲基、呋喃-2-基氧 基甲基、噻吩-2-基氧基甲基、1，2，3-三唑-1-基氧基甲基、 1，2，3，4-四唑-2-基氧基甲基或1，2，3，4-四唑-1-基氧基甲 基；
-杂芳基胺基-甲基，例如咪唑-1-基胺基甲基、吡唑-1-基 胺基甲基、噻唑-2-基胺基甲基、噻唑-4-基胺基甲基、噻 唑-5-基胺基甲基、异恶唑-3-基胺基甲基、呋喃-2-基胺 基甲基、噻吩-2-基胺基甲基、1，2，3-三唑-1-基胺基甲基、 1，2，3，4-四唑-2-基胺基甲基或1，2，3，4-四唑-1-基胺基甲 基。
根据本发明，R2较佳为氢、OH、OPO3H2或OCOR6。
胺基酸残基R6较佳为如此以使得R6-COOH表示Arg或Lys。
较佳的式I的化合物亦为其中存在以下特征的至少其一的 该等化合物：
R1为CH2NHCOR5或杂芳基-甲基，其中R5为(C1-C3)烷基 (且尤其为甲基)。
R2为OH、OPO3H2或OCOR6；
R3为卤素；
R4为(C1-C3)烷基或环烷基。
更佳的式I的化合物亦为其中存在以下特征的至少其一的 该等化合物：
R1为CH2NHCOR5或杂芳基甲基，其中R5为C1-C3烷基(且 尤其为甲基)且其中该杂芳基甲基的该杂芳基为含有至 少一且较佳两个氮原子的杂芳基(尤其为1，2，3-三唑-1- 基)；
R2为OH；
R3为溴、氯或氟(且尤其为氟)；
R4为环烷基(尤其为环丙基)。
以下式I的化合物尤佳：
-(16S，13S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸；
-(16S，13S)-16-{4-[(5S)-(乙酰胺基-甲基)-2-氧代-恶唑啶-3- 基]-2-氟-苯氧基甲基)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸；
-(16S，13R)-16-{4-[(5S)-5-(乙酰胺基-甲基)-2-氧代-恶唑啶-3- 基]-2-氟-苯氧基甲基)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸；
-(16S，13R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸；
-(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮环戊[a] 菲-3-羧酸；
-(13R，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮环戊[a]菲-3-羧 酸；
-(13R，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸；
-(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸；
-(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮环戊[a]菲-3-羧 酸；
-(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮环戊[a]菲-3-羧 酸；
-(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-吡唑 -1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸；
-(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-5-咪唑-1-基甲基 -2-氧代-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸；
-(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-{2-氟-4-[(5R)-5-(4-甲基 -[1，2，3]三唑-1-基甲基)-2-氧代-恶唑啶-3-基]-苯氧基甲 基}-16-羟基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14- 二氮-环戊[a]菲-3-羧酸；
-(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-四唑 -1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸；
-(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-[1，2，4] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮环戊[a]菲-3-羧 酸；
-(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-{2-氟-4-[(5R)-5-(异恶唑-3-基 氧基甲基)-2-氧代-恶唑啶-3-基]-苯氧基甲基}-16-羟基-4-氧 代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸；
-(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[(2，2，2-三氟-乙酰胺基)甲基]-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲 基]-16-羟基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14- 二氮-环戊[a]菲-3-羧酸；
-(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[(2，2，2-三氟-乙酰胺基)甲基]-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲 基]-16-羟基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14- 二氮-环戊[a]菲-3-羧酸；
-(13S，16S)-1-乙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-[1，2，3]三 唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸；
-(13S，16S)-1-环丙基-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-[1，2，3]三唑 -1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮环戊[a]菲-3-羧 酸；
-(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮环戊[a]菲-3-羧 酸；
-(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦酰氧 基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸；
-(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦酰氧 基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸；
-(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦酰氧 基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸；
-(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦酰氧 基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸；
-(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦酰氧 基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸；
-(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦酰氧 基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸；
及其医药学上可接受的盐。
以下式I的化合物尤佳：
-(16S，13S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸；
-(16S，13S)-16-{4-[(5S)-(乙酰胺基-甲基)-2-氧代-恶唑啶-3- 基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-环丙基-7-氟-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸；
-(16S，13R)-16-{4-[(5S)-5-(乙酰胺基-甲基)-2-氧代-恶唑啶 -3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-环丙基-7-氟-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸；
-(16S，13R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸；
及其医药学上可接受的盐。
式I的嵌合衍生物适于在人类医学但亦在治疗诸如猪、反刍 动物、马、狗、猫及家禽的物种的兽医学中用作药剂，尤其 用作抗菌剂。
根据本发明的式I的嵌合衍生物亦适用于制造用于治疗感 染(特别为细菌感染或原虫感染)及与感染相关的病症(特别为 与细菌感染或原虫感染相关的病症)的药剂。
根据本发明的化合物对于抵御细菌及类细菌有机体尤其有 效。因此其尤其适用于预防及化学治疗人类及动物中由该等 病原体引起的局部及全身性感染及与细菌感染相关的病症， 其包括：与肺炎链球菌、流行性感冒杆菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球 菌、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、 酪黄肠球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、 溶血性联珠状球菌(S.haemolyticus)或消化链球菌属 (Peptostreptococcus spp.)感染相关的肺炎、中耳炎、窦炎、气管炎、 扁桃腺炎及乳突炎；与酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、 C及G群链球菌、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)或溶血 放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)感染相关的咽炎、风 湿热及丝球体肾炎；与人肺炎霉浆菌(Mycoplasma pneumoniae)、 嗜肺性退伍军人杆菌(Legionella pneumophila)、肺炎链球菌、流 行性感冒杆菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)感染相 关的呼吸道感染；由金黄色葡萄球菌、溶血性联珠状球菌、 粪肠球菌、屎肠球菌、耐久肠球菌(E.durans)引起的包含心内 膜炎及骨髓炎的血液及组织感染，其包含对诸如(但不限于)β 内酰胺、万古微素、胺基糖苷、喹诺酮、氯霉素、四环素及 大环内酯的已知抗菌剂有抗药性的菌株；与金黄色葡萄球菌、 凝固酶阴性葡萄球菌(意即表皮葡萄球菌、溶血性联珠状球菌 等)、酿脓链球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、C-F 群链球菌(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌(viridans streptococci)、极小棒状杆菌(Corynebacterium minutissimum)、梭菌属(Clostridium spp.)或巴东体(Bartonella henselae)感染相关的无合并症的皮肤及软组织感染及脓肿， 及产褥热；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌种或肠 球菌属感染相关的无合并症的急性尿路感染；尿道炎及子宫 颈炎；与沙眼披衣菌(Chlamydia trachomati)、杜克雷嗜血杆 菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、尿 溶原浆菌(Ureaplasma urealyticum)或奈瑟氏淋病双球菌 (Neiserria gonorrhoeae)感染相关的性传播疾病；与金黄色葡 萄球菌(食物中毒及毒性休克症候群)或A、B及C群链球菌感染 相关的毒素疾病；与幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染 相关的溃疡；与柔氏螺旋体菌(Borrelia recurrentis)感染相关 的全身性发热症候群；与柔氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi) 感染相关的莱姆病；与沙眼披衣菌、淋病双球菌、金黄色葡 萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流行性感冒杆菌或李氏 菌属(Listeria spp.)感染相关的结膜炎、角膜炎及泪囊炎；与 禽结核分枝杆菌(Mycobacterium avium)或细胞内分枝杆菌 (Mycobacterium intracellulare)感染相关的散播性禽结核分枝 杆菌复合体(MAC)疾病；由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻疯分枝杆菌(M.leprae)、副结核杆菌(M. paratuberculosis)、肯沙士分枝杆菌(M.kansasii)或龟鳖结核杆 菌(M.chelonei)引起的感染；与空肠曲杆菌(Campylobacter jejuni)感染相关的胃肠炎；与隐胞子虫属(Cryptosporidium spp.)感染相关的肠内原虫；与草绿色链球菌感染相关的齿源 性感染；与百日咳博德氏杆菌(Bordetella pertussis)感染相关 的持续性咳嗽；与产气荚膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens) 或拟杆菌属(Bacteroides spp.)感染相关的气疽；及与幽门螺旋 杆菌或肺炎披衣菌感染相关的动脉粥样硬化或心血管疾病。
根据本发明的式I的化合物进一步适用于制备用于治疗由 诸如大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)及其它肠内菌科、不动菌属、嗜麦芽窄食单胞菌 (Stenotrophomonas maltophilia)、脑膜炎双球菌(Neisseria meningitidis)、仙人掌杆菌(Bacillus cereus)、炭疽杆菌 (Bacillus anthracis)、棒状杆菌属(Corynebacterium spp.)、痤 疮丙酸杆菌(Pro pionibacterium acnes)及拟杆菌属(bacteroide spp.)的细菌介导的感染的药剂。另外，根据本发明的式I的化 合物进一步适用于制备用于治疗由难养芽胞梭菌介导的感染 的药剂。
根据本发明的式I的化合物进一步适用于治疗由三日疟原 虫(Plasmodium malaria)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、弓虫(Toxoplasma gondii)、肺炎肺囊虫 (Pneumocystis carinii)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)及利什 曼原虫属(Leishmania spp)引起的原虫感染。
前述病原体列表仅应理解为实例而绝非限制性的。
如在人类中一样，亦可在诸如猪、反刍动物、马、狗、猫 及家禽的其它物种中治疗细菌感染。
如上所述，含有式I的化合物的治疗有效试剂、其溶剂合物、 盐或调配物亦包括于本发明的范畴中。一般而言，例如，可 例如以锭剂、包衣锭剂、糖衣药丸、软及硬明胶胶囊、丸剂、 水性或油性溶液、乳液、悬浮液或糖浆经口投与，例如以栓 剂的形式经直肠投与，例如以注射或输注溶液的形式非经肠 投与，或例如以软膏、乳膏或油的形式局部投与式I的化合物。
可以熟习此项技术者熟知的方式(参见例如Mark Gibson，编 辑，Pharmaceutical  Preformulation and Formulation，IHS Health Group，Englewood，CO，USA，2001；Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Philadelphia College of Pharmacy and Science)，藉由将视情况组合其它医 药学上有价值的物质的所述式I的化合物及其医药学上可接 受的盐与适合、无毒、惰性、医药学上兼容的固体或液体载 剂物质及(若需要)常用医药佐剂一起制成草本投药形式来实 现医药组合物的生产。
本发明的另一方面关于一种用于治疗感染的方法，其包括 向患者投予医药学上有效量的根据式I的化合物或医药学上 有效量的其医药学上可接受的盐。
此外，式I的化合物亦可用于清洁的目的，例如用于自外科 仪器移除病原性微生物及细菌或使一房间或区域无菌。出于 此目的，式I的化合物可包含于溶液中或包含于喷雾调配物 中。
本发明亦关于用于制备式I的化合物的中间物，意即式IIIG 的化合物：

其中
R2为H或OH，
R3及R4如式I中所定义，
R7为H、2-四氢哌喃基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、 烯丙基、烷基羰基、三烷基硅烷基或SO2R15，
亦或R2及R7为如此以使得R2与OR7连同携带其的碳原子一 起形成缩丙酮化物环，
亦或R2及R7为如此以使得R2与OR7连同携带其的碳原子一 起形成环氧化物环(换言的，R2与R7连在一起表示一键)，
R13为H、烷基或芳烷基，及
R15为烷基、三氟甲基、苯基或甲苯基；
且关于式IIIG的化合物的盐。
根据一第一变体，式IIIG的化合物亦将对应于下式：

其中R2、R3、R4及R13具有与式IIIG中相同的含义。
根据一第二变体，式IIIG的化合物亦将对应于下式：

其中
R7为2-四氢哌喃、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、烯 丙基、烷基羰基或三烷基硅烷基，及
R2、R3、R4及R13具有与式IIIG中相同的含义。
根据一第三变体，式IIIG的化合物亦将对应于下式：

其中R2、R3、R4、R13及R15具有与式IIIG中相同的含义。
根据一第四变体，式IIIG的化合物亦将对应于下式：

其中R2、R3、R4及R13具有与式IIIG中相同的含义。
根据一第五变体，式IIIG的化合物亦将对应于下式：

其中R3、R4及R13具有与式IIIG中相同的含义(且特别为其中R3 为氟、R4为环丙基且R13为苄基的此种化合物)。
以下式IIIG的化合物为较佳：
-(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸乙酯；
-(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-甲磺酰基氧基甲基-4- 氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸乙酯；
-(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯；
-(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-甲磺酰基氧基甲基-4- 氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸苄酯；
-(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸乙酯；
-(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-甲磺酰基氧基甲基-4- 氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸乙酯；
-(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯；
-(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-甲磺酰基氧基甲基-4- 氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸苄酯；
-(13R，16R)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯；
-(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯；
-(13R，16R)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-甲磺酰基氧基甲基-4- 氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸苄酯；
-(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-甲磺酰基氧基甲基-4- 氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸苄酯；
-1-环丙基-7-氟-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂 -1，14-二氮-(1-氧杂螺[2.4]庚)[a]菲-3-羧酸苄酯；
-(13S，16S)-1-乙基-7-氟-16-羟基-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯；
-(13S，16S)-1-乙基-7-氟-16-羟基-16-甲磺酰基氧基甲基-4-氧 代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸苄酯；
-(13S，16S)-1-环丙基-16-羟基-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯；
-(13S，16S)-1-环丙基-16-羟基-16-甲磺酰基氧基甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯；
-(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯；
-(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯；
及该等化合物的盐。
本发明亦关于适用于制备式I的化合物的中间物，意即式 IXa的化合物：

其中
R2及R12各自为OH或R2及R12连同其所连接的碳原子一起形 成缩丙酮化物环，亦或R12及R2连接在一起形成一双键，
Y2为卤素原子，
R3及R4如式I中所定义，及
R13为H、烷基或芳烷基；
且关于式IXa的化合物的盐。
根据一第一变体，式IXa的化合物亦将对应于下式：

其中R3、R4、Y2及R13具有与在式IX中相同的含义。
根据一第二变体，式IXa的化合物亦将对应于下式：

其中R3、R4、Y2及R13具有与在式IXa中相同的含义。
根据一第三变体，式IXa的化合物亦将对应于下式：

其中R3、R4、Y2及R13具有与在式IXa中相同的含义。
以下式IXa的化合物较佳：
-1-环丙基-6，8-二氟-7-((2S)-2-羟甲基-4-亚甲基-吡咯啶-1- 基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯；
-1-环丙基-6，8-二氟-7-((2R)-2-羟甲基-4-亚甲基-吡咯啶-1- 基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯；
及该等化合物的盐。
适用于制备式I的化合物的其它中间物为式IXb的化合物：

其中
R3及R4如式I中所定义，及
R13为H、烷基或芳烷基；
及式IXb的化合物的盐。
以下式IXb的化合物较佳：
-(13S)-1-环丙基-7-氟-16-亚甲基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六 氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3-羧酸乙酯；
-(13R)-1-环丙基-7-氟-16-亚甲基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六 氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3-羧酸乙酯；
及该等化合物的盐。
本发明进一步关于作为适用于制备式I的化合物的中间物 的式X的化合物：

其中
R2及R12各自为OH或R2及R12连同其所连接的碳原子一起形 成缩丙酮化物环，亦或R12及R2连接在一起形成一双键，
Y3为卤素原子，
R3及R4如式I中所定义，
R13为H、烷基或芳烷基，及
R14为H、烷氧基羰基、烯基氧基羰基或苄基氧基羰基；
且关于式X的化合物的盐。
根据一第一变体，式X的化合物亦将对应于下式：

其中Y3、R3、R4、R13及R14具有与在式X中相同的含义。
根据一第二变体，式X的化合物亦将对应于下式：

其中Y3、R3、R4、R13及R14具有与在式X中相同的含义。
根据一第三变体，式X的化合物亦将对应于下式：

其中Y3、R3、R4、R13及R14具有与在式X中相同的含义。
以下式X的化合物较佳：
-8-((2S)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯；
-8-((2S)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸；
-8-((2S)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯；
-8-[(2S，4S)]-(1-第三丁氧基羰基-4-羟基-4-羟甲基-吡咯啶-2- 基甲氧基)]-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 苄酯；
-1-环丙基-6，7-二氟-8-[(2S，4S)-4-羟基-4-羟甲基-吡咯啶-2- 基甲氧基]-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯；
-8-[(2S，4R)]-(1-第三丁氧基羰基-4-羟基-4-羟甲基-吡咯啶-2- 基甲氧基)]-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 苄酯；
-1-环丙基-6，7-二氟-8-[(2S，4R)-4-羟基-4-羟甲基-吡咯啶-2- 基甲氧基]-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯；
-8-((2R)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯；
-8-((2R)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸；
-8-((2R)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯；
-8-[(2R，4R))-(1-第三丁氧基羰基-4-羟基-4-羟甲基-吡咯啶-2- 基甲氧基)]-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 苄酯；
-8-[(2R，4S))-(1-第三丁氧基羰基-4-羟基-4-羟甲基-吡咯啶-2- 基甲氧基)]-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 苄酯；
-1-环丙基-6，7-二氟-8-[(2R，4R)-4-羟基-4-羟甲基-吡咯啶-2- 基甲氧基]-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯；
-1-环丙基-6，7-二氟-8-[(2R，4S)-4-羟基-4-羟甲基-吡咯啶-2- 基甲氧基]-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯；
-8-((S)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧基)-1- 乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯；
-8-((S)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧基)-1- 乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸；
-8-((S)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧基)-1- 乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯；
-8-((2S，4S)-1-第三丁氧基羰基-4-羟基-4-羟甲基-吡咯啶-2- 基甲氧基)-1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄 酯；
-1-乙基-6，7-二氟-8-((2S，4S)-4-羟基-4-羟甲基-吡咯啶-2-基 甲氧基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯；
-8-((2S)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-7-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯；
-(2S)-8-(1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-7-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸；
-(2S)-8-(1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-7-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯； (2S，4S)-8-(1-第三丁氧基羰基-4-羟基-4-羟甲基-吡咯啶-2-基 甲氧基)-1-环丙基-7-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯；
-(2S，4S)-2-(3-苄基氧基羰基-1-环丙基-7-氟-4-氧代-1，4-二氢 -喹啉-8-基氧甲基)-4-羟基-4-羟甲基-吡咯啶；
-8-[(2S，4R)-1-第三丁氧基羰基-4-(第三丁基-二甲基-硅烷基 氧基甲基)-吡咯啶-2-基甲氧基]-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯；
-8-[(2S，4S)-1-第三丁氧基羰基-4-(第三丁基-二甲基-硅烷基 氧基甲基)-吡咯啶-2-基甲氧基]-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯；
-8-[(2S，4R)-1-第三丁氧基羰基-4-(第三丁基-二甲基-硅烷基 氧基甲基)-吡咯啶-2-基甲氧基]-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-羧酸；
-8-[(2S，4S)-1-第三丁氧基羰基-4-(第三丁基-二甲基-硅烷基 氧基甲基)-吡咯啶-2-基甲氧基]-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-羧酸；
-8-[(2S，4R)-1-第三丁氧基羰基-4-(第三丁基-二甲基-硅烷基 氧基甲基)-吡咯啶-2-基甲氧基]-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯；
-8-[(2S，4S)-1-第三丁氧基羰基-4-(第三丁基-二甲基-硅烷基 氧基甲基)-吡咯啶-2-基甲氧基]-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯；
-8-[(2S，4R)-1-第三丁氧基羰基-4-羟甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯；
-8-[(2S，4S)-1-第三丁氧基羰基-4-羟甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯；
-1-环丙基-6，7-二氟-8-((2S，4R)-4-羟甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯；
-1-环丙基-6，7-二氟-8-((2S，4S)-4-羟甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯；
及该等化合物的盐。
此外，对于式I的化合物的任何优先选择(无论化合物本身、 其盐、含有化合物或其盐的组合物、化合物或其盐的用途等) 在加以必要的更改的基础上适用于式ICE的化合物、式IT1的化 合物、式IT2的化合物、式IC1的化合物、式IC2的化合物、式IIIG 的化合物、式IIIGH的化合物、式IIIGP的化合物、式IIIGs的化 合物、式IIIGA的化合物、式IIIGE的化合物、式IXa的化合物、 式IXaD的化合物、式IXaA的化合物、式IXaM的化合物、式IXb 的化合物、式X的化合物、式XD的化合物、式XA的化合物及 式XM的化合物。
实施方式
根据本发明，式I的化合物可藉由下述方法制备。
制备式I的化合物
缩写：
在整个说明书及实例中使用以下缩写：
AcOH       乙酸
AD-mix α  1，4-双(二氢奎宁)酞嗪、K3Fe(CN)6、K2CO3
           及K2OsO4.2H2O
AD-mix β  1，4-双(二氢奎尼丁)酞嗪、K3Fe(CN)6、K2CO3
           及K2OsO4.2H2O
Alloc      烯丙氧基羰基
aq.        水性
atm        气氛
9-BBN      9-硼双环[3.3.1]壬烷
BnBr       溴甲苯
Boc        第三丁氧基羰基
t-BuOK        第三丁基化钾
Cbz           苄氧基羰基
DBU           1，8-二氮二环[5.4.0]十一-7-烯
DCC           环己基碳化二酰亚胺
DCM           二氯甲烷
(DHQ)2PHAL    1，4-双(二氢奎宁)酞嗪
DIAD          偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA         N，N-二异丙基乙胺
DMA           二甲基乙酰胺
DMF           N，N-二甲基甲酰胺
DMSO          二甲基亚砜
dr            非对映体比率
EA            乙酸乙酯
EDC           1-(二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺
              盐酸盐
ESI           电子喷洒电离法
醚或Et2O      二乙醚
h             小时
HATU          六氟磷酸O-(7-氮杂苯幷三唑-1-
              基)-N，N，N，N′-四甲基
Hept          庚烷
Hex           正己烷
HOBT          1-羟基苯幷三唑
HV            高真空
LDA           二异丙基酰胺锂
ML            母液
MeCN          乙腈
MeOH          甲醇
MgSO4         硫酸镁
min           分钟
MS            质谱分析
NaOMe         甲醇钠
NMP     N-甲基吡咯啶酮
org.    有机
Pd/C    披钯木炭
PPh3    三苯膦
rt      室温
sat.    饱和
SiO2    硅胶
TBDMSCl 第三丁基二甲基硅烷氯
TEA     三乙胺
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
THP     四氢哌喃
一般制备途径：
新颖的式I的化合物可依据本发明藉由以下步骤来制造：
a)使式II的化合物：

