包含甜菜碱、过渡金属和硫酸盐的复合物 |
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| 申请号 | CN202180031669.5 | 申请日 | 2021-06-02 | 公开(公告)号 | CN115461346A | 公开(公告)日 | 2022-12-09 |
| 申请人 | 生物化学添加剂贸易和生产有限责任公司; | 发明人 | I·比斯; H·格雷曼; | ||||
| 摘要 | 含有1:1:1比率的甜菜 碱 、过渡金属和 硫酸 盐 的复合物，该过渡金属与来自甜菜碱的两个 氧 原子 配位。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种包含1:1:1比率的甜菜碱、过渡金属和硫酸盐的复合物，其特征在于所述过渡金属与来自甜菜碱的两个氧原子配位。 |
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| 说明书全文 | 包含甜菜碱、过渡金属和硫酸盐的复合物[0002] 某些过渡金属对人类和动物是至关重要的。这种过渡金属可以以膳食补充剂的形式提供给人类。对于动物来说，这些过渡金属以最佳的量添加到其饲料中。此处过渡金属口服摄入的呈现形式对摄入的功效至关重要。与有机化合物配位的过渡金属对人类和动物的生物利用度通常高于无机化合物中的过渡金属。 [0003] 甜菜碱以无水甜菜碱或甜菜碱盐酸盐的形式作为食品和饲料添加剂已经使用了相当长的一段时间。甜菜碱对肠道健康并因此对营养物质的吸收具有积极作用。甜菜碱的另一个重要特性是其消除甲基基团的能力，这是许多代谢过程持续需要的，例如人体内和动物体内蛋白质的构建。在牛饲料中，对甲基基团的生理需求通过天然和添加的蛋氨酸、胆碱和甜菜碱来满足。然而，在这方面甜菜根比胆碱更有效。这种更高效率的原因是胆碱必须首先经过两个代谢步骤转化为甜菜碱，然后才能递送甲基基团。甜菜碱的缺点是吸湿性强和相关的对水分高度敏感性，从而导致产品的储存性差。 [0004] US 6,579,904 B1描述了由包含氯乙酸的碱金属盐、过渡金属的水溶性盐和三甲胺的起始物料制备过渡金属‑甜菜碱盐。由于其制备，该盐包含相对大量的氯化物以及钠。这些杂质不能通过常规的离子交换剂去除，因为这种处理还可能涉及去除最终产品中需要的过渡金属。以氯乙酸的碱金属乙酸盐和三甲胺作为原料具有毒性，而且因此在制备过程中需要代价高昂且不方便的储存和严格的安全措施。 [0005] 与过渡金属盐相比，甜菜碱更加昂贵。因此，对于经济上可行的产品，期望将最终产品中的甜菜碱部分降至最低。然而，为了保证甜菜碱对人类或对动物中过渡金属的生物利用度的积极作用，产品中每个过渡金属应该至少有一个甜菜碱分子。 [0006] 本发明基于提供一种替代复合物的目的，所述复合物包含1:1:1比率的甜菜碱、过渡金属和硫酸盐，其具有良好的稳定性。 [0007] 本发明通过上述类型的复合物实现，其中过渡金属与来自甜菜碱的两个氧原子配位。这两个氧原子可以属于单个甜菜碱分子或复合物内的两个不同甜菜碱分子。在本发明的意义上，配位是指在过渡金属和来自甜菜碱的两个氧原子之间存在复合物典型的配位键。过渡金属在复合物中有机键合，并且因此表现出高生物利用度。此外，复合物具有高水平的耐湿性，因此具有良好的储存性。 [0008] 过渡金属优选地与两个另外的氧原子(但来自硫酸盐)配位。这两个另外地氧原子可以来自单个硫酸盐分子或来自两个不同的硫酸盐分子。当与过渡金属配位的来自甜菜碱的两个氧原子可以分配到单个甜菜碱分子时，特别地优选地所述两个另外的氧原子来自两个不同的硫酸盐分子。如果相反地，与过渡金属配位的两个氧原子来自两个不同的甜菜碱，则特别地优选地过渡金属与来自单个硫酸盐分子的两个另外的氧原子配位。 [0009] 本发明的复合物有利地是聚合物。