Monocyclic nucleoside, its analogues and use

【発明の詳細な説明】 単環式ヌクレオシド、その類似体および使用本発明は、１９９６年１０月１６日付の仮出願ｎｏ． ６０／０２８，５８５の優先権を主張する。 発明の分野 本発明は、Ｌ−ヌクレオシドの分野に関する。 発明の背景 ここ数１０年、抗ウイルス剤としてのＤ−ヌクレオシド類似体の使用可能性を開発する努力が成されてきている。 この作業の一部は結果を出しており、近年、 ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ，ｄｄｉ，ｄｄＣ，ｄ４Ｔ，および３ＴＣ）を含む多くのヌクレオシドが抗ウイルス剤として販売されている。 ヌクレオシド類似体は免疫系調節剤としての使用も研究され（Ｂｅｎｎｅｔ， Ｐ．Ａ．ら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第３６巻，６３５頁，１９９３年）ているが、これも完全に満足できる結果は有していない。 例えば、８−ブロモ−，８ −メルカプト−，７−メチル−８−オキソグアノシン（Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｍ．Ｇ ．著，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第２１ 巻，５１〜６８頁，１９９１年）および７−チア−８−オキソグアノシン（Ｎａ ｇａｈａｒａ，Ｋ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第３３巻，４０７〜４１５頁， １９９０年；米国特許第５，０４１，４２６号）のようなグアノシン類似体が、 免疫系を活性化する性能について数年研究されている。 これらのグアノシン誘導体は、生体内で優れた抗ウイルスおよび／または抗腫瘍活性を示す。 しかし、これらのＣ ₈ −置換グアノシンはＴ−細胞を活性化することができなかった（Ｓｈ ａｒｍａ，Ｂ．Ｓ．ら著，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，第９巻， ４２９〜４３９頁，１９９１年）。 同様のことが６−アリールピリミジノンについて発見された（Ｗｉｅｒｅｎｇａ，Ｗ．著，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ，第６８５巻，２９６〜３００頁，１９９３年）。 別の研究において、一連の３−デアザプリンヌクレオシドが合成され、免疫調節剤として評価された。 米国特許第４，３０９，４１９号は、免疫系の阻害剤として３−デアザアデノシンを用いることを記載している。 β−Ｄ−ヌクレオシド，β−２'−デオキシ−３− デアザグアノシン（米国特許第４，９５０，６４７号）は、活性化Ｔ細胞反応への最も高い免疫向上性能を示した。 特定の２'−デオキシ ヌクレオシドについての抗炎症および免疫抑制活性も開示された（ＥＰＯ出願０ ０３８ ５６９）。 しかしながら、これらの化合物は、そのグリコシル結合が生体内で容易に代謝分解し、その生物学的性能が効果的に不活性化される。 米国特許第４，１４８，８８８号に開示されているアデノシン誘導体も、脱アミノ酵素により生体内で異化される。 さらに別の研究によると、レバミゾール、すなわち胸腺腫免疫抑制剤（Ｈａｄｄｅｎら著，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，第１４巻，２７５〜２８０頁，１９９３年）が胸腺ホルモンと同様にＴ細胞系列に作用するようである。 もう一つのＴ細胞刺激薬であるＴｕｃａｒｅｓｏｌ（Ｒｅｉｔｚ ら著，Ｎａｔｕｒｅ，第３７７巻，７１〜７５頁，１９９５年）が現在臨床的に試験されている。 より最近では、６−置換プリンリンカーアミノ酸（Ｚａｃｈａ ｒｉｅら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ，第４０巻，２８８３〜２８９４頁，１９９７ 年）が、増加したＣＴＬまたはＴｈ１型反応を必要とする病状を標的とする有望な免疫刺激薬として開示されている。 免疫調節の一つの可能な標的は、Ｔｈ１およびＴｈ２リンフォカインの刺激または抑制を含む。 タイプＩ（Ｔｈ１）細胞は、インターロイキン２（ＩＬ−２） 、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα） およびインターフェロンγ（ＩＦＮγ）を生成し、遅延型過敏症および抗ウイルス免疫性のような細胞媒介免疫性の主な原因である。 タイプ２（Ｔｈ２）細胞は、インターロイキンＩＬ−４，ＩＬ−５，ＩＬ−６，ＩＬ−９，ＩＬ−１０およびＩＬ−１３を生成し、主に、アレルゲン、例えばＩｇＥおよびＩｇＧ４抗体アイソタイプスイッチング（Ｍｏｓｍａｎｎ著，１９８９年，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，第７巻：１４５〜１７３頁）に反応して見られるような体液性免疫反応の補助に含まれる。 Ｄ−グアノシン類似体は、リンフォカインＩＬ−１ ，ＩＬ−６，ＩＦＮαおよびＴＮＦαへの生体外での（非直接的）（Ｇｏｏｄｍ ａｎ著，１９８８年，Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，第１０巻：５７９〜８８頁）および生体内での（Ｓｍｅｅら著，１９９１年，Ａｎｔｉｖ ｉｒａｌ Ｒｅｓ第１５巻：２２９頁）、種々の効果を発揮することが示された。 しかしながら、７−チオ−８−オキソグアノシンのようなＤ−グアノシン類似体が、Ｔ細胞中でタイプ１またはタイプ２サイトカインを直接調節する性能は非効果的である、または記載されていなかった。 重要なことに、小さな分子の研究の大部分は、Ｄ−ヌクレオシドの合成および評価に集中していた。 これは、リバビリン（Ｗｉｔｋｏｗｓｋ ｉ，Ｊ．Ｔ．ら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第１５巻，１１５０頁，１９７２年）、ＡＺＴ（Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ著，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ，第１７巻，１頁，１９８８年）、ＤＤＩ（Ｙａｒｃｈｏａｎ，Ｒ．ら著，Ｓｃｉｅｎｃｅ （Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．），第２４５巻，４１２頁，１９８９年）、 ＤＤＣ（Ｍｉｔｓｕｙａ，Ｈ．