与式III的化合物：

在诸如K2 CO3的无机碱或诸如TEA的有机碱存在下，在有机 溶剂(例如DMF)中反应，其中R7为C1-C3烷基磺酰基(例如甲磺 酰基)、三氟甲磺酰基或芳基磺酰基(例如苯磺酰基或对甲苯磺 酰基)且R2为OH或H，或R2与R7一起亦形成一键(意即R2与OR7 连同携带其的碳原子一起形成环氧化物环)，或R2与OR7形成 环状碳酸酯、硫酸酯或磷酸酯，且其它符号如前所述，较佳 介于约10℃与100℃之间(更佳介于约40℃与80℃之间)，或使 式II的化合物与式III的化合物在光延反应条件(Mitsunobu conditions)下反应，其中R7为H且R2为OH或H，
R1、R3及R4如式I中所定义；
或
b)使式IV的化合物较佳在介于约10℃与100℃之间，更佳介 于约40℃与80℃之间，在诸如TEA或DIPEA的有机碱存在下， 在例如NMP的有机溶剂中死循环(闭环)(ring closing)

其中Y为卤素，R8为氢、BF2或B(OC(＝O)(C1-C4)烷基)2、(C1-C5) 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或第三丁基)、(C3-C5) 烯基(例如烯丙基)、芳基-(C1-C5)烷基(例如苄基、对硝基苄基 或对甲氧基苄基)、三-(C1-C5)烷基硅烷基(例如三甲基硅烷基 或第三丁基二甲基硅烷基)或芳基-二(C1-C5)烷基硅烷基(例如 苯基二甲基硅烷基)，且其它符号如前所述；
R1、R2、R3及R4如式I中所定义；
或
c)使式V的化合物死循环(闭环)(ring closing)

其中Y′为卤素，R9为诸如Na、Li或K的碱金属，R10为H、(C1-C5) 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或第三丁基)、(C3-C5) 烯基(例如烯丙基)、芳基-(C1-C5)烷基(例如苄基、对硝基苄基 或对甲氧基苄基)、三-(C1-C5)烷基硅烷基(例如三甲基硅烷基 或第三丁基二甲基硅烷基)或芳基-二(C1-C5)烷基硅烷基(例如 苯基二甲基硅烷基)，且R1、R2、R3及R4如式I中所定义，
或其中Y′为OH，R9为H且R10及R1、R2、R3及R4如式I中所定 义，其限制条件为在此状况下使用光延反应条件；
或
d)如下将其中R2、R3及R4如式I中所定义的式VI的化合物中的 基团W

转化为基团R1：
d1)在如THF、MeCN、DMF的溶剂中，在诸如TEA的有机碱 存在下，在介于约0℃与80℃之间的温度下，藉由与对应杂芳 基、羟基-杂芳基或胺基-杂芳基衍生物反应，将其中W为 [(C1-C3)烷基]-SO2O-CH2-、CF3-SO2O-CH2-、芳基 -SO2O-CH2-(例如苯基-SO2O-CH2-或对甲苯基-SO2O-CH2-)或 卤素-CH2-的式VI的化合物转化为其中R1为杂芳基-甲基(其中 该杂芳基含有一碱性氮原子)，亦或杂芳基氧基-甲基或杂芳基 胺基-甲基的式I的化合物；
或
d2)在碘化铜存在下，介于约10℃与60℃之间，在如THF、 MeCN、DMF、甲苯或EA的非质子性有机溶剂中，在介于1与 10bar之间的压力下，将其中W为N3-CH2-的式VI的化合物藉 由与降冰片二烯或炔烃衍生物的环加成反应转化为其中R1为 1，2，3-三唑-1-基甲基的式I的化合物；
或
d3)介于-20℃与60℃之间，在如DCM、MeCN或DMF的无水 非质子性溶剂中，将其中W为-CH2-NH2的式VI的化合物藉由 与使用诸如DCC、EDC、HOBT或HATU的试剂获得的活化形 式的对应烷基羧酸或卤烷基羧酸(G.Benz在Comprehensive Organic Synthesis中，B.M.Trost，I.Fleming，Eds，Pergamon Press：New York(1991)，第6卷，第381页)反应转化为其中R1 为-CH2NHCO-烷基或 -CH2NHCO-卤烷基的式I的化合物，或在诸如DCM、DMA或 NMP的溶剂中，在诸如吡啶的有机碱存在下，藉由与羧酸(例 如乙酸)酐反应得到对应的酰胺基化合物(其它活化剂描述于 Comprehensive Organic Transformations，第2版，R.C.Larock Ed，(1999)，Wiley-VCH第1932-1940页中)；
或
d4)在如Me CN或THF的溶剂中，介于约0℃与80℃之间的温度 下，将其中W为式NC-CH2-的VI的化合物藉由与迭氮化钠反应 转化为其中R1为1，2，3，4-四唑-5-基甲基的式I的化合物，或在 如MeCN或THF的溶剂中，介于约0℃与80℃之间的温度下， 藉由与H2S反应，随后再与甲基溴甲基酮反应转化为其中R1 为4-甲基噻唑-2-基甲基的式I的化合物(例如在J.Chem. Research，Synopses(1995)，11，444-5中所描述)；
或
e)将式VII的化合物：

其中R11为(C1-C5)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或 第三丁基)、芳基-(C1-C5)烷基(例如苄基、对硝基苄基或对甲 氧基苄基)、烯基(例如烯丙基)、三-(C1-C5)烷基硅烷基(例如 三甲基硅烷基或第三丁基二甲基硅烷基)或芳基-二(C1-C5)烷 基硅烷基(例如苯基二甲基硅烷基)且R1、R2、R3及R4如式I中 所定义，藉由水解、皂化或氢解转化为对应的式I的化合物(例 如在Protecting groups，Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中所论 述)；
或
f)将其中R2为OH的化合物转化为其中R2为OSO3H、OPO3H2、 OCH2OPO3H2、OCOCH2CH2COOH或OCOR6的式I的化合物， 其中R6为天然存在的胺基酸的残基或二甲基胺基甘胺酸的残 基。
根据上述一般制备方法获得的式I的化合物随后可(若需要) 转化为其盐，且特别转化为其医药学上可接受的盐。
此外，每当获得以对映异构物的混合物形式的式I的化合物 时，即可使用熟习此项技术者已知的方法分离该等对映异构 物(例如藉由非对映异构盐的形成及分离或藉由手性固定相 层析法)。每当获得以非对映体的混合物形式的式I的化合物 时，即可藉由硅胶层析法、HPLC及结晶技术的适当组合对其 进行分离。
关于以上方法，应注意以下各点：
关于变体a)及c)，″光延反应条件″意谓描述于Synthesis (1981)，1，1-28中的条件，且特别为其中反应在DIAD及 PPh3的存在下进行的条件；
关于变体a)，式III的化合物亦可由其酯来置换(意即其中 R13表示烷基或芳烷基的以上定义的式IIIG的化合物)，在此 状况下在与式II的化合物反应后，继而进行酯水解步骤(进 行该等反应的一般方法已在Protecting groups，Kocienski， P.J.，Thieme(1994)中论述)；
关于变体b)，当R8不为H时，需一额外的去保护步骤(进行 该等反应的一般方法已在Protecting groups，Kocienski， P.J.，Thieme(1994)中论述)；
关于变体c)：
о当R10不为H时，需要一额外的去保护步骤(进行该等反 应的一般方法已在Protecting groups，Kocienski，P.J.， Thieme(1994)中论述)；
о当R9为H且Y为OH时，反应在光延反应条件下进行(如 在Synthesis(1981)，1，1-28中所述)；
о当R9为Na、Li或K且Y为卤素时，反应在诸如THF、N，N- 二甲基咪唑啉-2-酮或DMF的溶剂中在介于约40℃与80 ℃之间的温度下进行；
关于变体d)，式VI的化合物的游离酸官能基可作为烷基或 芳烷基酯来保护，其在转化为基团W后接着可在标准条件 下移除(进行该等反应的一般方法己在Protecting groups， Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中论述)；及
关于变体f)：
о其中R2为OSO3H的式I的化合物可藉由在诸如DMF或THF 的溶剂中，其中R2为OH的对应的式I的化合物与SO3.DMF 或SO3吡啶错合物的反应且随后的水解反应而获得；
о其中R2为OPO3H2的式I的化合物可藉由其中R2为 OPO(OR)2且R为烯丙基或苄基的对应化合物的去保护而 获得(根据R的性质，可使用如Protecting  Groups， Kocienski，P.，J.，Thieme(1994)中所论述的各种用于去保 护的方法，例如当R为苄基时，在诸如钯的贵金属催化剂 上进行的催化氢化或与于诸如AcOH的溶剂中的氢溴酸进 行的水解反应)，后者的化合物指″式I.P的化合物″；
о在诸如NaH的碱存在下，在诸如DMF或THF的溶剂中，藉 由其中R2为OH的式I的化合物与磷酸二第三丁基氯甲基酯 的反应及随后在诸如EA的有机溶剂中经诸如盐酸的无机 酸处理，可得到其中R2为OCH2OPO3H2的式I的化合物(如J. Med.Chem.(2004)，47，188-195中所述)；
о在熟习此项技术者已知的标准条件下，例如藉由其中R2为 OH的式I的化合物与琥珀酸酐或ClCOR6的酸氯化物反应， 可得到其中R2为OCOCH2CH2COOH或OCOR6的式I的化合 物。
本发明亦提供一种用于制造在合成某些式I的化合物中的 关键中间物(意即式XIV的化合物)的新方法：

其中X及R3两者均表示氟，R4表示环丙基且R13表示烷基、烯 基、三烷基硅烷基、苯基二烷基硅烷基、苄基、对甲氧基苄 基或对硝基苄基，
该方法包括以下步骤：
i)1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧 酸与氢溴酸反应，随后再与水加成生成1-环丙基-6，7-二氟 -8-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸；
ii)以碱处理1-环丙基-6，7-二氟-8-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-羧酸，随后再与BnBr加成生成8-苄氧基-1-环丙基 -6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸；
(iii)在碱存在下，以溴化烷基、溴化烯基、溴化三烷基硅烷基 或氯化三烷基硅烷基、溴化苯基二烷基硅烷基或氯化苯基 二烷基硅烷基、溴化苯或氯化苯、溴化对甲氧基苯或溴化 对硝基苯处理8-苄氧基-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二 氢-喹啉-3-羧酸生成8-苄氧基-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代 -1，4-二氢。喹啉-3-羧酸乙酯；及
iv)在催化剂存在下，8-苄氧基-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代 -1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯发生氢化反应，生成1-环丙基 -6，7-二氟-1，4-二氢-8-羟基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯。
关于制备如前定义的式XIV的化合物的方法，最好使用以 下条件的至少一种：
关于步骤i)，该溶剂较佳为AcOH；
关于步骤i)，与氢溴酸的反应较佳与氢溴酸在水或AcOH中 (尤其与氢溴酸水溶液的反应)，在高于室温的温度下，且 更佳在高于50或甚至80℃的温度下(例如约100℃)进行；
关于步骤i)，与水的加成反应较佳在低于室温的温度下， 且更佳在高于10或甚至5℃(例如约0℃)的温度下进行；
关于步骤ii)，所用碱较佳为LiOH、NaOH或KOH；
关于步骤ii)，所用溶剂较佳在例如DMF或THF的极性非质 子性溶剂中进行；
关于步骤ii)，与BnBr的加成反应较佳在约室温的温度下进 行；
关于步骤iii)，所用碱较佳为K2CO3或Na2CO3；
关于步骤iii)，用于进行反应的溶剂较佳为极性非质子性溶 剂，例如DMF或THF；
关于步骤iii)，反应较佳在介于40℃与80℃之间的温度下进 行；
关于步骤iv)，氢化催化剂较佳为Pd(OH)2；
关于步骤iv)，氢化反应较佳在四氢呋喃与乙醇的混合物中
进行(该混合物较佳为具有10-1至5-1(例如9-1)的体积比的
THF-EtOH混合物)。
较佳地，用于制备如上定义的式XI V的化合物的方法将用 于制备1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-羟基-4-氧代-3-喹啉羧 酸乙酯。
式II的化合物由(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑 啶-2-酮VIIa获得(WO 2004/096221；参见以下流程1)，其藉由 在介于约-30℃与60℃、较佳介于约-10℃与+30℃的间的温度 下，在如THF或DCM的溶剂中，在如TEA或吡啶的有机碱存 在下，与(C1-C3)烷基、三氟甲基或诸如甲磺酰氯的芳基磺酰 基卤化物反应转化为其对应的磺酸酯VIIb(其中R′表示 (C1-C3)烷基、三氟甲基或芳基(例如苯基或对甲苯基))。

磺酸酯VIIb随后在介于约30℃与150℃之间，较佳介于约40 ℃与80℃之间，与在DMF中的迭氮化钠反应。在碘化铜存在 下，介于约10与60℃之间，在如THF、甲苯或E A的溶剂中， 且在介于1与10bars的压力下，藉由与降冰片二烯或如乙炔、 丙炔或炔丙醇的炔烃衍生物的偶极环加成将迭氮衍生物VIIc 进一步处理为式VIId的化合物(其中R为氢、烷基或羟甲基； 例如R′＝[1，2，3]三唑-1-基)。在另一方法中，迭氮化物VIIc于氢 下在介于10℃与60℃之间在如THF、MeOH或EA的溶剂中经诸 如P d/C的贵金属催化还原或介于10℃与40℃之间在如THF的 溶剂中与PPh3及水反应。藉由与使用如上所述的活化剂(例如 DCC、EDC、HOBT、HATU)获得的活化形式的对应烷基羧酸 或卤烷基羧酸或羧酸(例如乙酸)酐反应将所得第一胺酰化，以 得到式VIIe的化合物(其中R5为烷基或卤烷基)。
可在介于20℃与100℃之间，在诸如MeCN或DMF的无水极 性溶剂中，与NaCN反应后，将磺酸酯VIIb转化为对应的腈衍 生物VIIf。如J.Org.Chem.(1950)，15，1082-92中所述，将对 应的腈衍生物VIIf与迭氮化钠反应，以得到1，2，3，4-四唑-5-基 衍生物VIIg。如J.Chem.Soc.(1943)，Abstracts，419-20中所 述，中间物腈VIIf亦可藉由与H2S反应且随后与甲基溴甲基酮 反应转化为对应的硫代酰胺，以产生式VIIh的化合物(R1＝4- 甲基噻唑-2-基-甲基)。
如Synthesis(1999)，9，1613-1624中所述，磺酸酯VIIb可藉 由分别与吡唑或四唑反应进一步转化为式VIIi的化合物，其中 R1＝吡唑-1-基(X1＝N及X2＝X3＝X4＝CH)、四唑-1-基 (X1＝X2＝X3＝N及X4＝CH)或四唑-2-基(X1＝X2＝X4＝N及X3＝CH)。
如Synthesis(1981)，1中所述，在光延反应条件下，自中间 物羟甲基-恶唑啶-2-酮衍生物VIIa(流程1)与羟基-杂芳基(例 如根据J.Med.Chem.(2002)，45，2454-68制备的3-异恶唑 醇)，制备其中R1为杂芳基氧基甲基的式II的化合物，以得到 式VIIj的化合物。
在如EA或MeOH的溶剂中，介于约20℃与60℃之间，自化 合物VIId-j经诸如铂或钯木炭的贵金属催化剂催化氢化或介 于20与80℃之间藉由以在诸如AcOH的溶剂中的氢溴酸水溶 液来处理，获得式II的化合物。
在诸如TEA的有机碱存在下，在诸如DC M或THF的溶剂中， 介于-10℃与50℃之间，藉由与对应的磺酰氯反应自其中R7为 H的式IIIa的化合物获得其中R2为OH、R7为SO2R15、R15为烷 基、三氟甲基或如苯基或对甲苯基的芳基的式IIIb的化合物 (流程2)。式IIIb的化合物可用于制备式IIIc的螺环氧乙烷 (spiro oxirane)衍生物，其中该反应在碱性条件下进行(例 如在如DMF的溶剂中，与Na2CO3)。其中R7＝H的式IIIa的化合 物获自其中R7为PG的式IIIa的化合物。可使用的一般保护基 (PG)为THP醚、甲氧基甲基醚或2-甲氧基乙氧基甲基醚、烯丙 基醚、三烷基硅烷基醚或烷基酯；其形成及移除描述于 Protecting groups，Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中。在光延反 应条件下(当Y2为OH时)或在诸如Na2CO3或DBU的碱性条件 下，在如THF或DMF的溶剂中，介于20℃与100℃的间，将式 IXa的化合物(其中Y2为OH)的第一醇官能基转变为其烷基磺 酸酯或芳基磺酸酯后，藉由分子内死循环(闭环)(ring closing)制备式IIIa的化合物(其中R13为H、烷基或芳烷基且 R7为PG)。在诸如NaH、LDA、DBU或碱金属烷氧化物的强碱 存在下，亦可藉由分子内死循环(闭环)(ring closing)自其 中Y2＝F的式IXa的化合物制备式IIIa的化合物。在其中R12与 R2连接在一起形成双键的特定状况下，所得式IXb的化合物经 受随后的不对称顺式二羟化作用，产生对应的式IIIa的化合 物。当R12与R2一起形成缩丙酮化物时，以酸处理所得式IIIa 的缩丙酮化物衍生物以得到其中R2＝OH且R7＝H的对应式IIIa 的化合物。或者，可在如THF、NMP或DMF的溶剂中，介于 20℃与100℃的间，在分子内死循环(闭环)(ring closing) 后，自式Xb的化合物(其中R13为H、烷基或芳烷基且R14为H) 获得其中R7为H或PG的式IIIa的化合物。若R13为烷基或芳烷 基，则根据Protecting groups，Kocienski，P.J.，Thieme(1994) 中描述的标准程序释放式III的游离酸(例如对于R13＝苄基，经 Pd/C的氢化作用；对于R13＝第三丁基，以TFA或HCl于诸如THF 或MeOH的溶剂中的溶液来酸性处理；对于R13＝甲基或乙基， 酸性或碱性水解)。
在诸如NMP的极性溶剂中，在如TEA或DIPEA的有机碱存 在下，介于约30℃与100℃之间，较佳介于约50℃与80℃之间， 藉由与式XI的吡咯啶衍生物(其中R12为O-PG及R2为H或OH或 R12与R2连接在一起形成双键或R12与R2一起形成缩丙酮化物 且其它符号如前)反应，自7，8-二卤-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3- 羧酸衍生物XIII(其中Y1与Y2两者皆为卤素原子且R13为H、烷 基或芳烷基)获得式IXa的化合物(流程2)。
藉由8-羟基-7-卤-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸衍生物XIV 在光延反应条件下与式XII的醇衍生物(其中PG可为例如Boc、 Alloc或Cbz-然而可使用如Protecting groups，Kocienski，P.J.， Thieme(1994)中所述的多种其它保护基)反应，或在介于约-30 ℃与60℃之间，较佳介于约-10℃与+30℃之间，在如THF或 DCM的溶剂中，在如TE A或吡啶的有机碱存在下，在与(C1-C3) 烷基磺酰基卤化物(例如甲磺酰氯)或芳基磺酰基卤化物(如苯 基或对甲苯磺酰氯)反应后，与所获得的醇XII的对应的烷基 或芳基磺酸酯反应，获得式Xa的化合物(流程2)。使用标准方 法藉由移除式Xa的化合物(R14＝PG)的保护基获得式Xb的化合 物(R14＝H)。根据保护基的性质，若干策略可用于暴露胺基， 诸如在Boc及Cbz的状况下使用TFA或在Cbz基团的状况下使 用诸如Pd/C的催化剂及氢进行氢解。