在本文第一优选变体实施方案中，所述聚合物链通过交替的金属分子和硫酸盐分子(过渡金属和硫酸盐交替)形成，所述过渡金属另外地与甜菜碱配位。此处甜菜碱不是链连接物(chain link)，而是链附加物(chain appendage)。在作为此实施方案的替代的有利构型中，所述链通过相互交替的过渡金属和甜菜碱形成，意味着所述链通过彼此配位和相互交替的金属分子和甜菜碱分子形成，所述过渡金属另外地与硫酸盐配位。此处所述硫酸盐不是链成员，而是链附加物。在交替构型中，硫酸盐特别地优选地为仅与过渡金属配位。 [0010] 在本发明的一种特别地优选的构型中，复合物是一种以过渡金属作为中心原子的螯合型复合物。螯合物结构为所述复合物提供了特别地稳定的设计。 [0011] 复合物有利地具有正好四个原子的杂环结构，其中过渡金属原子与两个氧原子配位，并且两个氧原子又各自与环内的第四原子连接。在本发明第一有利变体中，本文所述第四原子通过甜菜碱的羧酸基团的碳原子形成。在这种情况下，特别地优选地甜菜碱是螯合物结构内的唯一螯合剂。在这种情况下，过渡金属另外地与硫酸盐分子配位，但在所述螯合物环结构之外。在进一步的有利变体中，第四原子通过硫酸盐分子的硫原子形成。在这种情况下，硫酸盐优选地是螯合物环内的唯一螯合剂。在这种情况下过渡金属与作为另外的配体的甜菜碱配位，但在螯合物环外。 [0013] 复合物有利地是无水物。在该复合物的替代构型中，复合物优选地是二水合物。 [0014] 在本发明的一个有利构型中，过渡金属通过锌形成，并且复合物的特征在于在室温下对于Cu‑Kα1辐射，具有在9.8、11.7、19.3、21.1、21.5、22.4、24.4和24.7度2θ处的粉末X射线衍射峰的X射线衍射图，其中每个峰可以具有至多+/‑0.2度2θ的标准偏差。特别地优选地，该复合物的特征在于在室温下对于Cu‑Kα1辐射，具有在17.7、19.6、29.8、30.5、31.8、34.1、34.3和34.5度2θ处的额外粉末X射线衍射峰的X射线衍射图，并且此处每个值也具有至多+/‑0.2度2θ的标准偏差。特别地优选地，上述标准偏差各自仅至多+/‑0.1度2θ。所述化合物有利地是链[μ3‑硫酸根合(三甲基铵)乙酰锌(II)]。 [0015] 在本发明的一个有利构型中，作为该构型的替代，过渡金属通过铜形成，并且复合物的特征在于在室温下对于Cu‑Kα1辐射，具有在8.6,10.3,12.9,16.7,20.4,20.7,22.3和23.3度2θ处的粉末X射线衍射峰的X射线衍射图，其中每个峰可以具有至多+/‑0.2度2θ的标准偏差。特别地优选地，复合物的特征在于在室温下对于Cu‑Kα1辐射，具有在11.1、17.3、 19.9、24.1、25.7、27.3、27.8和28.5度2θ处的额外粉末X射线衍射峰的X射线衍射图；并且此处每个峰也具有至多+/‑0.2度2θ的标准偏差。X射线衍射图中所述峰的标准偏差有利地在每种情况下仅至多+/‑0.1度2θ。特别地优选地复合物有利地是链[μ3‑硫酸根合(三甲基铵)乙酰铜(II)]。 [0016] 在本发明的另外地有利的构型中，过渡金属通过锰形成，并且复合物的特征在于在室温下对于Cu‑Kα1辐射，具有在10.9、12.9、19.6、20.3、23.6、23.9、30.4和32.5度2θ处的额外粉末X射线衍射峰的X射线衍射图，每个峰具有至多+/‑0.2度2θ的标准偏差。特别地优选地，该复合物的特征在于在室温下对于Cu‑Kα1辐射，具有在19.1、21.8、22.5、26.4、27.4、28.2、30.9和31.8度2θ处的额外粉末X射线衍射峰的X射线衍射图；此处每个峰也具有至多+/‑0.2度2θ的标准偏差。特别地优选地上述峰的标准偏差在每种情况下仅+/‑0.1度2θ。特别地优选地复合物有利地是链[μ3‑硫酸根合(三甲基铵)乙酰锰(II)]。 [0017] 在本发明的进一步替代的优选构型中，过渡金属由铁形成，并且复合物的特征在于在室温下对于Cu‑Kα1辐射，具有在9.7、14.1、18.2、18.5、20.5、21.0、24.5和26.9度2θ处的粉末X射线衍射峰的X射线衍射图，每个峰具有至多+/‑0.2度2θ的标准偏差。特别地优选地，复合物的特征在于在室温下对于Cu‑Kα1辐射，具有在13.4、16.9、21.6、22.4、24.0、24.3、27.2和28.7度2θ处的额外粉末X射线衍射峰的X射线衍射图，每个峰具有+/‑0.2度2θ的标准偏差。有利地上述峰的标准偏差为仅至多+/‑0.1度2θ。特别地优选地复合物有利地是链[μ 3‑硫酸根合(三甲基铵)乙酰铁(II)]。 [0018] 在本发明的进一步有利的替代构型中，过渡金属由铜形成，并且复合物的特征在于在室温下对于Cu‑Kα1辐射，具有在10.8、12.3、14.8、17.4、19.6、19.9、21.2和25.2度2θ处的粉末X射线衍射峰的X射线衍射图，每个峰具有至多+/‑0.2度2θ的标准偏差。特别地优选地，复合物的特征在于在室温下对于Cu‑Kα1辐射，具有在16.0、17.8、22.7、26.0、26.3、26.6、31.8和32.2度2θ处的额外粉末X射线衍射峰的X射线衍射图，每个峰具有+/‑0.2度2θ的标准偏差。有利地上述峰的标准偏差为仅至多+/‑0.1度2θ。特别地优选地复合物是链[μ3‑硫酸根合(三甲基铵)乙酰铜(II)]。 [0019] 在本发明的进一步优选的替代构型中，过渡金属由锰形成，并且复合物的特征在于在室温下对于对Cu‑Kα1辐射，具有在9.7、14.1、18.2、18.5、20.5、21.0、24.5和26.9度2θ处的粉末X射线衍射峰的X射线衍射图，每个峰具有至多+/‑0.2度2θ的标准偏差。特别地优选地，复合物的特征在于在室温下对于Cu‑Kα1辐射，具有在13.4、16.9、21.6、22.4、24.0、24.3、27.2和28.7度2θ处的额外粉末X射线衍射峰的X射线衍射图，每个具有+/‑0.2度2θ的标准偏差。上述峰的标准偏差为有利地在每种情况下仅至多+/‑0.1度2θ。 [0020] 在本发明的一个特别优选的构型中，复合物的氯含量按重量计不超过0.2％。有利地，复合物的钠含量按重量计不超过0.5％。 [0021] 本发明的复合物有利地用于人类和/或动物的营养。 [0022] 下面更详细地阐述本发明的示例性实施方案、它们的制备以及上述粉末X射线衍射峰的测定。 [0023] 金属含量一般通过DIN EN 15621方法，使用电感耦合等离子体中的原子发射光谱进行分析，并且水含量通过通用方法R(EC)152/2009,III,A在103℃下4小时测定。氮根据方法R(EC)152/2009,III,C分析。 [0024] X射线粉末衍射图在每种情况下在室温下使用来自Stoe&Cie,Darmstadt的STADI P粉末衍射仪以薄膜之间的Guinier几何形状作为平面样品进行测量。辐射源是铜阳极(40kV,20mA)；Johann锗单色仪产生Cu‑Kalpha1辐射(1.54059埃)。使用的检测器是来自Stoe&Cie的Imageplate IP‑PSD。 [0025] 实施例1 [0026] 将902g五水合硫酸铜(CuSO4x5H2O)在搅拌下放至1.2kg水中。然后在搅拌下加入424g无水甜菜碱(((CH3)3NCH2COO))并将悬浮液在70℃下加热60分钟。形成深蓝色澄清溶液。产物通过流化床喷雾造粒干燥，参数如下(表1)： [0027] 表1：在DMR WFP Koni中实施例1的铜‑甜菜碱复合物的干燥参数 [0028] 进气温度： 120‑160℃ 进气量： 100‑140m3/h出气温度： 80‑90℃ 喷嘴(类型/位置) 2x喷嘴底部喷雾 产物温度： 90‑100℃ 喷雾压力： 1.5/2.0bar 进料温度： 80‑85℃ 喷雾速率/泵设置 13.8‑30.6g/min/‑ [0029] 绿色至蓝绿色的、结晶和颗粒状的产物具有铜含量约199g/kg和氮含量约44.2g/kg。