ら著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．，第８３巻，１９１１頁，１９８６年）、ｄ４Ｔ（Ｍａｎｓｕｒｉ ，Ｍ．Ｍ．ら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第３２巻，４６１頁，１９８９年）および３ＴＣ（Ｄｏｏｎｇ，Ｓ．Ｌ．ら著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，第８８巻，８４９５〜８５９９頁，１９９１年）を含む。 この多くの治療剤のうち、３ＴＣのみが、天然Ｄ−リボースのエナンチオマーである非天然変性Ｌ−リボース部分を含む。 ＦＤＡによる３ＴＣの認可後、非天然Ｌ−構造を有するヌクレオシドの多くが、免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、肝炎Ｂウイルス（ＨＢＶ）および特定形状のガンに対するよく効く化学治療薬であると報告されている。 これらは、（−）−□ −Ｌ−１ −［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−４−イル］−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ；Ｆｕｒｍａｎ，Ｐ．Ａ．ら著，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，第３６巻，２６８６〜２６９２頁，１９ ９２年）、（−）−□−Ｌ−２'，３'−ジデオキシペントフラノシル−５−フルオロシトシン（Ｌ−ＦｄｄＣ；Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．ら著，Ａｎｔｉｍｉｃ ｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，第３８巻，１２９２〜１２９７頁，１９９４年）、（−）−□−Ｌ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３− オキサチオラン−４−イル］シトシン［（−）−ＯｄｄＣ；Ｇｒｏｖｅ，Ｋ． Ｌ ． ら著，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，第５５巻，３００８〜３０１１頁，１９９５年］、２'，３'−ジデオキシ−□−Ｌ−シスチジン（□−Ｌ−ｄｄＣ；Ｌｉｎ， Ｔ．Ｓ．ら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第３７巻，７９８〜８０３頁，１９９４ 年）、２'フルオロ−５−メチル−□−Ｌ−アラビノフラノシルウラシル（Ｌ− ＦＭＡＵ；米国特許第５，５６７，６６８号）、２'，３'−ジデオキシ−２' ，３'−ジデヒドロ−□−Ｌ−シスチジン（□−Ｌ−ｄ４Ｃ；Ｌｉｎ，Ｔ．Ｓ． ら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第３９巻，１７５７〜１７５９頁， １９９６年）、２'，３'−ジデオキシ−２'，３'−ジデヒドロ−□−Ｌ−５ −フルオロシスチジン（□−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ；Ｌｉｎ，Ｔ．Ｓ．ら著，Ｊ．Ｍｅｄ ．Ｃｈｅｍ，第３９巻，１７５７〜１７５９頁，１９９６年）、Ｌ−シクロペンチル炭素環式ヌクレオシド（Ｗａｎｇ，Ｐ．ら著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ ｅｔｔｓ，第３８巻，４２０７〜４２１０頁，１９９７年）および種々の９−( ２'−デオキシ−２'−フルオロ−□−Ｌ−アラビノフラノシル）プリンヌクレオシド（Ｍａ，Ｔ'．ら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第４０巻，２７５０〜２７ ５４頁，１９９７年）を含む。 Ｌ−ヌクレオシドについての他の研究も報告されている。 例えば、米国特第５ ，００９，６９８号は、植物の成長の刺激のためのＬ−アデノシンの合成および使用を記載している。 ＷＯ９２／０８７２７は、ウイルスの治療のための特定のＬ−２'−デオキシウリジンおよびそれらの使用を記載している。 Ｓｐａｄａｒ ｉ，Ｓ． ら著，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ，第３５巻，４２１４〜４２２０頁，１９ ９２年は、単純ヘルペスウイルスタイプＩを含むウイルス感染を治療するのに有用な特定のＬ−β−ヌクレオシドの合成を記載している。 米国特許５，５５９， １０１ は、α−およびβ−Ｌ−リボフラノシルヌクレオチドの合成、それらの調製方法、それらを含む薬剤組成物、および動物における種々の病気を治療するためのそれらの使用方法を記載している。 独国特許（Ｄｅ１９５ １８ ２１６）は、２ '−フルオロ−２'−デオキシ−Ｌ−β−アラビノフラノシルピリミジンヌクレオシドを記載している。 米国特許第５，５６５，４３８号および第５，５６７， ６８８号は、Ｌ−ＦＭＡＵの有用性を記載している。 ＷＯ特許９５／２０５９５ は、２'−デオキシ−２'−フルオロ−Ｌ−β−アラビノフラノシルプリンおよびピリミジンヌクレオシドの合成、ＨＢＶまたはＥＢＶを治療する方法を記載している。 米国特許第５，５６７，６８９号は、Ｌ−ヌクレオシドを用いてウリジンレベルを向上させる方法を記載している。 ＷＯ特許９６／２８１７０は、有効量のＬ−ヌクレオシド化合物を共投与することによりＤ−ヌクレオシドの毒性を低下させる方法を記載している。 驚くべきことに、一部の既知のＬ−ヌクレオシドは、Ｄ−対応物質よりも低い毒性を有する抗ウイルス活性を示すが、これらのＬ−ヌクレオシド化合物のうち免疫調節特性を有することが示されたものはない。 さらに、現時点では、リンフォカインプロフィール（Ｔｈ１およびＴｈ２サブセット）が示される免疫系の調節のための有効な治療はない。 すなわ郁、新規Ｌ−ヌクレオシド類似体、特に、免疫系を調節するＬ−ヌクレオシド類似体、特に、Ｔｈ１およびＴｈ２を特に調節するＬ −ヌクレオシド類似体が依然として必要とされている。 発明の簡単な説明 本発明は、新規Ｌ−ヌクレオシド化合物、その治療用途および合成を指向する。 本発明の一つの局面において、下記式で示される新規Ｌ−ヌクレオシド化合物が提供される：