藉由Sharpless不对称二羟化作用，使用AD-mixα或β，自对 应的4-次甲基衍生物制备其中R12及R2两者皆为OH的式XI的 化合物(J.Org.Ch em.(1992)，57，2768)。可藉由与如上所述的 烷基磺酰氯或芳基磺酰氯反应将第一醇官能基视情况转换为 其对应的磺酸酯。
在以于诸如THF或EA的溶剂中的HCl来处理或以纯TFA或 在诸如DCM的有机溶剂中的TFA处理的后，自2-(羟甲基)-4- 亚甲基-1-吡咯啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(根据Tetrahedron (1997)，53(2)，539-556制备)制备其中R12与R2形成双键的式 XI的化合物。
以例如在MeCN中的HF移除硅烷基保护基且(例如藉由经贵 金属氢化)移除苄基保护基的后，自8-[[[(1，1-二甲基乙基)二苯 基硅烷基]氧基]甲基]-2，2-二甲基-7-(苯甲基)-1，3-二氧杂-7- 氮螺[4.4]壬烷(根据Carbohydrdte Research(1995)，279， 307-14来制备)制备其中R12与R2形成缩丙酮化物的式XI的化 合物。
在使用AD-mixα或β进行Sharpless不对称二羟化作用(J. Org.Chem.(1992)，57，2768)，以诸如苄基或Alloc的酸稳定保 护基选择性保护第一醇且于酸性条件下移除硅烷基及Boc两 者后，自2-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]甲基]-4- 亚甲基-1-吡咯啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(根据J.Org.Chem. (2003)，68(10)，3923-3931来制备)制备其中R12为保护基且R2 为OH的式XI的化合物。
藉由如J.Am.Chem.Soc.(1968)，90，5281中所述的其中R12 与R2形成一键的对应的式XII的4-次甲基衍生物与硼烷-二甲 基硫络合物或9-BBN的硼氢化作用，随后移除氮保护基来获 得其中R2为H且R12为OH的式XI的化合物。
使用标准条件藉由N-去保护式XV的化合物来获得式IV的 化合物(流程3)(例如纯TFA或于诸如DCM的有机溶剂中稀释 的TFA，或在用于Boc的诸如乙醚或THF的有机溶剂中的HCl)。 在光延反应条件下或在XVI的第一醇官能基优先转变为其对 应甲磺酸酯，且以诸如Na2CO3的无机碱或诸如DBU的有机碱 处理后，藉由式XIV的8-羟基-7-卤-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧 酸衍生物与式XVI的化合物偶合来获得式XV的化合物。
藉由其中R12与R2形成环氧化物或R12为OH且R2为H的式XII 的化合物与式II的化合物在式II的化合物与式III的化合物的 反应中描述的条件下反应来获得式XVI的化合物。

在与制备式IXa的化合物的相同条件下，藉由式XVII的化合 物与式XIII的7，8-二卤-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物反 应来获得式V的化合物(流程4)。式XVII的化合物使用标准方 法藉由去保护式XVI的化合物来制备。