根据实施例1的固体的背景校正X射线衍射图在图1上再现，范围2°≤2q≤70°。 [0030] 表2列出了根据实施例1的固体的x射线粉末衍射图的2θ和d值以及反射的相对强度，其中2θ值的测量误差可以是+/‑0.2度，优选地仅+/‑0.1度，并且更优选地仅+/‑0.05度，d值的测量误差+/‑0.02，并且相对强度的测量误差可以是约+/‑10％，优选地+/‑5％。 [0031] 表2：实施例1的X射线粉末衍射图的2θ(度)和d值和反射的相对强度的描述[0032] [0033] [0034] 实施例2： [0035] 将902g五水合硫酸铜(CuSO4x5H2O)在搅拌下放入1.2kg水中。然后在搅拌下加入424g无水甜菜碱(((CH3)3NCH2COO))并将悬浮液在90℃下加热120分钟。形成深蓝色澄清溶液。产物通过流化床喷雾造粒干燥，参数如下(表3)： [0036] 表3：在DMR WFP Koni中实施例2的铜‑甜菜碱复合物的干燥参数 [0037] 进气温度： 120‑190℃ 进气量： 90‑150m3/h出气温度： 70‑100℃ 喷嘴(类型/位置) 2x喷嘴底部喷雾 产物温度： 71‑110℃ 喷雾压力： 1.5/2.0bar 进料温度： 80‑85℃ 喷雾速率/泵设置 13.8‑30.6g/min/‑ [0038] 绿色至蓝绿色、结晶和颗粒状的产物具有铜含量约227g/kg和氮含量约50.1g/kg。根据实施例2的固体的背景校正X射线衍射图在图2上再现，范围2°≤2q≤70°。 [0039] 表4列出了根据实施例2的固体的x射线粉末衍射图的2θ值和d值以及反射的相对强度，其中2θ值的测量误差可以至多是+/‑0.2度，优选地至多+/‑0.1度，并且更优选地至多+/‑0.05度。d值的测量误差可以是+/‑0.02，并且相对强度的测量误差可以是约+/‑10％，优选地+/‑5％。 [0040] 表4：实施例2的X射线粉末衍射图的2θ值(度)和d值和反射的相对强度的描述[0041] [0042] [0043] 实施例3： [0044] 将644g一水合硫酸锌(ZnSO4x1H2O)在搅拌下放入1.0kg水中。然后在搅拌下加入420g无水甜菜碱(((CH3)3NCH2COO))并将悬浮液在80℃下加热120分钟。形成澄清溶液，其通过流化床喷雾造粒干燥以得到白色颗粒粉末。干燥参数碱示于表5中。 [0045] 表5：在DMR WFP Koni中实施例3的锌‑甜菜碱螯合物的干燥参数 [0046] 3进气温度： 170‑200℃ 进气量： 90‑120m/h 出气温度： 70‑90℃ 喷嘴(类型/位置) 2x喷嘴底部喷雾 产物温度： 70‑110℃ 喷雾压力： 1.5/2.0 进料温度： 80‑85℃ 喷雾速率/泵设置 10‑50g/min/ [0047] 单晶结构的测定： [0048] 选择尺寸约为0.12x0.10x0.05mm的无色块形式的结晶并在尼龙环上传送至衍射仪的N2冷气流中。在测量过程中，使用Oxford Cryostream 700维持100K温度。强度数据是在具有APEX CCD检测器的Bruker D8测角仪上测量的。用于MoKα辐射 的辐射源是具有聚焦多层光学器件的Incoatec I‑μS微聚焦管。 [0049] 在ω扫描模式下测量6938个强度，并借助于SAINT(Bruker 2009)积分。使用SADABS(Bruker 2008)程序基于多次测定反射对数据进行缩放和吸收校正。 [0050] 使用直接方法(SHELXS,(Sheldrick 2008))解析结构，并使用SHELXL‑2018(Sheldrick 2015)将其优化至F2。对于氢原子，在每种情况下基于键合的各向异性优化原子计算各向同性偏转参数。与C键合的氢原子以标准几何形状计算并包含在优化中。对2633个独立反射和130个变量，优化以R＝0.0217(所有反射)、R＝0.0205(观察的反射)、wR2＝0.0540、GOF＝1.055的质量因子收敛。在最终差示傅里叶合成中，电子密度的剩余最大值和最小值分别被证明为+0.485和 [0051] 单晶结构数据如下：在T＝100K下，三斜空间群P‑1、a＝5.326、b＝9.593、α＝102.6°、β＝103.3°、γ＝10.6°。得到的产物是链[μ3‑硫酸根合(三甲基铵)乙酰锌(II)]。螯合物的化学式如下：[Zn((CH3)3NCH2COO)(SO4)]n。不带电荷的锌‑甜菜碱螯合物的价键式在图3中再现。 [0052] 该螯合物的三维结构如图4(锌‑甜菜碱螯合型复合物的结构(单晶结构分析))和图5(锌‑甜菜碱螯合型复合物的聚合物结构)所示。白色结晶产物具有锌含量约226g/kg、氮含量约49.1g/kg和表面水含量约18g/kg。 [0053] 根据实施例3的固体的衍射图(基于单晶衍射数据计算)在图6中再现，范围2°≤2q≤70°。表6列出了根据实施例3的固体的计算x射线粉末衍射图的2θ值、d值以及反射的相对强度。指定的2θ值的测量误差为至多+/‑0.2度，优选地至多+/‑0.1度和更优选地至多仅+/‑0.05度。d值的测量误差至多+/‑0.02，并且相对强度的测量误差至多+/‑10％，优选地至多+/‑5％。 [0054] 表6：实施例3的模拟X射线粉末衍射图的2θ值(度)和d值和反射的相对强度的描述[0055] [0056] [0057] 实施例4： [0058] 将556g一水合硫酸锰(MnSO4x1H2O)在搅拌下放入1.0kg水中，然后在搅拌下加入385g无水甜菜碱(((CH3)3NCH2COO))并将悬浮液在70℃下加热60分钟。形成澄清溶液，其通过流化床喷雾造粒干燥以得到粉色颗粒粉末。干燥参数示于表7中。 [0059] 表7：在DMR WFP Koni中实施例4的锰‑甜菜碱复合物的干燥参数 [0060] 进气温度： 140‑170℃ 进气量： 90‑120m3/h出气温度： 80‑90℃ 喷嘴(类型/位置) 2x喷嘴底部喷雾 产物温度： 80‑100℃ 喷雾压力： 1.5/2.0 进料温度： 80‑85℃ 喷雾速率/泵设置 10‑20g/min/ [0061] 单晶结构的测定： [0062] 选择尺寸约为0.09x0.07x0.04mm的无色块形式的结晶并在尼龙环上传送至衍射仪的N2冷气流中。在测量过程中，使用Oxford Cryostream 700维持100K温度。强度数据是在具有APEX CCD检测器的Bruker D8测角仪上测量的。用于MoKα辐射 的辐射源是具有聚焦多层光学器件的Incoatec I‑μS微聚焦管。 [0063] 在ω扫描模式下测量16622个强度，并借助于SAINT(Bruker 2009)积分。使用SADABS(Bruker 2008)程序基于多次测定反射对数据进行缩放和吸收校正。 [0064] 使用直接方法(SHELXS,(Sheldrick 2008))解析结构，并使用SHELXL‑2018(Sheldrick 2015)将其优化至F2。对于氢原子，在每种情况下基于键合的各向异性优化的原子计算各向同性偏转参数。对于水分子的O‑H距离，通过距离限制确保相似的距离。与C键合的氢原子以标准几何形状计算并包含在优化中。对3313个独立反射和130个变量，优化以R＝0.0568(所有反射)、R＝0.0384(观察的反射)、wR2＝0.1052、GOF＝1.035的质量因子收敛。在最终差示傅里叶合成中，电子密度的剩余最大值和最小值分别被证明为+0.440和[0065] 单晶结构数据如下：在T＝100K下，三斜空间群P21/c,a＝9.184、b＝9.586、α＝90°、β＝97.7°、γ＝90°。