其中R2为OPO(OR)2且R1、R3及R4如式I中所定义的式I.P的 中间物：

藉由其中R2为OH的式I的化合物与ω-PO(OR)2(其中ω为二异 丙基胺基或卤素且R为苄基或烯丙基)在诸如TEA的有机碱 存在下反应或与二异丙基磷酰胺酸二苄酯或二烯丙酯在四唑 或4，4-二氰基咪唑存在下在诸如DCM的溶剂中介于-10℃与50 ℃之间的温度下反应，随后与氢过氧化第三丁基氧化反应来 获得。
以下实例进一步说明本发明的药理活性化合物的制备但并 不限制其范畴。
实例
所有温度均以℃表示。使用RP-C18基柱进行于非对掌性相 上的所有分析及制备HPLC研究。于分别具有～2.5分钟及～3.5 分钟的循环时间的两个不同仪器上进行分析HPLC研究。除非 另外说明，否则表示MS的值对应于主峰((M+H)+具有+/-0.5单 位的变化)。在NMR图谱中，耦合常数J烯以Hz给出，且qui nt. 指五重。
实例1：(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
注意：此后描述的两种合成方法，意即方法A及方法B，已 用于制备实例1的化合物。
方法A：
1.A.i.(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基 -恶唑啶-2-酮：
将(5R)-5-迭氮基甲基-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-恶唑啶-2-酮 (1g，2.92mmol；根据WO 2004/096221来制备)与2，5-降冰片 二烯(1ml，9.93mmol)于10ml二恶烷中的溶液回流24小时。 减压蒸发二恶烷，且于EA中搅拌残余物。藉由过滤收集晶体 且在真空中干燥以得到0.906g(84％)粉红色固体。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：3.85-3.88(d d，1H，J＝8及J＝6， N-CH2)；4.15-4.23(dd，1H，J1＝J2＝8，N-CH2)；4.81-4.83(d， 2H，J＝6，三唑-CH2)；5.07-5.14(m，1H，O-CH)；5.17(s，2H， O-CH2)；7.09-7.42(m，1H，H-苯基)；7.26-7.31(m，2H，H-苯 基)；7.35-7.50(m，5H，H-苄基)；7.76(s，1H，H-三唑)；8.16(s， 1H，H-三唑)。
MS(ESI+)：369.5。
1.A.ii.(5R)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶 唑啶-2-酮：
在1atm氢气下，搅拌10％的Pd(OH)2(1g)与中间物 1.A.i(13.68g；37.2mmol)于500ml 8∶2的THF/MeOH中的悬浮 液。将反应进一步搅拌隔夜，温至40℃且过滤出催化剂。减 压蒸发滤液且于EA中搅拌残余物并过滤。将灰白色固体在HV 下干燥，得到4.55g物质。于DMF(100ml)中搅拌该灰色催化 剂饼且过滤。蒸发滤液且于EA中搅拌残余物。收集黑色固体 且与第一收获物组合以得到8.14g(78.7％)的期望化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：3.85及4.17(2xdd，2x1H，N-CH2， J＝9及J＝5)；4.82(d，2H，J＝2，CH2-三唑)；5.08(m，1H， O-CH-CO)；6.91-7.03(m，2H，H-苯基)；7.37(dd，1H，J＝2，H- 苯基)；7.77(s，1H，三唑)；8.16(s，1H，三唑)；9.75(s，1H， 酚)。
MS(ESI+)：279.1。
1.A.iii.(2S)-(4-亚甲基-吡咯啶-2-基)-甲醇盐酸盐：
以80ml于MeOH中的1.25M HCl处理(2S)-2-(第三丁基-二 甲基-硅烷基氧基甲基)-4-亚甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(7.7
g；根据Goodman等人，J.Org.Chem.(2003)，68，3923-31来制 备)于80ml于MeOH中的1.25M HCl的溶液。将反应于40℃下 搅拌2小时。减压蒸发反应混合物且将残余物溶于乙醚中并搅 拌1小时。在干燥氮气流中，藉由过滤收集晶体且在HV下干 燥，得到3.36g(95％)的无色晶体。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：2.35-2.44(1H，m)；2.60-2.68(1H， m)；3.54-3.84(5H，m)；5.4(1H，s)；9.2(s，1H)；9.95(s，1H)。
MS(ESI+)：114.1(碱)。
1.A.iv.1-环丙基-6，8-二氟-7-((2S)-2-羟甲基-4-亚甲基-吡咯 啶-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯：
以NaHCO3(1.68g)及DIPEA(0.856ml)处理3.11g 1-环丙基 -6，7，8-三氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(商用的)及中 间物1.A.iii(1.64g)于NMP(8ml)及1，3-二甲基-2-咪唑酮(2ml) 中的溶液，且在搅拌下于110℃下加热。反应藉由HPLC监控 且在27小时后将反应混合物冷却。减压蒸发NMP，将残余物 溶解于DCM中且以水及盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥、 过滤且减压蒸发滤液。于乙醚/己烷混合物中搅拌残余物。藉 由过滤收集固体且于真空中干燥以得到2.456g米色固体。藉 由SiO2层析使用EA随后95/5的DCM/MeOH作为溶离剂将ML 纯化。收集相关溶离份且将其减压蒸发。于EA/己烷中搅拌残 余物以得到0.3g米色晶体的第二收获物，藉由LC/MS分析显 示其与第一收获物相同。总产率：2.75g(68％)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1-1.79(4H，m)；1.27(3H，t， J＝7.5)；2.55(1H，m)；2.75(1H，dd，J＝8及J＝12)；3.40(2H，m)； 3.90(1H，bd，J＝12)；3.95(1H，m)；4.22(2H，q，J＝7.5)；4.27 (1H，m)；4.45(1H，bd，J＝12)；4.75(1H，t，J＝4)，5.02(2H，s)； 7.62(1H，dd，J＝2及J＝11)；8.42(1H，s)。
1.A.v.(13S)-1-环丙基-7-氟-16-亚甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸乙酯：
在室温下以NaH(230mg)处理中间物1.A.iv(2.75g)于1，3-二 甲基-2-咪唑啉酮(6.8ml)中的溶液。于室温下搅拌反应且藉由 HPL C来监控反应。以水稀释混合物且将固体过滤且减压干燥 以得到0.87g浅黄色固体。藉由SiO2层析，使用1/1的EA/DCM 混合物作为溶离剂将ML进一步纯化。收集相关溶离份且将其 减压蒸发。将残余物自EA/己烷混合物结晶以得到158mg灰白 色固体。总产率：1.03g(40％)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.9-1.10(4H，m)；1.26(3H，t， J＝7.5)；2.40(1H，bdd，J＝12及J＝4)；2.85(1H，bd，J＝12及J＝4)； 3.52(1H，t，J＝8)；3.65(1H，m)；4.05(1H，m)；4.20(2H，q， J＝7.5)；4.40(1H，bdd，J＝4及J＝12)；4.70(1H，dd，J＝3及J＝8)， 5.10(2H，s)；7.44(1H，d，J＝12)；8.41(1H，s)。
MS(ESI+)：385.3。
1.A.vi.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸乙酯：
以铁氰化钾III(1.56g)、锇酸钾脱水物(0.006g)、K2CO3(0.65 g)及(DHQ)2PHAL(0.025g)搅拌第三丁醇(10ml)与水(10ml) 的混合物直至形成两个澄清相。添加中间物1.A.v(0.607g)且 于0℃下搅拌反应混合物且藉由HPLC对其监控。将反应搅拌 三天且在室温下以焦硫化钠(2.3g)小心地处理。以DCM稀释 混合物，将水层以DCM洗涤两次。将经组合的有机层以盐水 洗涤、经MgSO4/漂白土干燥且过滤。将滤液减压蒸发至干燥。 藉由SiO2层析使用95/5的DCM/MeOH作为溶离剂将残余物纯 化。收集相关溶离份且于减压下蒸发以得到发泡体(0.227g； 34.4％)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.9-1.10(4H，m)；1.26(3H，t，J ＝7.5)；1.65(1H，dd，J＝10及J＝11)；1.85(1H，dd，J＝4及J＝8)； 3.3-4.1(7H，m)；4.2(2H，q，J＝7.5)；4.5(1H，dd，J＝3及J＝8)； 4.90(1H，s)；5.05(1H，t，J＝4)；7.42(1H，d，J＝12)；8.40(1H， s)。
MS(ESI+)：419.3。
1.A.vii.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-甲磺酰基氧基 甲基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环 戊[a]菲-3-羧酸乙酯：
以甲磺酰氯(0.118ml)处理中间物1.A.vi(570mg)于吡啶(5 ml)中的溶液。藉由HPLC监控反应。减压蒸发吡啶且将残余 物溶解于DCM中。将有机层以水、0.1NHCl及盐水洗涤、经 MgSO4干燥、过滤且蒸发滤液。藉由SiO2层析，使用95/5的 DCM/MeOH混合物作为溶离剂将残余物纯化。将相关溶离份 合并且于减压下蒸发。将残余物自EA/己烷混合物结晶以得到 517mg(76％)白色固体。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.9-1.01(4H，m)；1.26(3H，t，J ＝7.5)；1.80(1H，dd，J＝3及J＝12)；2.35(1H，dd，J＝12及J＝8)； 3.24(3H，s)；3.47(1H，dd，J＝11及J＝8)；3.65(1H，m)；3.75 (1H，dd，J＝8)；3.95(1H，dd，J＝8及J＝2)；4.08(1H，m)；4.19 (2H，q，J＝7.5)；4.32(2H，s)；4.51(1H，dd，J＝2及J＝7)；5.52 (1H，s)；7.44(1H，d，J＝12)；8.40(1H，s)。
MS(ESI+)：497.2。
1.A.viii.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸乙酯：
以K2CO3(55mg)处理中间物1.A.vii(99.3mg)及中间物 1.A.vii(56mg)于DMF(2ml)中的溶液。于80℃下将反应搅拌5 小时且藉由HPLC/MS监控反应。减压蒸发溶剂且将残余物溶 解于9/1的DCM/MeOH中。将有机层以水及盐水洗涤、经 MgSO4干燥且过滤。于减压下蒸发滤液且藉由SiO2层析使用 9/1的DCM/MeOH混合物作为溶离剂将残余物纯化。蒸发相关 溶离份且将残余物自EA/己烷混合物中结晶以得到73 mg(54％)米色固体。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.9-1.10(4H，m)；1.25(3H，t，J ＝7.5)；1.85(1H，dd，J＝3及J＝12)；2.45(1H，dd，J＝12及J＝8)； 3.55(1H，dd，J＝4及J＝8；3.60-3.95(3H，m)；4.0-4.25(7H，m)； 4.55(1H，dd，J＝2及J＝8)；4.85(2H，d，J＝3)；5.13(1H，m)； 5.38(1H，s)；7.15(1H，dd，J＝3及J＝8)；7.25(1H，dd，J＝8)； 7.45(1H，d，J＝12)；7.50(1H，dd，J＝3及J＝12)；7.88(1H，d，J ＝0.5)；8.18(1H，d，J＝0.5)；8.42(1H，s)。
MS(ESI+)：679.5。
1.A.ix.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
以0.2N的水性LiOH处理中间物1.A.viii(153mg)于二恶烷(1 ml)中的溶液。于90℃下将反应搅拌48小时，同时将pH值保持 在pH 9.1，以达成完全转化。将混合物以水稀释且以1N HCl 酸化至pH 4。藉由过滤收集固体且使用95/5/0.5的 DCM/MeOH/AcOH混合物作为溶离剂藉由SiO2层析将固体纯 化两次。将相关溶离份减压蒸发且自MeOH结晶，得到18.5 mg(13％)灰白色固体。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.0-1.20(4H，m)；1.90(1H，dd，J ＝3及J＝11)；2.45(1H，dd，J＝12及J＝8)；3.60-3.95(4H，m)； 4.07(1H，dd，J＝4及J＝8)；4.10(1h，s)；4.25(2H，m)；4.62(1H， br.dd，J＝2及J＝8)；4.83(2H，d，J＝6)；5.12(1H，m)；5.40(1H， s)；7.14(1H，dd，J＝3及J＝8)；7.26(1H，t，J＝8)；7.48(1H，dd， J＝3及J＝12)；7.58(1H，d，J＝12)；7.76(1H，d，J＝0.5)；8.16(1H， d，J＝0.5)；8.63(1H，s)；15.22(1H，s)。
MS(ESI+)：651(M+H)+；649.2(M-H)。
方法B：
1.B.i.1-环丙基-6，7-二氟-8-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3- 羧酸：
将1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧 酸(13.02g)于HBr于AcOH中的溶液(33％；100ml)于100℃下 搅拌1天。将反应混合物冷却至0℃且以水(400ml)稀释。藉由 过滤收集所得晶体，经干燥后得到12.4g无色物质。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.09-1.23(4H，m)；4.32(1H，m)； 7.70(dd，1H，J＝8及J＝10)；8.75(1H，s)；11.66(1H，宽)；14.78 (1H，s)。
1.B.ii.8-苄氧基-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-羧酸：
以1NNaOH(3.56ml)处理中间物1.B.i(1g)于DMF(15ml)中 的溶液。经搅拌15分钟后，以BnBr(486μl)处理黄色溶液。将 反应混合物于室温下搅拌1小时、以水(50ml)稀释且将所得无 色晶体过滤，经干燥后得到1.2g固体。
MS(ESI+)：372.1(M+H)+。
1.B.iii.8-苄氧基-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-羧酸乙酯：
以K2CO3(24.24g)及溴乙烷(14.28ml)处理中间物 1.B.ii(59.23g)于DMF(300ml)中的溶液且于50℃下加热1小 时。将溶剂减压移除且将残余物溶解于DCM中并以盐水洗涤。 将有机层经MgSO4干燥、过滤且于减压下蒸发。将残余物悬 浮于EA/乙醚中且在过滤及减压干燥前于0℃下搅拌，得到 51.72g无色晶体。
MS(ESI+)：399.8。
1.B.iv.1-环丙基-6，7-二氟-1，4二氢-8-羟基-4-氧代-3-喹啉羧酸 乙酯：
将中间物1.B.iii(52.38g)于THF(900ml)及EtOH(100ml)中 的溶液经Pd(OH)2(3g)氢化2小时。将悬浮液以DCM(1l)及 EtOH(100ml)稀释、加热至35℃且过滤。于真空中浓缩ML且 藉由过滤收集晶体。将固体悬浮于热的EA(300ml)中且搅拌1 小时。将悬浮液过滤以得到无色晶体(37g)。
MS(ESI+)：310.1。
1.B.v.8-((2S)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲 氧基)-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯：
以DIAD(2.85ml)于THF(7ml)中的溶液逐滴处理(2S)-2-(羟 甲基)-4-亚甲基-1-吡咯啶羧酸第三丁酯(2.58g；J.Org.Chem. (2003)，68，3923-3931)、中间物1.B.iv(3.56g)及PPh3(4.44g) 于THF(100ml)中的溶液历时1.5小时。于室温下进一步搅拌反 应历时16小时。减压移除溶剂且于乙醚/己烷的混合物(150 mL1/l)中搅拌残余物。过滤出固体且将滤液于真空中浓缩。 将残余物于相同的溶剂混合物中再次搅拌且过滤出第二收获 物的晶体。将滤液于真空中浓缩且藉由SiO2层析(1∶9的E A/己 烷)将残余物纯化。将相关溶离份合并、减压蒸发且自EA/己 烷(1∶1)结晶，得到4.48g呈无色固体的标题化合物。 MS(ESI+)：505.5。
1.B.vi.8-((2S)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲 氧基)-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
以单水合氢氧化锂(0.17mg)及水(1.5ml)处理中间物 1.B.v(1.01g)于二恶烷(10ml)中的溶液。将反应混合物于室温 下搅拌1天。减压移除有机溶剂且将水性残余物以水(2ml)稀 释且以1N HCl酸化至pH值为2。将所得固体藉由过滤收集且 于HV下干燥以得到0.84g无色固体。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.08-1.25(4H，m)；1.4(9H，s)；2.7 (1H，m)；2.9(1H，m)；3.83(1H，m)；4.0(1H，m)；4.1-4.24 (3H，m)；4.3(1H，m)；5.07(2H，m)；8.05(1H，m)；8.78(1H， s)；14.5(1H，s)。
MS(ESI+)：477.2。
1.B.vii.8-((2S)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲 氧基)-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯：
以K2CO3(365mg)及BnBr(0.23ml)处理中间物1.B.vi(899 mg)于DMF(5ml)中的溶液。将反应混合物于60℃下搅拌3小 时。减压移除溶剂且将残余物溶解于DCM中并以盐水洗涤。 将有机层经MgSO4干燥、过滤且蒸发。将残余物自乙醚/己烷 结晶以得到浅黄色固体(867mg)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.0-1.15(4H，m)；1.4(9H，s)；2.65 (1H，m)；2.87(1H，m)；3.80(1H，m)；3.93-4.26(4H，m)；4.3 (1H，m)；5.06(2H，m)；5.28(2H，s)；7.30-7.42(3H，m)； 7.45-7.51(2H，m)7.87(1H，m)；8.57(1H，s)。
MS(ESI+)：567.5。
1.B.viii.8-[(2S，4S))-(1-第三丁氧基羰基-4-羟基-4-羟甲基-吡 咯啶-2-基甲氧基)]-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -3-羧酸苄酯：
使用实例1的步骤1.A.vi的程序且自中间物1.B.vii(867 mg)、铁氰化钾III(1.51g)、二水合锇酸钾(0.006g)、K2CO3(0.64 g)及(DHQ)2PHAL(0.024g)起始，获得产率为98％呈无色发泡 体的化合物。
MS(ESI+)：601.1。
1.B.ix.1-环丙基-6，7-二氟-8-[(2S，4S)-4-羟基-4-羟甲基-吡 咯啶-2-基甲氧基]-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯盐酸盐：
将中间物1.B.viii(900mg)溶解于二恶烷(10ml)中的3.7M HCl溶液中。以几滴水处理溶液且将混合物于室温下搅拌30 分钟。减压移除溶剂且于EA中搅拌残余物。将晶体藉由过滤 收集且于HV下干燥，得到无色固体(802mg)。
MS(ESI+)：501.2。
1.B.x.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯：
以NaHCO3(313mg)及DIPEA(0.256ml)处理中间物 1.B.ix(802mg)于NMP(4ml)中的溶液。将混合物于80℃下搅 拌1小时。减压移除溶剂且将残余物溶解于DCM/MeOH(9∶1) 的混合物中、以水及盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过 滤且于真空中浓缩。将残余物自MeCN结晶以得到固体(215 mg)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.9-1.10(4H，m)；1.65(1H，dd， J＝13及J＝10)；2.34(1H，dd，J＝13及J＝8)；3.35(1H，m)；3.44 (2H，d，J＝4)；3.58(1H，m)；3.75(1H，m)；3.93(1H，dd，J＝10 及J＝7)；4.07(1H，m)；4.48(1H，dd，J＝10及J＝7)；4.86(1H，s)； 4.96(1H，t，J＝4)；5.15(2H，s)；7.26-7.50(6H，m)；8.45(1H， s)。
MS(ESI+)：481.3。
1.B.xi.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-甲磺酰基氧基 甲基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环 戊[a]菲-3-羧酸苄酯：
使用实例1的步骤1.A.vii的程序且自中间物1.B.x(215mg)、 甲磺酰氯(56mg)及吡啶(0.7ml)起始，获得产率为82％呈无色 发泡体的化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.9-1.10(4H，m)；1.82(1H，dd， J＝14及J＝3)；2.33(1H，dd，J＝14及J＝8)；3.24(3H，s)；3.47(1H， dd，J＝10及J＝3)；3.65(1H，m)；3.72(1H，m)；3.93(1H，dd， J＝14及J＝3)；4.07(1H，m)；4.30(2H，s)；4.51(1H，dd，J＝10及 J＝3)；5.16(2H，s)；7.28-7.50(6H，m)；8.47(1H，s)。
MS(ESI+)：559.1。
1.B.xii.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸苄酯：
使用实例1的步骤1.B.viii的程序且自中间物1.B.xi(203 mg)及中间物1.A.ii(111mg)起始，获得产率为26％呈米色固体 的化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.9-1.10(4H，m)；1.84(1H，dd， J＝14及J＝3)；2.43(1H，dd，J＝14及J＝8)；3.53(1H，dd，J＝10及 J＝3)；3.7(1H，m)；3.78(1H，m)；3.87(1H，dd，J＝10及J＝8)； 3.98-4.14(3H，m)；4.21(1H，m)；4.57(1H，dd，J＝10及J＝3)； 4.83(2H，d，J＝4)；5.13(1H，m)；5.28(2H，s)；5.37(1H，s)； 7.12-7.52(9H，m)；8.47(1H，d，J＝1)；8.18(1H，d，J＝1)；8.46 (1H，s)。
MS(ESI+)：741.2。
1.B.xiii.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
将中间物1.B.xii(70mg)的溶液溶解于MeOH(3ml)中且在 室温下经10％Pd/C(10mg)氢化隔夜。以DCM(5ml)稀释悬浮 液且过滤出催化剂。将滤液于真空中浓缩且将残余物于 MeOH(5ml)中搅拌。将晶体藉由过滤收集、以MeOH及己烷 洗涤且于HV下干燥，得到57mg(93％)的标题化合物。
1H NMR及MS与实例1的步骤1.A.ix中获得的彼等相同。
实例2：(13S，16S)-16-{4-[(5S)-5-(乙酰胺基-甲基)-2-氧代-恶唑 啶-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-环丙基-7-氟-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸：
2.i.(13S，16S)-16-{4-[(5S)-5-(乙酰胺基-甲基)-2-氧代-恶唑 啶-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-环丙基-7-氟-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸乙酯：
使用实例1的步骤1.A.viii的程序且自中间物1.A.vii(99mg) 及N-[(5S)-3-(3-氟-4-羟基苯基)-2-氧代-恶唑啶-5-基甲基]乙 酰胺(54mg；描述于WO 2004/096221中)起始，经SiO2层析(溶 离剂为9/1的DCM/MeOH)且自EA/己烷结晶后获得产率为49％ 的标题化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.9-1.10(4H，m)；1.25(3H，t，J ＝7.5)；1.83(3H，s)；1.85(1H，m)；2.42(1H，m)；3.45(2H，m)； 3.53(1H，dd，J＝3及J＝8)；3.60-3.8(3H，m)；4.0-4.25(7H，m)； 4.55(1H，dd，J＝3及J＝8)；4.70(1H，m)；5.13(1H，m)；5.38 (1H，s)；7.15-7.30(2H，m)；7.46(1H，d，J＝12)；7.59(1H，d d， J＝3及J＝12)；8.5(1H，t，J＝4)；8.42(1H，s)。
MS(ESI+)：669.5。
2.ii.(13S，16S)-16-{4-[(5S)-5-(乙酰胺基-甲基)-2-氧代-恶唑 啶-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-环丙基-7-氟-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸：
自中间物2.i(67mg)起始且使用实例1的步骤1.A.ix的程序， 经SiO2层析(溶离剂为95/5/0.5的DCM/MeOH/AcOH)后获得产 率为18％的标题化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1-1.20(4H，m)；1.84(3H，s)；1.9 (1H，m)；2.48(1H，m)；3.43(2H，m)；3.6-3.85(3H，m)； 4.04-4.18(4H，m)；4.26(1H，m)；4.63(1H，m)；4.72(1H，m)； 5.42(1H，s)；7.16-7.33(2H，m)；7.57(1H，dd，J＝3及J＝12)； 7.6(1H，d，J＝12)；8.26(1H，t，J＝4)；8.63(1H，s)；15.24(1H， s)。
MS(ESI+)：641.3。
实例3：(13R，16S)-16-{4-[(5S)-5-(乙酰胺基-甲基)-2-氧代-恶 唑啶-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-环丙基-7-氟-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸：
3.i.(2R)-(4-亚甲基-吡咯啶-2-基)-甲醇盐酸盐：
自(2R)-2-(第三丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-亚甲基-吡 咯啶-1-羧酸第三丁酯(50.3g；类似于J.Org.Chem.(2003)， 68，3923-31自(2R，4R)-4-羟基-吡咯啶-2-羧酸起始来制备)起 始且使用实例1的步骤1.A.iii的程序，获得产率为95％呈无色 固体的此化合物。
1H NMR及MS与中间物1.A.iii获得的彼等相同。
3.ii.1-环丙基-6，8-二氟-7-((2R)-2-羟甲基-4-亚甲基-吡咯啶 -1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯：
自中间物3.i(2.09g)及1-环丙基-6，7，8-三氟-4-氧代-1，4-二 氢-喹啉-3-羧酸乙酯(4.35g)起始且使用实例1的步骤1.A.iv的 程序，获得产率为33％的化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1-2(4H，m)；1.27(3H，t，J＝7.5)； 2.53(1H，m)；2.75(1H，dd，J＝8及J＝12)；3.40(2H，m)；3.90 (1H，bd，J＝12)；3.95(1H，m)；4.22(2H，q，J＝7.5)；4.27(1H， m)；4.45(1H，bd，J＝12Hz)；4.75(1H，t，J＝4)，5.02(2H，s)； 7.62(1H，dd，J＝2及J＝11)；8.42(1H，s)。
3.iii.(13R)-1-环丙基-7-氟-16-亚甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸乙酯：
自中间物3.ii起始且使用实例1的步骤1.A.v的程序，在自EA 结晶后获得产率为40％的此化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.9-1.1(4H，m)；1.27(3H，t， J＝7.5)；2.4(1H，m)；2.85(1H，dd，J＝8及J＝14)；3.51(1H，m)； 3.64(1H，m)；4.02-4.08(2H，m)；4.22(2H，q，J＝7.5)；4.3(1H， dd，J＝15及J＝3)；4.58(1H，d d，J＝10及J＝3)；5.10(2H，d， J＝2)，7.44(1H，d，J＝12)；8.42(1H，s)。
MS：385.3(M+H)+。
3.iv.(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸乙酯：
自中间物3.iii(308mg)及AD-mixα起始且使用实例1的步骤 1.A.v i的程序，获得产率为98％的此化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.9-1.1(4H，m)；1.27(3H，t， J＝7.5)；1.68(1H，dd，J＝15及J＝12)；1.85(1H，dd，J＝15及J＝8)； 3.34-3.49(3H，m)；3.60(1H，dd，J＝14及J＝8Hz)；3.75(1H， m)；3.88(1H，m)；4.06(1H，m)；4.22(2H，q，J＝7.5)；4.65(1H， d d，J＝14及J＝3)；4.95(1H，t，J＝6)；5.02(1H，s)，7.44(1H，d， J＝12)；8.42(1H，s)。
MS：419.2。
3.v.(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-甲磺酰基氧基甲 基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸乙酯：
自中间物3.iv(334mg)起始且使用实例1的步骤1.A.vii的程 序，获得产率为60％呈无色固体的化合物。
MS：496.8。
3.vi.(13R，16S)-16-{4-[(5S)-5-(乙酰胺基-甲基)-2-氧代-恶唑 啶-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-环丙基-7-氟-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸乙酯：
自中间物3.v(89mg)及N-[(5S)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-氧 代-恶唑啶-5-基甲基]乙酰胺(48mg)起始且使用实例1的步骤 1.A.viii的程序，获得产率为41％呈米色固体的化合物。
MS：668.9。
3.vii.(13R，16S)-16-{4-[(5S)-5-(乙酰胺基-甲基)-2-氧代-恶唑 啶-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-1-环丙基-7-氟-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸：
自中间物3.vi(50mg)起始且使用实例1的步骤1.A.ix的程 序，经SiO2层析(溶离剂为95/5/0.5的DCM/MeOH/AcOH)后， 获得产率为39％呈黄色发泡体的标题化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.05-1.18(4H，m)；1.80(1H，m)； 1.85(3H，s)；2.14(1H，dd，J＝15及J＝10)；3.40(2H，m)；3.50 (1H，dd，J＝12及J＝10)；3.70(1H，dd，J＝8及J＝10)；3.80(1H， dd，J＝12及J＝4)；3.83-4.29(5H，m)；4.66-4.80(2H，m)；5.53 (1H，s)；7.15-7.30(2H，m)；7.59(1H，dd，J＝3及J＝14)；7.61 (1H，d，J＝14)；8.25(1H，t，J＝4)；8.60(1H，s)；15.25(1H，s)。
MS(ESI+)：641.1。
实例4：(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
4.i.(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸乙酯：
自中间物1.A.ii(55mg)及中间物3.v(90mg)起始且使用实 例1的步骤1.A.viii的程序，获得产率为96％呈无色固体的此化 合物。
MS：679.3。
4.ii.(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
自中间物4.i(174mg)起始且使用实例1的步骤1.A.ix的程 序，获得产率为20％的标题化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.05-1.18(4H，m)；1.80(1H，m)； 2.14(1H，dd，J＝15及J＝10)；3.50(1H，dd，J＝12及J＝10)； 3.73-4.3(7H，m)；4.70-4.88(3H，m)；5.12(1H，m)；5.53(1H， s)；7.10-7.30(2H，m)；7.50(1H，dd，J＝3及J＝14)；7.61(1H，d， J＝14)；7.77(1H，d，J＝1)；8.17(1H，d，J＝1)；8.63(1H，s)； 15.22(1H，宽)。
MS：651.0(M+H)+；649.2(M-H)-。
实例5：(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮环戊[a] 菲-3-羧酸：
5.i.8-[(2S，4R)]-(1-第三丁氧基羰基-4-羟基-4-羟甲基-吡咯啶 -2-基甲氧基)]-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧 酸苄酯：
自56.84g K2CO3、135.4g铁氰化钾、252mg二水合锇酸钾、 1.067mg(DHQ)2PHAL、1l第三丁醇、1l水及77.6g中间物 1.B.vii起始，以更大规模上重复实例1的步骤1.B.viii。在-1.5 ℃下搅拌6天后完成氧化。以128g亚硫酸氢钠小心处理反应， 于室温下搅拌20分钟且以1.2l EA稀释。以水及盐水洗涤有机 层。以0.5l EA逆洗水层。将经组合的有机层经MgSO4干燥、 过滤且将滤液蒸发。将固体溶解于0.5l DCM/MeOH(9/1)中且 经150g SiO2过滤。以1 l的DCM/MeOH(9/1)洗涤SiO2垫，将滤 液收集且浓缩至250ml。将浆料以1l EA稀释且浓缩至1l的体 积且在室温下搅拌16小时。收集晶体且以冷EA洗涤，得到 65.35g呈白色固体的中间物1.B.viii。将母液蒸发且使用 DCM/MeOH(95/5)作为溶离剂，藉由SiO2层析纯化。蒸发相 关溶离份且将残余物干燥以获得7.41g无色发泡体。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.95-1.15(4H，m)；1.25(9H，s)； 1.8-1.9(1H，m)；2.2-2.3(1H，t宽，J＝11)；3.1-3.4(4H，m)；4.0 (1H，m)；4.2(1H，m)；4.35(1H，m)；4.45(1H，m)；4.8(1H，s broad)；4.9(1H，t，J＝7)；5.15(2H，s)；7.25-7.50(5H，m)；7.9 (1H，m)；8.6(1H，s)。
MS(ESI)：600.9。
5.ii.1-环丙基-6，7-二氟-8-[(2S，4R)-4-羟基-4-羟甲基-吡咯 啶-2-基甲氧基]-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯盐酸盐：
自中间物5.i(6.25g)及3.7M HCl起始且使用实例1的步骤 1.B.ix的程序，制备产率为98.9％(6.25g)呈无色固体的此化合 物。
MS(ESI)：501.1。
5.iii.(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯：
自中间物5.ii(5.75g)、NaHCO3及DIPEA起始且使用实例1 的步骤1.B.x的程序，获得产率为39％呈无色固体的此化合物 (2.15g)。
MS(ESI)：480.7。
5.iv.(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-甲磺酰基氧基甲 基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸苄酯：
将中间物5.iii(1.2g)于THF(2ml)中的溶液冷却至0℃且以 TEA(0.7ml)处理。以于THF(1ml)中的甲磺酸酐(653mg)处理 所得溶液。30分钟后，以甲磺酸酐(70mg)于THF(0.7ml)中的 溶液逐份(0.1ml的份)进一步处理反应混合物直至反应结束。 以水(5ml)及EA(10ml)稀释反应混合物。将有机层以NaHCO3 水溶液处理三次。将有机层以水及盐水循序洗涤、经MgSO4 干燥、过滤且于减压下蒸发。将所得固体于EA(5ml)中搅拌、 过滤且减压干燥以得到1.18g无色固体(产率为85％)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.95-1.1(4H，m)；1.67(1H，dd， J＝10及J＝12.5)；2.07(1H，dd，J＝6及J＝12.5)；3.23(3H，s)；3.46 (1H，t，J＝10)；3.6(1H，dd，J＝3及J＝8)；3.83-3.94(2H，m)； 4.03-4.10(1H，m)；4.3(2H，s)；4.66(1H，dd，J＝3.5及10.5)； 5.26(2H，s)；5.61(1H，s)；7.3-7.5(6H，m)；8.45(1H，s)。
MS(ESI)：558.6。
5.v.(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸苄酯：
自中间物5.iv(0.500g)及1.A.ii(0.249g)起始且使用实例1的
步骤1.A.viii的程序，获得产率为69％呈无色固体的此化合物。
MS(ESI)：650.7。
5.vi.(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
将中间物5.v(440mg)的溶液溶解于MeOH∶THF(1∶1；10ml) 中且在室温下经10mg 10％Pd/C氢化3小时。将溶剂减压蒸发 且将残余物溶于CH2Cl2(50ml)与MeOH(5ml)的混合物中。过 滤悬浮液且减压蒸发滤液。将油性残余物溶于CH2Cl2(约1ml) 中且以MeOH(50ml)稀释。将固体藉由过滤收集且以MeOH(5 ml)洗涤，得到29mg(75.7％)浅黄色固体。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.99-1.14(4H，m)；1.78(1H，m)； 2.14(1H，dd，J＝6.5及13)；3.76(1H，t，J＝10)；3.77(1H，dd， J＝3.5及J＝11)；3.87(1H，dd，J＝6及J＝9)；3.97-4.26(7H，m)； 4.75(1H，dd，J＝3.5及J＝10)；4.83(1H，d，J＝5)；5.08-5.16(1H， m)；5.58(1H，s)；7.13-7.30(1H，dt，J＝1及J＝9)；7.25(1H，t， J＝9)；7.50(1H，dd，J＝2.6及J＝13.5)；7.58(1H，d，J＝13.5)；7.77 (1H，d，J＝1)；8.17(1H，d，J＝1)；8.60(1H，s)；15.22(1H，s)。
MS(ESI)：651.0(M+H)+；649.2(M-H)-。
实例6：(13R，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
6.i.8-((2R)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯：
自中间物1.B.iv(5.8g)及(2R)-2-(羟甲基)-4-亚甲基-1-吡咯 啶羧酸第三丁酯(4.0g；类似于J.Org.Chem.(2003)，68， 3923-31，自替代其L对映异构物的4-羟基-D-脯胺酸起始来制 备)起始且使用实例1的步骤1.B.v的程序，获得呈无色物质(产 率为88.8％)的此化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.05-1.09(4H，m)；1.25(3H，t， J＝7)；1.27(9H，s)；2.65(1H，m)；2.87-2.89(1H，m)；3.81(1H， m)；4.0-4.04(3H，m)；4.19(1H，m)；4.21(2H，q，J＝7)，4.26 (1H，m)；5.07(2H，m)；7.89(1H，m)；8.52(1H，s)。
MS(ESI)：505.24。
6.ii.8-((2R)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基.吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
使用实例1的步骤1.B.vi的程序，自中间物6.i(8.17g)及 LiOH(20.3g)获得呈无色物质(产率为92.8％)的此化合物。
MS(ESI)：476.8。
6.iii.8-((2R)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯：
使用实例1的步骤1.B.vii的程序，自中间物6.ii(7.14g)及 BnBr(2.8g)获得呈无色物质(产率为90.9％)的此化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.05-1.09(4H，m)；1.39(9H，s)； 2.65(1H，m)；2.73-2.86(1H，m)；3.82(1H，m)；3.98(3H，m)； 4.03(1H，m)；4.27(1H，m)；5.06(2H，m)，5.29(2H，s)； 7.03-7.58(5H，m)，7.89(1H，m)；8.57(1H，s)。
MS(ESI)：567.1。
6.iv.8-[(2R，4R)]-(1-第三丁氧基羰基-4-羟基-4-羟甲基-吡咯 啶-2-基甲氧基)]-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3- 羧酸苄酯及8-[(2R，4S)]-(1-第三丁氧基羰基-4-羟基-4-羟甲基- 吡咯啶-2-基甲氧基)]-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-羧酸苄酯：
使用实例1的步骤1.B.viii的程序，自中间物6.iii(7.57g)、 铁氰化钾(III)(13.2g)、脱水锇酸钾(24mg)及 (DHQ)2PHAL(0.102g)获得呈无色物质(产率为86.2％)的该等 化合物。
MS(ESI)：601.39。
6.v.1-环丙基-6，7-二氟-8-[(2R，4R)-4-羟基-4-羟甲基-吡咯 啶-2-基甲氧基]-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯盐酸盐及 1-环丙基-6，7-二氟-8-[(2R，4S)-4-羟基-4-羟甲基-吡咯啶-2-基 甲氧基]-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯盐酸盐：
使用实例1的步骤1.B.ix的程序，自于二恶烷中的3.7M HCl 中的中间物6.iv(6.95g)获得呈无色物质(产率为78.9％)的该 等化合物。
MS(ESI)：501.11。
6.vi.(13R，16R)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯及(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-羟甲基-4- 氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸苄酯：
以DIPEA(4.16ml)处理中间物6.v.(4.35g)于MeCN(100ml) 中的溶液。将混合物于60℃下搅拌3小时。减压移除溶剂且将 残余物溶解于DCM中，将其以0.1N水性HCl、饱和NaHCO3、 水及盐水循序洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤且在真空 中浓缩。藉由SiO2层析(溶离剂为95∶5的DCM/MeOH)将残余物 纯化。将相关溶离份合并且自EtOH结晶，得到1.6g(产率为 41％)呈无色物质的主要异构体。将母液蒸发且自EtOH结晶， 得到270mg(产率为7％)呈黄色物质的次要异构体。
主要异构体(中间物6.vi.a)：(13R，16R)-1-环丙基-7-氟-16- 羟基-16-羟甲基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂 -1，14-二氮-环戊[a]菲-3-羧酸苄酯：
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.9-1.08(4H，m)；1.65(1H，dd， J＝3.5及J＝13.5)；2.34(1H，dd，J＝8.5及J＝13.5)；3.38(1H，d， J＝3)，3.42(2H，d，J＝5.7)；3.56-3.62(1H，m)；3.72(1H，dd， J＝10及J＝11)；3.91(1H，dd，J＝3.5及J＝11)；4.07(1H，m)；4.48 (1H，dd，J＝3及J＝10)；4.88(1H，s)；4.99(1H，t，J＝5.7)；5.26 (2H，s)；7.30-7.50(6H，m)；8.45(1H，s)。
MS(ESI)：480.9。
次要异构体(中间物6.vi.b)：(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16- 羟基-16-羟甲基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂 -1，14-二氮-环戊[a]菲-3-羧酸苄酯：
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.9-1.08(4H，m)；1.64-1.71(1H， dd，J＝10及J＝12)；2.34(1H，dd，J＝6.5及J＝6.9)；3.4-3.48(2H， m)，3.60(1H，dd，J＝3.5及J＝10)；3.76-3.90(2H，m)；4.03-4.08 (1H，m)；4.64(1H，dd，J＝3.5及J＝10)；4.92(1H，t，J＝5.7)；5.02 (2H，s)；5.25(2H，s)；7.03-7.50(6H，m)；8.45(1H，s)。
MS(ESI)：480.9。
6.vii.(13R，16R)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-甲磺酰基氧基甲 基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸苄酯：
将中间物6.vi.a(1.40g)于THF(14ml)中的溶液冷却至0℃且 以TEA(0.81ml)处理。以于THF(1ml)中的甲磺酸酐(759mg) 处理所得溶液。30分钟后，以甲磺酸酐(0.7g)于THF(0.7ml) 中的溶液逐份(0.1ml的份)进一步处理反应混合物直至反应 结束。以水(10ml)及EA(10ml)稀释反应混合物。将有机层以 NaHCO3水溶液处理三次。将有机层以水及盐水循序洗涤、经 MgSO4干燥、过滤且减压蒸发。将所得固体于EA(50ml)中搅 拌、过滤且减压干燥以得到1.32g(产率为81％)无色固体。
MS(ESI)：558.4。
6.viii.(13R，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸苄酯：
自中间物6.vii(300mg)及中间物1.A.ii(149mg)起始且使用 实例1的步骤1.A.viii的程序，获得产率为57.3％呈米色固体的 此化合物。
MS(ESI)：740.9。
6.ix.(13R，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
自中间物6.viii(180mg)起始且使用实例1的步骤1.B.xiii的 程序，获得产率为95％呈黄色固体的此化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.00-1.14(4H，m)；1.85-1.91(1H， m)；2.42-2.50(1H，m)；3.61-3.67(1H，dd，J＝5及J＝11)； 3.73-3.89(3H，m)；4.04-4.09(1H，dd，J＝3.5及J＝11)；4.13(2H， s)；4.22-4.26(2H，m)；4.60(1H，d，J＝7)；4.83-4.84(2H，d， J＝5)；5.10-5.15(1H，m)；5.41(1H，s)；7.13-7.17(1H，dt，J＝1.5 及J＝9)；7.26(1H，t，J＝9)；7.50(1H，dd，J＝2.6及J＝13.5)；7.60 (1H，d，J＝13)；7.77(1H，d，J＝1)；8.17(1H，d，J＝1)；8.60(1H， s)；15.22(1H，s)。
MS(ESI)：650.8。
实例7：(13R，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
7.i.(3S)-5-迭氮甲基-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-恶唑啶-2- 酮：
自1-苄氧基-2-氟-4-硝基苯(WO 03/064413)起始，使用(S)- 丁酸缩水甘油酯及随后的甲磺酰化反应及与迭氮钠反应，以 类似WO 2004/096221来制备此化合物。标题化合物及该等中 间物显示与其对应(R)-对映异构物相同的物理化学特性(M S、 NMR)。
MS(ESI)：343.1。
7.ii.(5S)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基- 恶唑啶-2-酮：
以TEA(4.87ml)处理中间物7.i(5.0g)于甲苯(125ml)中的 溶液。将氮经由溶液吹泡15分钟。于温和乙炔流下，将碘化 铜(34mg)添加至溶液中且将混合物加热至50℃历时17小时。 使反应混合物冷却且将所得晶体藉由过滤收集且以乙醚(50 ml)洗涤。将固体悬浮于水中且搅拌1小时。将所得晶体藉由 过滤收集且于真空中干燥，得到4.78g(产率为74.2％)粉红色 固体。
MS(ESI)：343.1。
7.iii.(5S)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶 唑啶-2-酮：
以HBr(62％于水中；20.3ml)处理中间物7.ii(4.0g)于 AcOH(20ml)中的悬浮液且于25℃下搅拌隔夜。将深蓝色溶液 倾入水(240ml)中。将所得悬浮液搅拌15分钟且将固体过滤并 风干。将固体于乙醚(50ml)中搅拌、藉由过滤收集且于真空 中干燥以得到3.07g(99.6％)无色固体。
MS(ESI)：279.3。
7.iv.(13R，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸苄酯：
自中间物7.iii(300mg)及中间物6.vii(149mg)起始且使用实 例1的步骤1.A.viii的程序，获得产率为59.8％呈浅黄色固体的 此化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.91-1.08(4H，m)；1.82-1.88(1H， dd，J＝3.5及J＝13)；2.40-2.50(1H，dd，J＝8.61及J＝13.5)； 3.51-3.56(1H，dd，J＝5及J＝11)；3.64-3.70(1H，m)；3.77(1H， t，9.5)；3.84-3.89(1H，d d，J＝6及J＝9.5)；4.01-4.11(4H，m)； 4.21(1H，t，J＝9)；4.55(1H，dd，J＝3及J＝10)；4.83(2H，d， J＝5)；5.08-5.17(1H，m)；5.26(2H，s)；5.37(1H，s)；7.13-7.17 (1H，dt，J＝1.5及J＝9)；7.26(1H，t，J＝9)；7.28(7H，m)；7.77 (1H，d，J＝1)；8.17(1H，d，J＝1)；8.47(1H，s)。
MS(ESI)：740.8。
7.v.(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
自中间物7.iv(200mg)起始且使用实例1的步骤1.B.xiii的程 序，获得产率为60％呈浅黄色固体的标题化合物(105mg)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.00-1.18(4H，m)；1.85-1.91(1H， d d，J＝3.5及J＝13)；2.40-2.50(1H，dd，J＝7.5及J＝13.5)； 3.63-3.70(1H，dd，J＝5及J＝11)；3.74-3.90(3H，m)；4.07(1H， dd，J＝3及J＝11)；4.13(2H，s)；4.19-4.25(2H，m)；4.50(1H，dd， J＝1.7及J＝7)；4.83(2H，d，J＝5)；5.08-5.15(1H，m)；5.41(1H， s)；7.14(1H，dd，J＝1.5及J＝9)；7.26(1H，t，J＝9)；7.50(1H，dd， J＝2.6及13.5)；7.59(1H，d，J＝12.6)；7.77(1H，d，J＝1)；8.17 (1H，d，J＝1)；8.47(1H，s)；15.22(1H，s)。
MS(ESI)：650.8。
实例8：(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
8.i.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸苄酯：
自中间物1.B.xi(200mg)及中间物7.iii(149.7mg)起始且使 用实例1的步骤1.A.viii的程序，获得产率为45％呈浅黄色固体 的此化合物。
MS(ESI)：740.8。
8.ii.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
使用实例5的步骤5.ii的程序藉由中间物8.i(200mg)的氢化 反应，获得产率为62.5％呈黄色固体的标题化合物(65mg)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.00-1.18(4H，m)；1.85-1.91(1H， dd，J＝3.5及J＝13)；2.40-2.50(1H，dd，J＝7.5及J＝13.5)； 3.63-3.70(1H，dd，J＝5及J＝11)；3.74-3.90(3H，m)；4.07(1H， dd，J＝3及J＝11)；4.13(2H，s)；4.19-4.25(2H，m)；4.50(1H， dd，J＝1.7及J＝7)；4.83(2H，d，J＝5)；5.08-5.15(1H，m)；5.41 (1H，s)；7.14(1H，dd，J＝1.5及J＝9)；7.26(1H，t，J＝9)；7.50 (1H，dd，J＝2.6及J＝13.5)；7.59(1H，d，J＝12.6)；7.77(1H，d， J＝1)；8.17(1H，d，J＝1)；8.47(1H，s)；15.22(1H，s)。
MS(ESI)：650.8。
实例9：(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
9.i.(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸苄酯：
自中间物5.iv(2.0g)及7.iii(0.996mg)起始且使用实例1的 步骤1.A.viii的程序，获得产率为41.1％呈米色固体的此化合 物。
MS(ESI)：740.9。
9.ii.(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
使用实例5的步骤5.ii的程序藉由中间物9.i(1.0g)的氢化反 应获得产率为84.2％呈黄色固体的标题化合物(74mg)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.98-1.20(4H，m)；1.74-1.82(1H， dd，J＝10及J＝12.5)；2.10-2.16(1H，dd，J＝6及＝12.5)；3.33-3.50 (1H，t，J＝10)；3.77(1H，dd，J＝3.5及J＝11)；3.87(1H，dd，J＝5.7 及J＝9)4.02-4.24(6H，m)；4.78(1H，dd，J＝3.5及J＝10.5)；4.83 (2H，d，J＝5)；5.08-5.17(1H，m)；5.41(1H，s)；7.14(1H，dt， J＝1及J＝9)；7.25(1H，t，J＝9)；7.50(1H，dd，J＝2.6及J＝13.5)； 7.57(1H，d，J＝13.5)；7.77(1H，d，J＝1)；8.17(1H，d，J＝1)； 8.59(1H，s)；15.26(1H，s)。
MS(ESI)：650.8。
实例10：(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮环戊[a] 菲-3-羧酸：
10.i.(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-羟基-16-甲磺酰基氧甲基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸苄酯：
自中间物6.vi.b(243mg)起始且使用实例6的步骤6.vii的程 序，制得产率为69％呈无色固体的此化合物。
MS(ESI)：558.8。
10.ii.(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮环戊[a] 菲-3-羧酸苄酯：
自中间物10.i(100mg)及7.iii(49mg)起始且使用实例1的步 骤1.A.viii的程序，获得产率为53.5％呈浅黄色固体的此化合 物。
MS(ESI)：740.9。
或者，自中间物10.i(97.5mg)及7.iii(48.6mg)起始且使用实 例1的步骤1.A.viii的程序，获得产率为72％呈浅黄色固体的标 题化合物。(相同的M S数据)。获得产率为19.90％作为副产物 呈无色粉末的中间物环氧化物(15mg；MS(ESI)：462.9)1-环 丙基-7-氟-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二 氮-(1-氧杂螺[2.4]庚)[a]菲-3-羧酸苄酯(意即其中R3为氟、R4 为环丙基、R13为苄基且R2与OR7连同携带其的碳原子一起形 成环氧化物环的式IIIG的化合物)。
10.iii.(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮环戊[a] 菲-3-羧酸：