得到的产物是链[μ3‑硫酸根合(三甲基铵)乙酰锰(II)]。螯合型复合物的化学式如下：[Mn(H2O)2((CH3)3NCH2COO)(SO4)]n。不带电荷的锰‑甜菜碱复合物的价键式在图7中再现。该复合物的三维结构如图8(锰‑甜菜碱复合物的结构(单晶结构分析))和图9(锰‑甜菜碱复合物的聚合物结构)所示。 [0066] 粉色结晶产物具有锰含量约171g/kg和氮含量约46.1g/kg。 [0067] 根据实施例4的固体的衍射图(基于单晶衍射数据计算)在图10中再现，范围2°≤2q≤70°。表8列出了根据实施例4的固体的x射线粉末衍射图的2θ值、d值以及反射的相对强度。指定的2θ值的测量误差为至多+/‑0.2度，优选地至多+/‑0.1度和更优选地至多仅+/‑ 0.05度。d值的测量误差至多+/‑0.02，并且相对强度的测量误差至多+/‑10％，优选地至多+/‑5％。 [0068] 表8：实施例4的X射线粉末衍射图的2θ值(度)和d值和反射的相对强度的描述[0069] [0070] 实施例5： [0071] 将556g一水合硫酸锰(MnSO4x1H2O)在搅拌下放入1kg水中，然后在搅拌下加入385g无水甜菜碱(((CH3)3NCH2COO))并将悬浮液在90℃下加热120分钟。形成澄清溶液，其通过流化床喷雾造粒干燥以得到粉色颗粒粉末。干燥参数示于表9中。 [0072] 表9：在DMR WFP Koni中实施例5的锰‑甜菜碱复合物的干燥参数 [0073] 3进气温度： 180‑200℃ 进气量： 90‑120m/h 出气温度： 85‑95℃ 喷嘴(类型/位置) 2x喷嘴底部喷雾 产物温度： 100‑110℃ 喷雾压力： 1.5/2.0 进料温度： 80‑85℃ 喷雾速率/泵设置 10‑20g/min/ [0074] 单晶结构的测定： [0075] 粉色结晶产物具有锰含量约191g/kg、氮含量约51.2g/kg和表面水含量10g/kg。根据实施例5的固体的背景校正X射线粉末衍射图在图11中再现，辐射范围2°≤2q≤70°。 [0076] 表10列出了根据实施例5的固体的x射线粉末衍射图的2θ值和d值以及反射的相对强度。指定的2θ值的测量误差为至多+/‑0.2度，优选地至多+/‑0.1度和更优选地至多仅+/‑0.05度。d值的测量误差至多+/‑0.02，并且相对强度的测量误差至多+/‑10％，优选地至多+/‑5％。 [0077] 表10：实施例5的X射线粉末衍射图的2θ值(度)和d值和反射的相对强度的描述[0078] [0079] 实施例6： [0080] 将557g一水合硫酸铁(FeSO4x1H2O)在搅拌下放入1.0kg水中，然后在搅拌下加入383.8g无水甜菜碱(((CH3)3NCH2COO))并将悬浮液在80℃下加热60分钟。形成澄清溶液，其通过流化床喷雾干燥进行干燥以得到棕色颗粒粉末。干燥参数示于表11中。 [0081] 表11：在DMR WFP Koni中实施例6的铁‑甜菜碱复合物的干燥参数 [0082] [0083] [0084] 棕色结晶产物具有铁含量约151g/kg、氮含量约4.54g/kg和表面水含量21g/kg。其结构与实施例4是同构的。 [0085] 根据实施例6的固体的衍射图(基于单晶衍射数据计算)在图12中再现，范围2°≤2q≤70°。表12列出了根据实施例5的固体的x射线粉末衍射图的2θ值和d值以及反射的相对强度。指定的2θ值的测量误差为至多+/‑0.2度，优选地至多+/‑0.1度和更优选地至多仅+/‑ 0.05度。d值的测量误差至多+/‑0.02，并且相对强度的测量误差至多+/‑10％，优选地至多+/‑5％。 [0086] 表12：实施例6的模拟X射线粉末衍射图的2θ值(度)和d值和反射的相对强度的描述 [0087] |
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