使用实例5的步骤5.ii的程序藉由中间物10.ii(71mg)的氢化 反应获得产率为38.7％呈黄色固体的标题化合物(32mg)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.98-1.20(4H，m)；1.74-1.82(1H， dd，J＝10及J＝12)；2.04-2.17(1H，dd，J＝6及J＝12.5)；3.51(1H， t，J＝10)；3.9(1H，dd，J＝3.5及J＝11)；3.87(1H，dd，J＝5.5及 J＝9)；4.02-4.24(6H，m)；4.78(1H，dd，J＝3.5及J＝10.5)；4.83 (2H，d，J＝5)；5.08-5.17(1H，m)；5.53(1H，s)；7.14(1H，dt， J＝1及J＝9)；7.25(1H，t，J＝9)；7.50(1H，dd，J＝2.6及J＝13.5)； 7.57(1H，d，J＝13.5)；7.77(1H，d，J＝1)；8.17(1H，d，J＝1)； 8.59(1H，s)；15.26(1H，s)。
MS(ESI)：650.7。
实例11：(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5- 吡唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸：
11.i.(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-吡唑-1-基甲基-恶唑啶 -2-酮：
将吡唑(1.03g)于2，3-二甲基咪唑啶酮(20ml)中的溶液冷却 至0℃且以NaH(555mg；60％于矿物油中)处理。于室温下将 反应混合物搅拌30分钟且以(5R)-甲磺酸3-(4-苄氧基-3-氟-苯 基)-2-氧代-恶唑啶-5-基甲酯(5g；根据WO 2004/096221来制 备)处理。在室温下将反应混合物进一步搅拌隔夜。在真空中 蒸发溶剂。将残余物溶解于水(50ml)中且藉由过滤收集所得 晶体，自EA/己烷再结晶后得到4.45g(产率为95.8％)无色物 质。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：3.83-3.88(1H，dd，J＝6及J＝9)； 4.11-4.17(1H，dd，J 1＝J 2＝9)；4.50-4.52(2H，d，J＝5)； 5.00-5.07(1H，m)；5.16(2H，s)；6.26-6.28(1H，dd，J1＝J 2＝2)， 7.09-7.14(1H，m)；7.26-7.31(3H，m)；7.35-7.50(5H，m)；7.76 (1H，d，J＝0.6)。
11.ii.(5R)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-5-吡唑-1-基甲基-恶唑啶-2- 酮：
将溶解于EA∶Me OH(1∶1，20ml)中的中间物11.i(5.0g)的溶 液在室温下经30mg 10％Pd/C氢化12小时。藉由过滤移除催 化剂。将催化剂以EA(5ml)洗涤。将滤液在真空中蒸发，得 到3.66g(产率为97％)无色物质。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：3.80及4.11(2H，2xdd，J＝6及J＝9)； 4.49(2H，d，J＝2)；4.97-5.05(1H，m)；6.26-6.28(1H，dd， J1＝J2＝2)；6.91-7.03(2H，m)；7.37(1H，dd，J＝2及J＝14)；7.47 (1H，d)；7.67(1H，dd，J＝2及J＝5)；9.75(1H，s)。
MS(ESI)：278.4。
11.iii.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[(5R)-2-氟-4-(2-氧代-5- 吡唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯：
自中间物1.B.xi(111mg)及中间物11.ii(61mg)起始且使用 实例1的步骤1.A.viii的程序，获得产率为58.1％呈橙色固体的 此化合物。
MS(ESI)：739.8。
11.iv.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5- 吡唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸：
自中间物11.iii(53mg)起始且使用实例5的步骤5.ii的程序， 获得产率为81.4％呈黄色固体的标题化合物(38mg)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.00-1.18(4H，m)；1.85-1.91 (1H，dd，J＝3.5及J＝13)；2.40-2.50(1H，m)；3.63-3.70(1H，dd， J＝5及J＝9)；3.74-3.90(3H，m)；4.07-4.25(5H，m)；4.5(2H，d， J＝6)；4.6(1H，dd，J＝1及J＝7.5)；5.08-5.15(1H，m)；5.41(1H， s)；6.25(1H，t，J＝1)；7.14(1H，ddd，J＝1，J＝2.5及J＝9)；7.25 (1H，t，J＝9)；7.42(1H，s)；7.50(1H，dd，J＝2.6及J＝13)；7.59 (1H，d，J＝12.5)；7.80(1H，s)；8.6(1H，s)，15.25(1H，s)。
MS(ESI)：649.9。
实例12：(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-5-咪唑-1- 基甲基-2-氧代-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸：
12.i.(5S)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-咪唑-1-基甲基-恶唑啶 -2-酮：
自(5R)-甲磺酸3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-2-氧代-恶唑啶-5-基 甲酯(5.0g)及咪唑(5.99g)起始且使用实例11的步骤11.i的程 序，获得产率为71.0％呈无色固体的此化合物(3.3g)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：3.73-3.80(1H，dd，J＝6及J＝9)； 4.10-4.17(1H，t，J＝9)；4.36-4.50(2H，m)；4.92-5.01(1H，m)； 5.17(2H，s)；6.90-6.91(1H，d，J1＝1)，7.09-7.14(1H，m)； 7.26-7.31(2H，m)；7.35-7.50(6H，m)；7.68(1H，s)。
MS(ESI)：368.5。
12.ii.(5S)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-5-咪唑-1-基甲基-恶唑啶 -2-酮：
自中间物12.i(3.33g)起始且使用实例11的步骤11.ii的程 序，获得产率为76.7％呈无色固体的此化合物(1.91g)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：3.75及4.11(2H，2xdd，J＝6及J＝9)； 4.40(2H，m)；4.90-5.00(1H，m)；6.91(1H，s)；6.91-7.07(2H， m)；7.22(1H，s)；7.35-7.79(1H，dd，J＝2.5及J＝14)；7.67(1H， s)；9.77(1H，s)。
MS(ESI)：278.3。
12.iii.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-5-咪唑-1-基 甲基-2-氧代-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯：
自中间物1.B.xi(112mg)及12.ii(61mg)起始且使用实例1的 步骤1.A.viii的程序，获得产率为53.4％呈橙色固体的化合物 (79mg)。
MS(ESI)：739.8。
12.iv.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-5-咪唑-1-基 甲基-2-氧代-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸：
自中间物12.iii(50mg)起始且使用实例5的步骤5.ii的程序， 获得产率为68.5％呈黄色固体的标题化合物(30mg)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.00-1.18(4H，m)；1.85-1.91(1H， dd，J＝3.5及J＝13)；2.40-2.50(1H，m)；3.63-3.70(1H，dd，J＝5 及J＝9)；3.74-3.90(3H，m)；4.07-4.25(5H，m)；4.4(2H，d， J＝6)；4.83(1H，d，J＝8)；5.08-5.15(1H，m)；5.41(1H，s)；6.80 (1H，s)；7.14-7.26(3H，m)；7.50(1H，dd，J＝2.6及J＝13)；7.59 (1H，d，J＝12.5)；7.70(1H，s)；8.6(1H，s)，15.25(1H，s)。
MS(ESI)：649.8。
实例13：(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-{2-氟-4-[(5R)-5-(4-甲基 -[1，2，3]三唑-1-基甲基)-2-氧代-恶唑啶-3-基]-苯氧基甲 基}-16-羟基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14- 二氮-环戊[a]菲-3-羧酸：
13.i.(5S)-5-胺基甲基-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-恶唑啶-2酮：
将(5R)-5-迭氮甲基-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-恶唑啶-2-酮 (5.0g；根据WO 2004/096221来制备)于THF(80ml)中的溶液 以PPh3(4.4g)及水(2.62ml)循序处理。于80℃下将溶液搅拌隔 夜。减压移除溶剂且使用DCM∶MeOH(9∶1)作为溶离剂藉由 SiO2层析将残余物纯化，得到4.32g(产率为93.5％)无色固体。
MS(ESI)：317.0。
13.ii.(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-(4-甲基-[1，2，3]三唑-1- 基甲基)-恶唑啶-2-酮：
于0℃下以DIPEA(9ml)及N′-[(1E)-1-(二氯甲基)亚丙基]-4- 甲基苯磺酰肼(5.04g；根据J.Med.Chem.(2005)，48，499-506 来制备)处理中间物13.i(4.3g)于无水MeOH(200ml)中的悬浮 液。在室温下将反应混合物进一步搅拌隔夜。减压蒸发溶剂 且将残余物溶解于DCM/MeOH(9/1)中且藉由SiO2层析(溶离 剂为DCM/MeOH(95/5))来纯化。将相关溶离份合并且蒸发， 得到3.87g(产率为74.1％)无色固体。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：2.22(3H，s)；3.84(1H，dd，J＝6及 J＝9)；4.19(1H，t，J＝9)；4.74(2H，d，J＝5)；5.07(1H，m)；5.17 (2H，s)；7.12(1H，ddd，J＝1.5，J＝2.5及J＝9)；7.27(1H，t， J＝12.5)；7.30-7.50(6H，m)；7.76(1H，d，J＝1)。
MS(ESI)：383.1。
13.iii.(5R)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-5-(4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基 甲基)-恶唑啶-2-酮：
自中间物13.ii(3.33g)起始且使用实例11的步骤11.ii的程 序，获得产率为100％呈无色固体的此化合物(2.85g)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：2.23(3H，s)；3.80(1H，dd，J＝6及 J＝9)；4.16(1H，t，J＝9)；4.73(2H，d，J＝5.3)；5.01-5.10(1H， m)；6.94(1H，t，J＝9.5)；7.02(1H，ddd，J＝1，J＝2.7及J＝9)；7.37 (1H，dd，J＝2.5及J＝13.5)；7.87(1H，s)；9.76(1H，s)。
MS(ESI)：293.1。
13.iv.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-{2-氟-4-[(5R)-5-(4-甲基 -[1，2，3]三唑-1-基甲基)-2-氧代-恶唑啶-3-基]-苯氧基甲 基}-16-羟基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14- 二氮-环戊[a]菲-3-羧酸苄酯：
自中间物1.B.xi(112mg)及13.iii(64mg)起始且使用实例1 的步骤1.A.viii的程序，获得产率为51.6％呈橙色固体的此化 合物(78mg)。
MS(ESI)：754.8。
13.v.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-{2-氟-4-[(5R)-5-(4-甲基 -[1，2，3]三唑-1-基甲基)-2-氧代-恶唑啶-3-基]-苯氧基甲 基}-16-羟基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14- 二氮-环戊[a]菲-3-羧酸：
自中间物13.iv(50mg)起始且使用实例5的步骤5.i i的程序， 获得产率为68.8％呈黄色固体的标题化合物(29mg)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.00-1.18(4H，m)；1.85-1.91(1H， dd，J＝3.5及J＝13)；2.25(3H，s)；2.40-2.50(1H，m)；3.63-3.70 (1H，dd，J＝5及J＝9)；3.74-3.90(3H，m)；4.07-4.25(5H，m)；4.5 (1H，dd，J＝1及J＝7.5)；4.6(2H，d，J＝6)；5.08-5.15(1H，m)； 5.41(1H，s)；7.14(1H，dd d，J＝1及2.5及9)；7.25(1H，t，J＝9)； 7.50(1H，dd，J＝2.6及13)；7.59(1H，d，J＝12.5)；7.80(1H，s)； 8.6(1H，s)，15.25(1H，s)。
MS(ESI)：754.9。
实例14：(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5- 四唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸：
14.i.(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-四唑-1-基甲基-恶唑啶 -2-酮：
以2，3-二甲基咪唑啶酮(20ml)稀释四唑于MeCN(33.72ml) 中的0.45M溶液。在真空中将Me CN移除且在0℃下以NaH(55 mg，于矿物油中的60％分散液)处理所得溶液。将悬浮液于室 温下搅拌30分钟且以(5R)-甲磺酸3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-2- 氧代-恶唑啶-5-基甲酯(5g)来处理。于60℃下将溶液搅拌2天。 减压蒸发溶剂且将残余物溶解于水(50ml)中并搅拌1小时。将 所得晶体藉由过滤收集且以乙醚(50ml)洗涤。使用EA及 EA∶DCM(9∶1)作为溶离剂，藉由SiO2层析将固体纯化，得到 1.75g(产率为37.5％)无色物质。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：3.89(1H，dd，J＝5.5及J＝9.5)；4.22 (1H，t，J＝9.5)；4.93(2H，d，J＝5)；5.1-5.2(3H，m)；7.13(1H， ddd，J＝1.5，J＝2.5及J＝9)；7.29(1H，t，J＝9)；7.3-7.52(6H，m)； 9.5(1H，s)。
MS(ESI)：370.3。
14.ii.(5R)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-5-四唑-1-基甲基-恶唑啶-2- 酮：
自中间物14.i(2.67g)起始且使用实例11的步骤11.ii的程 序，获得产率为89.2％呈无色固体的此化合物(1.80g)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：3.87(1H，dd，J＝5.5及J＝9.5)；4.20 (1H，t，J＝9.5)；4.92(2H，d，J＝5.5)；5.09-5.1(1H，m)；6.95 (1H，t，J＝9)；7.05(1H，ddd，J＝1，J＝2.5及J＝9)；7.36(1H，d d， J＝2.5及J＝13.5)；9.47(1H，s)；9.78(1H，s)。
MS(ESI)：230.3。
14.iii.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5- 四唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯：
自中间物1.B.xi(112mg)及14.ii(61.4mg)起始且使用实例1 的步骤1.A.viii的程序，获得产率为25.6％呈黄色固体的此化 合物(38mg)。
MS(ESI)：742.0。
14.iv.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5- 四唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸：
自中间物14.iii(50mg)起始且使用实例5的步骤5.ii的程序， 获得产率为39％呈灰白色固体的标题化合物(12mg)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.95-1.15(4H，m)；1.95(1H，d， J＝11)；2.2(1H，m)；3.6-3.85(3H，m)；3.90-3.95(1H，m)； 4.0-4.3(5H，m)；4.6(1H，d，J＝8)；5.0(2H，d，J＝6)；5.2(1H， m)；5.4(1H，s)；7.15(1H，ddd，J＝1，J＝2.5及J＝9)；7.25(1H，t， J＝9)；7.42(1H，d，J＝13.5)；7.6(1H，d，J＝12.5)；8.6(1H，s)； 9.45(1H，s)；15.25(1H，s)。
MS(ESI)：651.8。
实例15：(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，4]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a ]菲-3-羧酸：
15.i.(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-[1，2，4]三唑-1-基甲基- 恶唑啶-2-酮：
自(5R)-甲磺酸3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-2-氧代-恶唑啶-5-基 甲酯(1.0g)及1，2，4-三唑(187mg)起始且使用实例11的步骤 11.i的程序，获得产率为69.8％呈无色固体的此化合物(650 mg)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：3.88(1H，dd，J＝5.5及J＝9)；4.18 (1H，t，J＝9)；4.61(2H，m)；5.02-5.11(1H，m)；5.17(2H，s)； 7.11(1H，ddd，J＝1.5，J＝2.5及J＝10)；7.29(1H，t，J＝9)； 7.35-7.52(6H，m)；8.0(1H，s)；8.57(1H，s)。
MS(ESI)：369.2。
15.ii.(5R)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-5-[1，2，4]三唑-1-基甲基-恶 唑啶-2-酮：
以HBr(3ml；62％于水中)与AcOH(3ml)的混合物处理中间 物15.i(630mg)于Ac OH(3ml)中的溶液。将溶液于室温下搅拌 8小时且倾入水(15ml)中。将沉淀物搅拌15分钟且过滤。将残 余物以水(2×10ml)洗涤且在真空中干燥以得到373mg(产率 为78.35％)白色粉末。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：3.85(1H，dd，J＝5.7及J＝9)；4.15 (1H，t，J＝9)；4.62(2H，m)；5.05(1H，m)；6.94(1H，t，J＝9.5)； 7.04(1H，ddd，J＝1.5，J＝2.5及J＝9.5)；7.38(1H，dd，J＝2.5及 J＝13.5)；8.0(1H，s)；8.57(1H，s)；9.75(1H，s)。
MS(ESI)：279.01。
15.iii.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，4]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸苄酯：
自中间物1.B.xi(749mg)及15.ii(373mg)起始且使用实例1 的步骤1.A.viii的程序，获得产率为9％呈黄色固体的此化合物 (90mg)。
MS(ESI)：740.9。
15.iv.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，4]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
自中间物15.iii(86mg)起始且使用实例5的步骤5.ii的程序， 获得产率为89％呈黄色固体的标题化合物(68mg)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.98-1.03(4H，m)；1.87(1H，dd， J＝4及J＝13.5)；2.43(1H，dd，J＝8.3及J＝13.5)；3.62(1H，dd， J＝5及J＝11)；3.69-3.76(2H，m)；3.88(1H，dd，J＝6及J＝9.3)； 4.04(1H，dd，J＝3及J＝11)；4.10(2H，s)；4.17(1H，t，J＝9)； 4.22-4.25(1H，m)；4.53-4.66(2H，m)；5.01-5.09(1H，m)；5.38 (1H，s)；7.12(1H，d宽，J＝9)；7.25(1H，t，J＝9)；7.48(1H，dd， J＝2.6及J＝13.5)；7.57(1H，d，J＝12.6)；7.98(1H，s)；8.55(1H， s)；8.59(2H，s)；15.2(1H，s)。
MS(ESI)：650.7。
实例16：(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-{2-氟-4-[(5R)-5-(异恶唑 -3-基氧基甲基)-2-氧代-恶唑啶-3-基]-苯氧基甲基}-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a ]菲-3-羧酸：
16.i.(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-(异恶唑-3-基氧甲基)- 恶唑啶-2-酮：
以DIAD(5.04ml)逐滴处理(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5- 羟甲基-恶唑啶-2-酮(6.34g)、异恶唑-3-醇(1.87g；根据Chem. Pharm.Bull.(1966)，14，1277-86来制备)及PPh3(6.81g)于 THF(200ml)中的溶液。将反应于室温下搅拌2小时。减压蒸 发溶剂且使用DCM/EA/己烷(1/5/4)作为溶离剂藉由SiO2层析 将残余物纯化。将相关溶离份合并且减压蒸发。将残余物自 EA/己烷结晶，得到7.32g无色固体。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：3.90(1H；dd，J＝6.6及J＝9)；4.16 (1H，t，J＝9)；4.42-4.52(2H，m)；5.02-5.10(1H，m)；5.18(2H， s)；6.40(1H，d，J＝2)；7.19(1H，dd d，J＝1，J＝2.5及J＝9.5)；7.22 (1H，t，J＝9)；7.30-7.50(5H，m)；7.60(1H，dd，J＝2.5及J＝13.5)； 8.70(1H，d，J＝2)。
MS(ESI)：385.3。
16.ii.(5R)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-5-(异恶唑-3-基氧基甲基)- 恶唑啶-2-酮：
自中间物16.i(2g)起始且使用实例15的步骤15.ii的程序，制 得产率为79.5％呈无色固体的此化合物(1.27g)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：3.83(1H，dd，J＝6.5及J＝9)；4.14 (1H，t，J＝9)；4.41-4.51(2H，m)；5.0-5.08(1H，m)；6.4(1H，s)； 6.96(1H，dd，J＝9及J＝9.8)；7.10(1H，ddd，J＝1.2，J＝2.7及J＝9)； 7.49(1H，dd，J＝2.5及J＝13.5)；8.70(1H，s)；9.73(1H，s)。
MS(ESI)：295.3。
16.iii.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-{2-氟-4-[(5R)-5-(异恶唑 -3-基氧基甲基)-2-氧代-恶唑啶-3-基]-苯氧基甲基}-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸苄酯：
自中间物1.B.xi(494mg)及16.ii(260mg)起始且使用实例1 的步骤1.A.viii的程序，获得产率为84.8％呈米色固体的此化 合物(567mg)。
MS(ESI)：756.7。
16.iv.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-{2-氟-4-[(5R)-5-(异恶唑 -3-基氧甲基)-2-氧代-恶唑啶-3-基]-苯氧基甲基}-16-羟基-4- 氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸：
以HBr(0.5mL；62％于水中)处理中间物16.iii(150mg)于 AcOH(0.5ml)中的溶液。于室温下将反应混合物搅拌5天。将 反应混合物倾入水(20ml)中且将所得晶体藉由过滤收集、以 水(5ml)洗涤且风干。将固体悬浮于乙醚(10ml)中、搅拌10 分钟、过滤且以乙醚(5ml)洗涤。将固体溶解于DCM/MeOH(50 ml；4∶1)中。减压移除DCM且以MeOH(10ml)稀释残余物。将 所得晶体藉由过滤收集且以MeOH洗涤，得到89mg(产率为 67.4％)黄色固体。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.98-1.15(4H，m)；1.78(1H，dd， J＝3及J＝9)；2.50(1H，m)；3.63(1H，dd，J＝3及J＝8)；3.70-3.90 (2H，m)；3.91(1H，dd，J＝6.7及J＝9)；4.05(1H，dd，J＝3及 J＝11)；4.10(2H，s)，4.14-4.23(2H，m)；4.26-4.4.53(2H，m)； 4.56-4.62(1H，d宽，J＝9)；5.03-5.11(1H，m)；5.40(1H，s)； 6.40(1H，s)；7.10-7.30(2H，m)；7.60(2H，d，J＝12.6)；8.62 (1H，s)；8.70(1H，s)；15.20(1H，s)。
MS(ESI)：666.6。
实例17：(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[(2，2，2-三氟-乙酰胺基)甲基]-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲 基]-16-羟基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14- 二氮-环戊[a]菲-3-羧酸：
17.i.N-[(S)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-2-氧代-恶唑啶-5-基甲 基]-2，2，2-三氟-乙酰胺：
于0℃下以吡啶(0.805ml)及三氟乙酸酐(0.847ml)循序处 理中间物13.i(1.58g)于DCM(30ml)中的溶液。于室温下进 一步搅拌反应历时4小时。将反应以EA(250mL)稀释且以水、 CuSO4饱和水溶液、饱和NaHCO3、水及盐水(各为100ml)循 序洗涤。将有机层经MgSO4干燥且过滤。于减压下蒸发滤液 以得到白色固体(2g；产率为97％)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：3.57(2H，t，J＝5.5)；3.78(1H，dd， J＝6及J＝9)；4.14(1H，t，J＝9)；4.77-4.86(1H，m)；5.17(1H，s)； 7.16(1H，ddd，J＝1，J＝2.5及J＝9)；7.28(1H，t，J＝9)；7.34-7.47 (6H，m)；7.54(1H，dd，J＝2.5及J＝13.5)；9.79(1H，t宽，J＝5.5)。 MS(ESI)：412.8。
17.ii.2，2，2-三氟-N-[(S)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-氧代-恶唑 啶-5-基甲基]-乙酰胺：
将中间物17.i(1.90g)于DM A(15ml)中的溶液经10％ Pd/C(200mg)氢化。将催化剂过滤出且以DMA(5ml)洗涤，且 减压蒸发滤液。藉由添加水(100ml)来结晶所得油。将固体藉 由过滤收集且以水(20ml)及己烷循序洗涤，得到1.3g(87.5％) 无色固体。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：3.56(2H，t，J＝6)；3.75(1H，dd， J＝6及J＝9)；4.11(1H，t，J＝9)；4.75-4.84(1H，m)；6.96(1H，t， J＝9)；7.08(1H，ddd，J＝1，J＝2.5及J＝9)；7.43(1H，dd，J＝2.5及 J＝13.5)；9.74(1H，s)；9.79(1H，t宽，J＝6)。
MS(ESI)：323.1。
17.iii.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[(2，2，2-三氟-乙酰胺基)甲基]-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲 基]-16-羟基-4-.氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14- 二氮-环戊[a]菲-3-羧酸苄酯：
自中间物1.A.vii(150mg)及17.ii(86mg)起始且使用实例1 的步骤1.A.viii的程序，获得产率为60.3％呈黄色固体的此化 合物(127mg)。
MS(ESI)：784.9。
17.iv.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[(2，2，2-三氟-乙酰胺基)甲基]-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲 基]-16-羟基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14- 二氮-环戊[a]菲-3-羧酸：
将中间物17.iii(121mg)于DMA(5ml)中的溶液经10％ Pd/C(20mg)氢化。将催化剂过滤出且以DMA(1ml)洗涤。减 压蒸发滤液。将所得油溶解于DCM/MeOH(9/1)中且过滤。减 压蒸发滤液，得到50mg(产率为46.7％)黄色固体。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.00-1.20(4H，m)；1.90(1H，m)； 2.48(1H，m)；3.56-3.81(6H，m)；4.04-4.18(5H，m)；4.60(1H， m)；5.42(1H，s)；5.76(1H，s)；7.21-7.28(2H，m)；7.57(1H， dd，J＝2.5及J＝13.5)；7.6(1H，d，J＝12.5)；8.6(1H，s)；9.80 (1H，t，J＝6)；15.24(1H，s)。
MS(ESI)：694.88。
实例18：(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[(2，2，2-三氟-乙酰胺基)甲基]-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲 基]-16-羟基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14- 二氮-环戊[a]菲-3-羧酸：
18.i.(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[(2，2，2-三氟-乙酰胺基)甲基]-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲 基]-16-羟基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14- 二氮-环戊[a]菲-3-羧酸苄酯：
自中间物5.iv(150mg)及17.ii(86mg)起始且使用实例1的步 骤1.A.viii的程序，获得产率为56％呈黄色固体的此化合物 (118mg)。
MS(ESI)：784.7。
18.ii.(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[(2，2，2-三氟-乙酰胺基)甲基]-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲 基]-16-羟基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14- 二氮-环戊[a]菲-3-羧酸：
自中间物18.i(118mg)起始且使用实例17的步骤17.ii的程 序，获得产率为62％呈黄色固体的此化合物(65mg)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.0-1.14(4H，m)；1.79(1H，t宽， J＝10)；2.10-2.16(1H，dd，J＝5.5及J＝12)；3.51(1H，t，J＝10)； 3.58(2H，t，J＝5.5)；3.76-3.81(2H，m)；3.96-4.24(6H，m)； 4.74-4.85(2H，m)；5.53(1H，s)；7.20(1H，dd，J＝2及J＝9)； 7.27(1H，t，J＝9)；7.53(1H，dd，J＝2.5及J＝12.5)；7.57(1H，d， J＝13.5)；8.60(1H，s)；9.80(1H，t宽，J＝5.8)；15.20(1H，s)。
MS(ESI)：695.0。
实例19：(13S，16S)-1-乙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
19.i.1-乙基-6，7-二氟-8-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧 酸：
将48％水性HBr(35ml)添加至1-乙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4- 氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(9.34g；根据EP 241206来制 备)于AcOH(30ml)中的溶液中。于110℃下将橙色溶液搅拌24 小时。将其倾入水(200mL)中且将灰白色沉淀物过滤并干燥 以提供米色固体(6.374g，产率为79％)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.43(3H，t，J＝7)；4.85(2H，q， J＝7)；7.76(1H，dd，J＝8及J＝10)；8.91(1H，s)；12.02(1H，宽)； 14.90(1H，宽)。
MS(ESI)：269.8。
19.ii.1-乙基-6，7-二氟-8-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 乙酯：
将氯三甲基硅烷(30ml)添加至中间物19.i(6.256g)于 DCM(55ml)及EtOH(55ml)中的悬浮液中。于60℃下将反应混 合物搅拌6天。将反应混合物减压浓缩且将残余物溶解于水 (100ml)中。对其搅拌、过滤且将沉淀物以乙醚(4×25ml)洗涤 且干燥以得到褐色固体(6.21g，产率为90％)。
1H NMR(DMSOd6；δpp m)：1.28(3H，t，J＝7)；1.37(3H，t， J＝7)；4.22(2H，q，J＝7)；4.66(2H，q，J＝7)；7.63(1H，dd，J＝9 及J＝11)；8.55(1H，s)；11.51(1H，s)。
MS(ESI)：298.1。
19.iii.8-((S)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯：
自中间物19.ii(1.0g)、(2S)-2-(羟甲基)-4-亚甲基-1-吡咯啶 羧酸第三丁酯(1.98g)、PPh3(3.30g)及DIAD(2.66ml)起始且 使用实例1的步骤1.B.v的程序，获得产率为52.4％呈米色固体 的此化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.29(3H，t，J＝7)；1.33(3H，t， J＝7)；1.42(9H，s)；2.65-2.75(1H，m)；2.85-2.99(1H，m)； 3.75-3.93(1H，m)；3.95-4.35(4H，m)；4.23(2H，q，J＝7)； 4.43-4.55(2H，m)；5.06(2H，s)；7.93(1H，dd，J＝9及J＝10)； 8.62(1H，s)；(由40％PPh3O污染)。
MS(ESI)：492.8。
19.iv.8-((S)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
自中间物19.iii(3.0g)及LiOH(803mg)起始且使用实例1的 步骤1.B.vi的程序，获得产率为59.2％呈无色固体的此化合物。 在酸化前，将粗反应产物于二恶烷/EA(1∶1；80ml)的混合物 中搅拌且过滤。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.38(3H，t，J＝7)；1.42(9H，s)； 2.65-2.75(1H，m)；2.87-3.02(1H，m)；3.75-3.93(1H，m)； 3.95-4.38(4H，m)；4.60-4.75(2H，m)；5.06(2H，s)；8.10(1H， dd，J＝9及J＝10)；9.00(1H，s)；14.71(1H，s)。
MS(ESI)：465.0。
19.v.8-((S)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯：
自中间物19.iv(747mg)及BnBr(0.5ml)起始且使用实例1的 步骤1.B.vii的程序，获得产率为100％呈橙色油的此化合物。
1H NMR(DMSOd6；δpp m)：1.32(3H，t，J＝7)；1.42(9H，s)； 2.65-2.75(1H，m)；2.82-3.00(1H，m)；3.75-3.93(1H，m)； 3.95-4.35(4H，m)；4.45-4.58(2H，m)；5.06(2H，s)；5.30(2H， s)；7.30-7.44(3H，m)；7.47-7.52(2H，m)；7.96(1H，d d，J＝9及 J＝10)；8.68(1H，s)。
MS(ESI)：554.9。
19.vi.8-((2S，4S)-1-第三丁氧基羰基-4-羟基-4-羟甲基-吡咯啶 -2-基甲氧基)-1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 苄酯：
自中间物19.v(2.27g)及AD-mixα起始且使用实例1的步骤 1.B.viii的程序，获得产率为69％呈米色固体的此化合物(dr为 93∶7)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.30-1.45(12H，m)；1.85-1.98 (1H，m)；2.15-2.33(1H，m)；3.07-3.18(1H，m)；3.30-3.37(2H， m)；3.43-3.50(1H，m)；4.12-4.37(2H，m)；4.46(1H，t，J＝9)； 4.50-4.65(2H，m)；4.82-4.90(1H，m)；4.93(1H，t，J＝6)；5.31 (2H，s)；7.31-7.43(3H，m)；7.48-7.52(2H，m)；7.95(1H，dd， J＝9及J＝10)；8.69(1H，s)。
MS(ESI)：588.8。
19.vii.1-乙基-6，7-二氟-8-((2S，4S)-4-羟基-4-羟甲基-吡咯啶 -2-基甲氧基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯盐酸盐：
自中间物19.vi(1.66g)及于二恶烷中的6M HCl(2.3ml)起始 且使用实例1的步骤1.B.ix的程序，获得产率为81％呈无色固 体的此化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.35(3H，t，J＝7)；1.64-1.73(1H， m)；2.35-2.43(1H，m)；3.08-3.51(4H，m)；4.15(1H，m)； 4.43-4.84(5H，m)；5.31(2H，s)；5.44(1H，m)；7.29-7.46(3H， m )；7.49-7.53(2H，m)；7.97(1H，dd，J＝9及J＝11)；8.70(1H， s)，9.52(1H，宽)；10.03(1H，宽)。
MS(ESI)：489.0(M+H-HCl)+。
19.viii.(13S，16S)-1-乙基-7-氟-16-羟基-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯：
自中间物19.vii(1.19g)、NaHCO3(383mg)及DIPE A(0.78 ml)起始且使用实例1的步骤1.B.x的程序，获得产率为64.5％ 呈无色固体的此化合物。藉由于EtOH(10ml)中搅拌将粗产物 纯化。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.32(3H，t，J＝7)；1.65(1H，dd， J＝3及J＝13)；2.34(1H，dd，J＝9及J＝13)；3.30-3.40(1H，m)； 3.42(2H，d，J＝6)；3.53-3.65(1H，m)；3.79(1H，t，J＝10)；3.93 (1H，dd，J＝4及J＝11)；4.45-4.65(3H，m)；4.87(1H，s)；4.97 (1H，t，J＝6)；5.28(2H，s)；7.28-7.42(3H，m)；7.45-7.55(3H， m)；8.49(1H，s)。
MS(ESI)：468.8。
19.ix.(13S，16S)-1-乙基-7-氟-16-羟基-16-甲磺酰基氧基甲基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸苄酯：
自中间物19.viii(265mg)、TEA(0.16ml)及甲磺酸酐(118 mg)起始且使用实例5的步骤5.4的程序，获得产率为60.5％呈 黄色固体的此化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.32(3H，t，J＝7)；1.82(1H，dd， J＝4及J＝14)；2.34(1H，dd，J＝9及J＝14)；3.24(3H，s)；3.47(1H， d d，J＝4及J＝11)；3.59-3.66(1H，m)；3.77(1H，t，J＝10)；3.93 (1H，dd，J＝3及J＝11)；4.29(2H，s)；4.50-4.65(3H，m)；5.28 (2H，s)；5.51(1H，s)；7.26-7.42(3H，m)；7.47-7.58(3H，m)； 8.50(1H，s)。
MS(ESI)：546.7。
19.x.(13S，16S)-1-乙基-7-氟-16-[2-氟-4-((R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸苄酯：
自中间物19.ix(145mg)及1.A.ii(74mg)起始且使用实例1的 步骤1.A.viii的程序，获得产率为89.5％呈米色固体的此化合 物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.33(3H，t，J＝7)；1.86(1H，dd， J＝4及J＝14)；2.44(1H，dd，J＝9及J＝14)；3.53(1H，dd，J＝5及 J＝11)；3.60-3.72(1H，m)；3.73-3.91(2H，m)；4.04(1H，dd， J＝3及J＝11)；4.12(2H，s)；4.22(1H，t，J＝9)；4.49-4.64(3H， m)；4.83(2H，d，J＝5)；5.08-5.15(1H，m)；5.28(2H，s)；5.37 (1H，s)；7.11-7.18(1H，m)；7.20-7.45(4H，m)；7.46-7.60(4H， m)；7.77(1H，d，J＝1)；8.17(1H，d，J＝1)；8.51(1H，s)。
MS(ESI)：728.8。
19.xi.(13S，16S)-1-乙基-7-氟-16-[2-氟-4-((R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
自中间物19.x(70mg)起始且使用实例1的步骤1.B.xiii的程 序，获得产率为54％呈无色固体的化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.38(3H，t，J＝7)；1.89(1H，dd， J＝4及J＝14)；2.46(1H，dd，J＝8及J＝14)；3.63(1H，dd，J＝5及 J＝11)；3.67-3.78(1H，m)；3.79-3.92(2H，m)；4.08(1H，dd， J＝3及J＝11)；4.13(2H，s)；4.22(1H，t，J＝9)；4.65(1H，dd，J＝3 及10)；4.75(2H，quint.，J＝7)；4.84(2H，d，J＝5)；5.08-5.17 (1H，m)；5.41(1H，s)；7.11-7.19(1H，m)；7.26(1H，t，J＝9)； 7.50(1H，dd，J＝3及J＝14)；7.66(1H，d，J＝13)；7.77(1H，d， J＝1)；8.18(1H，d，J＝1)；8.78(1H，s)；15.37(1H，宽)。
MS(ESI)：638.8。
实例20：(13S，16S)-1-环丙基-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a ]菲-3-羧酸：
20.i.1-环丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧 酸：
将1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙 酯(13g；根据WO 2004/013103来制备)于AcOH/水/浓 H2SO4(8/6/1；170ml)中的溶液回流隔夜。将反应混合物冷却 至0℃且将晶体藉由过滤收集、以水(70ml)洗涤且干燥，得到 8.63g(产率为73％)无色物质。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.21-1.27(4H，m)；4.07-4.08(3H， s)；4.26-4.31(1H，s)；7.67-7.73(1H，d d，J＝10.5及J＝9)； 8.19-8.24(1H，dd，J＝9及J＝6)；8.82(1H，s)；14.84(1H，s)。
MS(ESI)：278.4。
20.ii.1-环丙基-7-氟-8-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
将中间物20.i(7.87g)于HBr(33％于AcOH中；100ml)中的溶 液于90℃下搅拌60小时。在真空中移除溶剂且将残余物自 Me CN结晶，得到7.5g(产率为100％)无色物质。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.02-1.20(4H，m)；4.29-4.37(1H， m)；7.51-7.57(1H，dd，J＝10及J＝9)；7.84-7.89(1H，dd，J＝9及 J＝6)；8.71(1H，s)：10.72-11.02(2H，宽)。
MS(ESI)：264.2。
20.iii.1-环丙基-7-氟-8-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙 酯：
将中间物20.ii(6.5g)于Et OH(50ml)中的9N HCl中的溶液 于60℃下搅拌3天。以原甲酸三乙酯(20.5ml)处理反应混合物 且将反应混合物于60℃下进一步搅拌24小时。于真空中蒸发 溶剂且使用95∶5的DCM/MeOH作为溶离剂，藉由SiO2层析将 残余物纯化，得到3.90g(产率为54.3％)白色固体。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.99-1.15(4H，m)；1.24-1.29(3H， t，J＝7)；4.12-4.24(3H，m)；7.30-7.36(1H，dd，J＝10及J＝9)； 7.69-7.74(1H，dd，J＝9及J＝6)；8.48(1H，s)；10.4(1H，s)。
20.iv.8-((2S)-1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-7-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯：
自中间物20.iii(1.0g)、(2S)-2-(羟甲基)-4-亚甲基-1-吡咯啶 羧酸第三丁酯(732mg)、PPh3(1.35g)及DIAD(1.041g)起始且 使用实例1的步骤1.B.v的程序，获得产率为83.5％呈无色物质 的此化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.035-1.23(4H，m)；1.25-1.3(3H， t，J＝7)；1.38(9H，s)；2.66-2.72(1H，d，J＝16)；2.84-2.91(1H， m)；3.85-4.07(5H，m)；4.18-4.26(3H，m)；5.05(2H，s)； 7.39-7.45(1H，dd，J＝10及J＝9)；7.97-8.02(1H，dd，J＝9及J＝6)； 8.50(1H，s)。
MS(ESI)：487.5。
20.v.(2S)-8-(1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-7-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
自中间物20.iv(500mg)及LiOH(108mg)起始且使用实例1 的步骤1.B.vi的程序，获得产率为75.8％呈无色物质的此化合 物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.11-1.23(4H，m)；1.39(9H，s)； 2.67-2.72(1H，d，J＝16)；2.85-2.91(1H，m)；3.78-3.83(1H， m)；3.93-4.07(3H，m)；4.16(1H，m)；4.28(1H，m)；5.06(2H， s)；7.60-7.66(1H，dd，J＝10及J＝9)；8.14-8.19(1H，dd，J＝9及 J＝6)；8.76(1H，s)；14.73(1H，s)。
MS(ESI)：458.8。
20.vi.(2S)-8-(1-第三丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯啶-2-基甲氧 基)-1-环丙基-7-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯：
自中间物20.v(111mg)及BnBr(46mg)起始且使用实例1的 步骤1.B.vii的程序，获得产率为68.5％呈无色物质的此化合 物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.03-1.15(4H，m)；1.38(9H，s)； 2.66-2.71(1H，d，J＝15)；2.86-2.89(1H，m)；3.77-3.83(1H， 宽)；3.91-4.02(3H，m)；4.25(1H，宽)；5.05(2H，s)；5.28(2H， s)；7.30-7.50(6H，m)；7.99-8.04(1H，dd，J＝9及J＝6)；8.56 (1H，s)。
MS(ESI)：548.6。
20.vii.(2S，4S)-8-(1-第三丁氧基羰基-4-羟基-4-羟甲基吡咯啶 -2-基甲氧基)-1-环丙基-7-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄 酯：
自中间物20.vi(289mg)及AD-mixα起始且使用实例1的步 骤1.B.viii的程序，获得产率为80.5％呈无色物质的化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.83-0.95(4H，m)；1.11-1.26(9H)； 1.91-1.99(1H，m)；2.18-2.20(1H，m)；3.09-3.13(1H，m)； 3.41-3.45(1H，d，J＝11)；4.06-4.21(3H，m)；4.31-4.37(1H，t， J＝9)；4.81(1H，s)；4.88-4.92(1H，t，J＝5)；5.29(2H，s)； 7.30-7.50(6H，m)；7.98-8.03(1H，dd，J＝9及J＝6)；8.57(1H， s)。
MS(ESI)：583.0。
20.viii.(2S，4S)-2-(3-苄氧羰基-1-环丙基-7-氟-4-氧代-1，4-二 氢-喹啉-8-基氧甲基)-4-羟基-4-羟甲基-吡咯锭盐酸盐：
自中间物20.vii(289mg)及于二恶烷中的5M HC l起始且使 用实例1的步骤1.B.ix的程序，获得产率为55.3％呈无色物质的 此化合物。
MS(ESI)：482.9。
20.ix.(13S，16S)-1-环丙基-16-羟基-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯：
自中间物20.viii(91mg)及DIPEA(68mg)起始且使用实例1 的步骤1.B.x的程序，获得产率为99.5％呈无色物质的此化合 物。
MS(ESI)：463.0。
20.x.(13S，16S)-1-环丙基-16-羟基-16-甲磺酰基氧基甲基-4- 氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲 -3-羧酸苄酯：
自中间物20.ix.(81mg)、甲磺酰氯(22mg)及吡啶(0.4ml)起 始且使用实例1步骤1.B.xi的程序，获得产率为32％呈无色晶 体形式的此化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.84-1.07(4H，m)；1.74-1.81(1H， dd，J＝8及J＝13)；2.28-2.35(1H，dd，J＝7及J＝13)；3.25(3H，s)； 3.37-3.41(1H，d，J＝10)；3.47-3.51(1H，m)；3.65-3.77(2H， m)；4.02-4.10(1H，m)；4.31(2H，s)；4.55-4.59(1H，dd，J＝3及 J＝10)；5.25(2H，s)；5.63(1H，s)；6.78-6.81(1H，d，J＝9)； 7.29-7.50(5H，m)；7.71-7.74(1H，d，J＝9)；8.43(1H，s)。
MS(ESI)：540.8。
20.xi.(13S，16S)-1-环丙基-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-[1，2，3] 三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯：
自中间物20.x.(30mg)及中间物1.A.ii(17mg)起始且使用实 例1步骤1.A.viii的程序，获得产率为41.7％呈黄色固体的该化 合物(17mg)。
MS(ESI)：722.8。
20.xii.(13S，16S)-1-环丙基-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-16-羟基 -4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊 [a]菲-3-羧酸：
自中间物20.xi(15mg)起始且使用实例5步骤5.ii的程序，获 得产率为98.6％呈黄色固体的标题化合物(13mg)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.71-1.55(4H，m)；1.81-1.87(1H， dd，J＝8及J＝12)；3.51-3.56(2H，m)；3.79-3.89(2H，m)； 4.16-4.24(4H，m)；4.65-4.67(1H，dd，J＝8及J＝4)；4.75-4.84 (2H，d，J＝5)；5.11-5.13(1H，m)；5.51(1H，s)；6.99-7.01(1H， d，J＝9)；7.16(1H，m)；7.25-7.29(1H，t，J＝8)；7.47-7.51(1H， dd，J＝13及J＝2)；7.76(1H，s)；7.84-7.86(1H，d，J＝9)；8.16 (1H，s)；8.58(1H，s)；15.56(1H，s)。
MS(ESI)：632.7。
实例21：(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸：
21.i.(S)-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-4-氧代-吡咯啶-1-羧 酸第三丁酯：
将(2S，4R)-4-羟基-2-羟甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(660 g)于DC M(6.6l)中的无色溶液冷却至0℃且以TE A(510ml)处 理，且以特戊酰氯(378ml)逐滴处理。于室温下将反应混合物 搅拌24小时。将反应混合物冷却至-8℃且以DIPEA(1506ml) 处理。经90分钟逐滴添加吡啶三氧化硫错合物(1036g)于 DMSO(4l)中的溶液。以添加4l的H2O将反应混合物中止。将 有机层于真空中浓缩且将水层以Et2O/己烷(1∶1；2×1l)萃取。 将经组合的有机层于真空中浓缩且将残余物溶解于Et2O/己 烷(1∶1；4l)中。以水(3×1l)及盐水(1l)洗涤、经MgSO4干燥、 过滤且浓缩的后，获得自己烷(873g)结晶的米色固体，得到 674.8g无色粉末(产率为74.2％)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.08(9H，s)；1.42(9H，s)； 2.28-2.34(1H，d，J＝18)；2.89-3.10(1H，m)；3.52(1H，m)； 3.82-3.89(1H，d，J＝18)；4.03-4.07(1H，m)；4.22-4.25(1H， m)；4.47(1H，m)。
MS(ESI)：300.5。
21.ii.(S)-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-4-亚甲基-吡咯啶-1- 羧酸第三丁酯：
于室温下在氮下将t-BuOK(56.2g)以一份添加至溴化甲基 三苯基鏻(178.9g)于THF(600ml)中的白色悬浮液中。将所得 黄色悬浮液于室温下搅拌1小时。以如此的速率逐滴添加中间 物21.i(60g)于THF(150ml)中的溶液以便温度保持在低于25 ℃以下。将反应混合物于室温下搅拌1小时且藉由添加水(20 ml)来中止。将反应混合物浓缩至50ml的体积且以Et2O(100 ml)及庚烷(250ml)稀释。将混合物于0℃下搅拌2小时、过滤。 将滤液以MeOH/水(2∶1；3×200ml)及盐水洗涤、经MgSO4干 燥且过滤。将滤液在真空中浓缩且使用庚烷及庚烷/EA(97∶3 至95∶5)藉由SiO2过滤来纯化以得到黄色液体(47.75g，产率为 80％)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.12(9H，s)；1.40(9H，s)； 2.32-2.43(1H，t，J＝15)；2.72-2.84(1H，m)；3.75-3.84(1H，m)； 3.95-4.03(4H，m)；4.99(2H，s)。
MS(ESI)：298.2。
21.iii.(2S，4R S)-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-4-羟甲基-吡咯 啶-1-羧酸第三丁酯：
在室温下于氮下将9-B BN于THF(16ml)中的0.5M溶液添加 至中间物21.ii(598mg)于THF(4ml)中的溶液中。将橙色混合 物于室温下搅拌2小时。于室温下逐滴添加MeOH(5ml)及pH 值为7.2的磷酸盐缓冲液(5ml)，随后添加水性H2O2(35％； 11.7M；1.5ml)。将反应混合物于室温下搅拌16小时。添加 Na2S2O3饱和水溶液及E A，且将混合物用力搅拌15分钟。将有 机层分离且以NH4Cl饱和水溶液、NaHCO3饱和水溶液、水、 盐水洗涤且经MgSO4干燥。将滤液在真空中过滤、浓缩以得 到无色液体(987mg)且藉由SiO2层析(己烷/E A为8∶2至6∶4)来 纯化。获得无色液体(503mg)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.12-1.16(9H，m)；1.39(9H，s)； 1.35-1.90(1H，m)；2.00-2.50(2H，m)；2.75-3.15(1H，m)； 3.22-3.50(2H，m)；3.55-3.70(1H，m)；3.80-4.30(3H，m)； 4.60-4.70(1H，m)。
MS(ESI)：338.1(M+Na)+。
21.iv.(2S，4RS)-4-(第三丁基-二甲基-硅烷基氧基甲 基)-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯：
于0℃下将咪唑(162mg)添加至中间物21.iii(506mg)于 DCM(5ml)中的无色溶液中。添加TBDMSCl(300mg)于DCM(1 ml)中的溶液且将混合物于室温下搅拌16小时。将反应混合物 以DCM稀释、以水及盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤且在真 空中浓缩以得到黄色油。经SiO2层析(95∶5的己烷/EA)后，获 得黄色油(567mg，产率为83％)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.02-0.06(6H，m)；0.84-0.88(9H， m)；1.12-1.16(9H，m)；1.39(9H，s)；1.45-1.90(1H，m)； 2.00-2.50(2H，m)；2.75-3.20(1H，m)；3.45-3.65(3H，m)； 3.85-4.30(3H，m)。
MS(ESI)：429.1。
21.v.(2S，4RS)-4-(第三丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-羟 甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯：
在室温下以NaOMe(70mg)处理中间物21.iv(550mg)于 MeOH(5ml)中的溶液。将反应混合物于室温下搅拌60小时， 随后以NH4Cl饱和水溶液中止。以EA稀释混合物且以EA反萃 取水层。将经组合的有机层经MgSO4干燥、过滤且在真空中 浓缩以得到黄色油(470mg)。经SiO2层析(8∶2的己烷/EA)后， 获得黄色油(405mg，产率为91.6％)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.02-0.06(6H，m)；0.84-0.88(9H， m)；1.39(9H，s)；1.40-1.62(1H，m)；1.80-2.05(1H，m)； 2.05-2.40(1H，m)；2.65-3.05(1H，m)；3.15-3.70(6H，m)； 4.55-4.70(1H，m)。
21.vi.8-[(2S，4RS)-1-第三丁氧基羰基-4-(第三丁基-二甲基- 硅烷基氧基甲基)-吡咯啶-2-基甲氧基]-1-环丙基-6，7-二氟-4- 氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯：
以PPh3(393mg)处理中间物21.v(380mg)及中间物 1.B.iv(310mg)于无水THF(4ml)中的溶液。经2小时以 DIAD(0.32ml)逐滴处理白色悬浮液。将澈清的橙色溶液于室 温下进一步搅拌16小时且随后将反应混合物于真空中浓缩。 藉由SiO2层析(己烷/EA为8∶2至6∶4)纯化残余物，得到白色发 泡体(365mg，产率为57％)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.02-0.06(6H，m)；0.84-0.88(9H， m)；0.92-1.10(4H，m)；1.27(3H，t，J＝7)；1.37(9H，s)； 1.75-1.95(1H，m)；2.02-2.20(2H，m)；2.75-3.20(1H，m)； 3.45-3.65(3H，m)；3.90-4.25(4H，m)；4.22(2H，q，J＝7)； 7.78-7.92(1H，m)；8.52(1H，s)。
MS(ESI)：636.8。
21.vii.8-[(2S，4RS)-1-第三丁氧基羰基-4-(第三丁基-二甲基- 硅烷基氧基甲基)-吡咯啶-2-基甲氧基]-1-环丙基-6，7-二氟-4- 氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸：
将中间物21.vi(360mg)于二恶烷/水(9∶1；4ml)中的溶液在 室温下以LiOH(75mg)处理16小时。将反应混合物在真空中浓 缩。将残余物悬浮于水(5ml)中且于0℃下以1M HCl(5ml)处 理。将悬浮液于0℃下搅拌4小时且过滤。将白色固体干燥以 得到白色粉末(272mg；产率为79％)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.02-0.05(6H，m)；0.84-0.88(9H， m)；1.00-1.20(4H，m)；1.37(9H，s)；1.78-1.97(1H，m)； 2.02-2.20(2H，m)；2.80-3.25(1H，m)；3.48-3.65(3H，m)； 4.02-4.38(4H，m)；8.03(1H，t，J＝9)；8.78(1H，s)；14.52(1H， s)。
MS(ESI)：609.0。
21.viii.8-[(2S，4RS)-1-第三丁氧基羰基-4-(第三丁基-二甲基 -硅烷基氧基甲基)-吡咯啶-2-基甲氧基]-1-环丙基-6，7-二氟-4- 氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯：
将K2CO3(90mg)及BnBr(0.06ml)添加至中间物21.vii(265 mg)于DMF(2ml)中的溶液中。将悬浮液于60℃下搅拌90分钟。 将反应混合物于真空中浓缩且将残余物于DCM中稀释。将有 机层以水及盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤且在真空中浓缩。 藉由SiO2层析(己烷/EA为75∶25至65∶35)纯化所得油以得到白 色发泡体(241mg，产率为79％)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.02-0.05(6H，m)；0.84-0.88(9H， m)；0.98-1.14(4H，m)；1.37(9H，s)；1.77-1.95(1H，m)； 2.02-2.35(2H，m)；2.75-3.20(1H，m)；3.45-3.70(3H，m)； 3.90-4.30(4H，m)；5.28(2H，s)；7.26-7.40(3H，m)；7.41-7.50 (2H，m)；7.80-7.95(1H，m)；8.56(1H，s)。
MS(ESI)：698.6。
21.ix.8-[(2S，4R S)-1-第三丁氧基羰基-4-羟甲基-吡咯啶-2- 基甲氧基]-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 苄酯：
在室温下以于二恶烷(0.7ml)中的1M HCl处理中间物 21.viii(235mg)于二恶烷(3ml)中的溶液。将反应混合物于室 温下搅拌4小时、以己烷(3ml)稀释且于室温下进一步搅拌20 分钟。将固体过滤且干燥以得到白色固体(105mg；产率为 49％)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.00-1.22(4H，m)；1.39(9H，s)； 1.78-1.95(1H，m)；2.02-2.38(2H，m)；2.85-3.15(1H，m)； 3.30-3.75(3H，m)；3.98-4.40(4H，m)；4.73(1H，宽)；5.33 (2H，s)；7.32-7.48(3H，m)；7.49-7.58(2H，m)；7.85-7.98(1H， m)；8.61(1H，s)。
MS(ESI)：584.8。
21.x.1-环丙基-6，7-二氟-8-((2S，4RS)-4-羟甲基-吡咯啶-2- 基甲氧基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苄酯盐酸盐：
将中间物21.ix(100mg)于二恶烷(1ml)中的溶液于室温下 以于二恶烷(0.4ml)中的1M HCl处理且于室温下搅拌32小时。 将反应混合物于真空中浓缩且将残余物溶于EA(5ml)中。将 异质混合物于室温下搅拌1小时且将沉淀物过滤且干燥以得 到白色固体(77mg；产率为86.4％)。
1H NMR(DMSOd6；δpp m；以1∶1的苄酯/酸的混合物)： 0.90-1.18(4H，m)；1.20-1.82(1H，m)；1.85-2.32(1H，m)； 2.95-3.15(1H，m)；3.18-3.60(3H，m)；3.95-4.23(2H，m)； 4.25-4.63(3H，m)；4.85-5.08(1H，宽)；5.29(2H，s)；7.25-7.55 (5H，m)；7.81-7.95(1H，m)；8.58(1H，s)；9.20-9.50(1H，宽)； 9.60-10.00(1H，宽)。
MS(ESI)：485.1(M+H-HCl)+。
21.xi.(13S，16RS)-1-环丙基-7-氟-16-羟甲基-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯：
将中间物21.x.(与其对应的游离酸形成混合物；70mg)于 Me CN(1.5ml)中的悬浮液以NaHCO3(23mg)及DIPEA(0.05 ml)处理且于80℃下搅拌2小时。将反应混合物于真空中浓缩 且将残余物于DCM中稀释、以水洗涤、经MgSO4干燥、过滤 且于真空中浓缩。将残余物藉由SiO2层析(DCM/MeOH为98∶2 至90∶10)纯化以得到黄色固体(35mg，产率为56％)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.95-1.30(4H，m)；1.55-2.45(2H， m)；3.00-3.75(6H，m)；3.95-4.10(2H，m)；4.45-4.60(1H，m)； 4.65-4.80(1H，m)；5.25(2H，s)；7.25-7.50(6H，m)；8.43(1H， 2s)。
MS(ESI)：464.7。
21.xii.(13S，16RS)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸苄酯：
在室温下于氮下以PPh3(28mg)及DIAD(20ml)处理中间物 21.xi(15.7mg)及中间物1.A.ii(11.3mg)于无水二恶烷(0.6ml) 中的悬浮液。于室温下于50℃将悬浮液搅拌12小时。将反应 混合物过滤且将沉淀物以二恶烷(2ml)洗涤。藉由SiO2重复层 析(DCM/Me OH，97∶3至90∶10)将固体纯化，得到固体(17.4mg； 产率为28％)。
MS(ESI)：725.48。
21.xiii.(13S，16R S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代 -1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环戊[a]菲-3- 羧酸：
将中间物21.xii(17mg)于DMA(400ml)中的溶液经10％ Pd/C(10mg)氢化12小时。藉由过滤移除催化剂且将滤液于减 压下蒸发。将残余物自MeOH(0.4ml)结晶两次，得到于HV下 干燥的棕色固体(1.6mg)。
MS(ESI)：635.5。
实例22：(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代 -16-膦酰氧基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮- 环戊[a]菲-3-羧酸：
22.i.16-(双-苄氧基-磷酰基氧基)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟 -4-(2-氧代-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲 基]-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮-环 戊[a]菲-3-羧酸：
以四唑于MeCN(0.45M；164ml)中的溶液及N，N-二异丙基 胺基磷酸二苄酯(18ml)循序处理中间物1.A.ix(24g)于 DCM(300ml)中的悬浮液。将反应于室温下搅拌1小时。以氢 过氧化第三丁基(70％于水中；16ml)处理溶液且将反应搅拌1 小时。减压蒸发有机溶剂且将残余物于DCM(300ml)中稀释。 将有机层以水及盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤且在真空中 蒸发滤液，得到33.5g(产率为99.5％)黄色物质。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.0-1.1(4H，m)；2.35(1H，dd，J＝5 及J＝14.3)；2.65-2.73(1H，m)；3.59(1H，t，J＝10)；3.76-3.83 (1H，m)；3.87(1H，dd，J＝6及J＝9.5)；4.11-4.26(1H，m)； 4.48-4.62(2H，m)；4.81-4.97(2H，m)；4.98(1H，d，J＝8)； 5.0-5.16(1H，m)；5.76(1H，s)；7.0-4.75(10H，m)；7.46(1H， d d，J＝3及J＝13.5)；7.60(1H，d，J＝12.5)；7.77(1H，d，J＝1)； 8.16(1H，d，J＝1)；8.61(1H，s)；15.25(1H，s)。
MS(ESI)：910.9。
22.ii.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代 -16-膦酰氧基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮- 环戊[a]菲-3-羧酸：
22.ii.a.酸性去保护：
将中间物22.i.(34g)于AcOH(150mL)中的溶液以HBr(33％ 于AcOH中；62ml)处理且于室温下搅拌1小时。减压移除溶剂 且将残余物于水中搅拌。将固体藉由过滤收集且以水(300ml) 洗涤。将固体以DCM/MeOH(500ml；7/3)洗涤且将DC M蒸发。 将所得浆料以MeOH(100ml)稀释且于室温下搅拌15分钟。将 固体藉由过滤收集且干燥以得到23.5g(产率为89.3％)黄色固 体。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：1.01-1.16(4H，m)；2.35(1H，dd， J＝3.5及J＝13.5)；2.62(1H，dd，J＝6及J＝14)；3.76(2H，d， J＝5.5)；3.88(1H，dd，J＝6及J＝9.5)；4.18-4.26(4H，m)；4.43 (2H，s)；4.65(1H，d，J＝6.5)；4.84(2H，d，J＝5)；5.09-5.20(1H， m)；7.16(1H，dd，J＝1.5及J＝9)；7.24(1H，t，J＝9)；7.5(1H，dd， J＝2.5及J＝13.5)；7.59(1H，d，J＝12.5)；7.77(1H，d，J＝1)；8.17 (1H，d，J＝1)；8.61(1H，s)；15.25(1H，s)。
MS(ESI)：730.5。
22.ii.b.藉由氢化来去保护：
将中间物22.i.(441mg)于THF/MeOH(1∶1；10ml)中的悬浮 液以乙酸钠(164mg)于水(5ml)中的溶液处理且经10％ Pd/C(10mg)氢化3小时。过滤出催化剂且减压移除有机溶剂。 以4N HCl处理水性残余物至达到pH值为3。将固体藉由过滤 收集且以水(20ml)洗涤。将固体于EtOH(20ml)中搅拌30分 钟。藉由过滤收集所得固体，得到656mg(产率为80％)黄色物 质。
1H NMR及MS资料与根据22.ii.a获得的样品的彼等数据相同。
实例23：(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代 -16-膦酰氧基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮- 环戊[a]菲-3-羧酸：
23.i.(13R，16S)-16-(双-苄氧基-磷酰基氧基)-1-环丙基-7-氟 -16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3- 基)-苯氧基甲基]-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂 -1，14-二氮-环戊[a]菲-3-羧酸：
自中间物6.ix(100mg)、N，N-二异丙基胺基磷酸二苄酯(77.7 mg)及氢过氧化第三丁基(0.067ml)起始且使用实例22的步骤 22.i的程序，获得产率为63.1％呈黄色固体的此化合物。
MS(ESI)：911.72。
23.ii.(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代 -16-膦酰氧基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮- 环戊[a]菲-3-羧酸：
自中间物23.i(88mg)及于AcOH中的HBr(0.5ml)起始且使 用实例22的步骤22.ii.a的程序，获得产率为66.3％呈黄色固体 的此化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.98-1.20(4H，m)；2.38(1H，dd， J＝3.7及13.5)；2.59(1H，dd，J＝7及J＝13.5)；3.76(2H，m)；3.85 (1H，d d，J＝6及J＝9.5)；4.00-4.20(4H，m)；4.47(2H，s)；4.68 (1H，d，J＝8.5)；4.85(2H，d，J＝5)；5.10-5.30(1H，m)； 7.15-7.34(2H，m)；7.48(1H，dd，J＝5及J＝13.5)；7.60(1H，d， J＝12.6)；7.77(1H，s)；8.17(1H，s)；8.63(1H，s)；15.20(1H，s 宽)。
MS(ESI)：730.7。
实例24：(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代 -16-膦酰氧基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮- 环戊[a ]菲-3-羧酸：
24.i.(13S，16R)-16-(双-苄氧基-磷酰基氧基)-1-环丙基-7-氟 -16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3- 基)-苯氧基甲基]-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂 -1，14-二氮-环戊[a]菲-3-羧酸：
自中间物5.ii(100mg)、N，N-二异丙基胺基磷酸二苄酯(77.7 mg)及氢过氧化第三丁基(0.067ml)起始且使用实例22的步骤 22.i的程序，获得产率为65.2％呈黄色固体的此化合物。 MS(ESI)：910.8。
24.ii.(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5R)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代 -16-膦酰氧基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮- 环戊[a]菲-3-羧酸：
自中间物24.i(440mg)起始且使用实例22的步骤22.ii.b的程 序，获得产率为75.6％呈黄色固体的此化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.99-1.15(4H，m)；1.78(1H，t宽， J＝10.5)；2.13(1H，dd，J＝6.5及J＝13)；3.50(1H，t，J＝10)；3.78 (1H，dd，J＝3.5及J＝9.5)；3.87(1H，dd，J＝6及J＝9.5)；3.92-4.26 (6H，m)；4.76(1H，dd；J＝3.5及J＝10.5)；4.83(2H，d，J＝5)； 5.08-5.17(1H，m)；5.53(1H，s)；7.13(1H，ddd，J＝1，J＝2.5及 J＝10)；7.25(1H，t，J＝9)；7.50(1H，dd，J＝2.5及J＝13.5)；7.58 (1H，d，J＝13.5)；7.70(1H，d，J＝1)；8.17(1H，d，J＝1)；8.60 (1H，d，J＝1)，15.25(1H，s)。
MS(ESI)：650.8。
实例25：(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代 -16-膦酰氧基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮- 环戊[a]菲-3-羧酸：
25.i.(13R，16S)-16-(双-苄氧基-磷酰基氧基)-1-环丙基-7-氟 -16-[2-氟-4-((S)-2-氧代-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3- 基)-苯氧基甲基]-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂 -1，14-二氮-环戊[a]菲-3-羧酸：
自中间物7.ii(200mg)、N，N-二异丙基胺基磷酸二苄酯(169
mg)及氢过氧化第三丁基(0.134ml)起始且使用实例22的步骤 22.i的程序，获得产率为35.7％呈黄色固体的此化合物。
MS(ESI)：910.6。
25.ii.(13R，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代 -16-膦酰氧基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮- 环戊[a]菲-3-羧酸：
自中间物25.i(87mg)及于AcOH中的HBr(1ml)起始且使用 实例22的步骤22.ii.a的程序，获得产率为58％呈黄色固体的此 化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.98-1.20(4H，m)；2.38(1H，dd， J＝3及J＝13.5)；2.61(1H，dd，J＝6及J＝13.5)；3.76(2H，m)；3.90 (1H，dd，J＝6及J＝9.5)；4.00-4.20(4H，m)；4.33(2H，s)；4.62 (1H，d，J＝8.5)；4.83(2H，d，J＝5)；5.10-5.20(1H，m)；7.15 (1H，dd，J＝2及J＝9)；7.24(1H，t，J＝9)；7.50(1H，dd，J＝2.5及 J＝13.5)；7.60(1H，d，J＝12.6)；7.77(1H，s)；8.17(1H，s)；8.66 (1H，s)；15.2(1H，s宽)。
MS(ESI)：730.7。
实例26：(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代 -16-膦酰氧基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮- 环戊[a]菲-3-羧酸：
26.i.(13S，16S)-16-(双-苄氧基-磷酰基氧基)-1-环丙基-7-氟 -16-[2-氟-4-((S)-2-氧代-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3- 基)-苯氧基甲基]-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂 -1，14-二氮-环戊[a]菲-3-羧酸：
自中间物8.ii(347mg)、N，N-二异丙基胺基磷酸二苄酯(269 mg)及氢过氧化第三丁基(0.23ml)起始且使用实例22的步骤 22.i的程序，获得产率为95.4％呈黄色固体的此化合物。
MS(ESI)：910.7。
26.ii.(13S，16S)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代 -16-膦酰氧基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮- 环戊[a]菲-3-羧酸：
自中间物26.i(420mg)及于AcOH中的HBr(33％；1ml)起始 且使用实例22的步骤22.ii.a的程序，获得呈黄色固体的此化合 物(250mg，产率为75％)。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.98-1.20(4H，m)；2.38(1H，dd， J＝3及J＝13.5)；2.59(1H，dd，J＝6.5及J＝13.5)；3.76(2H，m)； 3.85(1H，dd，J＝6及J＝9.5)；4.10-4.30(4H，m)；4.43(2H，s)； 4.68(1H，d，J＝7)；4.85(2H，d，J＝5)；5.10-5.3(1H，m)；7.15 (1H，dd，J＝2及J＝9)；7.24(1H，t，J＝9)；7.48(1H，dd，J＝2.6及 J＝13.5)；7.60(1H，d，J＝12.6)；7.77(1H，s)；8.17(1H，s)；8.63 (1H，s)；15.2(1H，s宽)。
MS(ESI)：730.6。
实例27：(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代 -16-膦酰氧基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮- 环戊[a]菲-3-羧酸：
27.i.(13S，16R)-16-(双-苄氧基-磷酰基氧基)-1-环丙基-7-氟 -16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3- 基)-苯氧基甲基]-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂 -1，14-二氮-环戊[a]菲-3-羧酸：
自中间物9.ii(300mg)、N，N-二异丙基胺基磷酸二苄酯(253 mg)及氢过氧化第三丁基(0.20ml)起始且使用实例22的步骤 22.i的程序，获得产率为58.3％呈黄色固体的此化合物。
MS(ESI)：910.6。
27.ii.(13S，16R)-1-环丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((5S)-2-氧代 -5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-恶唑啶-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代 -16-膦酰氧基-1，4，13，15，16，17-六氢-12H-11-氧杂-1，14-二氮- 环戊[a]菲-3-羧酸：
自中间物27.i(220mg)及于AcOH中的HBr(33％；1ml)起始 且使用实例22的步骤22.ii.a的程序，获得产率为68％呈黄色固 体的此化合物。
1H NMR(DMSOd6；δppm)：0.98-1.15(4H，m)；1.91(1H，t， J＝13)；2.77(1H，dd，J＝6.5及J＝13.5)；3.56(1H，t；J＝12.6)； 3.72-3.90(2H，m)；3.96-4.04(1H，m)；4.23(2H，d，J＝9)，4.39 (1H，d，J＝10)；4.48(1H，m)；4.55(1H，d，J＝10)；4.75-4.90 (3H，m)；5.08-5.44(1H，m)；7.15(1H，dd，J＝1.5及J＝9)；7.27 (1H，t，J＝9)；7.52(1H，dd，J＝2.5及J＝13.5)；7.60(1H；d， J＝13)；7.77(1H，s)；8.17(1H，s)；8.66(1H，s)，15.2(1H，s宽)。 MS(ESI)：730.6。
生物检定
活体外检定
实验方法：
已按照″Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically，第4版；Approved standard：NCCLS Document M7-A4；National Committee for Clinical Laboratory Standards：Villanova，PA，USA，1997″中 给出的描述进行该等检定。藉由根据NCCLS准则的微稀释方 法(National Committee for Clinical  Laboratory  Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)于阳离子 调节Mueller-Hinton Broth(BBL)中测定最小抑制浓度(MICs； mg/l)。测试介质的pH值为7.2-7.3。
结果：
所有以上实例针对若干革兰氏阳性细菌及革兰氏阴性细菌 进行测试。在下表中给出一般抗菌范围(MIC以mg/l计)。
  实例编号   金黄色葡萄球菌A798   肺炎链球菌49619   黏膜炎莫拉菌A894   1   ≤0.063   ≤0.063   ≤0.063   2   ≤0.063   ≤0.063   ≤0.063   4   ≤0.063   ≤0.063