式中、 Ａは、独立してＮまたはＣから選択され； Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆは、独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、 Ｏ、ＮＲ

¹ 、ＣＣＯＮＨ

₂ 、ＣＣＨ

₃ 、Ｃ−Ｒ

²またはＰから選択され；Ｒ

¹は独立してＨ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ

₃ 、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリールであり；Ｒ

²は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ

₂ 、 Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ

₂ 、ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環； Ｄは独立してＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ

¹ 、ＣＣＯＮＨ

₂ 、ＣＣＨ

₃

、Ｃ−Ｒ

² 、Ｐから選択されまたは存在せず、Ｒ

¹は独立してＨ、Ｏ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ

₃ 、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリール、Ｒ

²は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ 、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂ 、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、 低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環； Ｘは独立してＯ、Ｓ、ＣＨ

₂またはＮＲであり；ここでＲはＣＯＣＨ

₃ ； Ｒ

¹およびＲ

⁴は独立してＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＣＨ

₂ ＯＨ、低級アルキルおよび低級アルキルアミンから選択され； Ｒ

₂ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₆ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ハロゲン、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＮＨ

₂ 、ＯＣＨ

₃ 、ＮＨＣＨ

₃ 、ＯＮＨＣＨ

₃ 、ＳＣＨ

₃ 、ＳＰｈ、 アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミンおよび置換ヘテロ環から選択され；および Ｒ

₁ 、Ｒ

₂ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₄ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₆ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は同時に全て置換されることはなく；例えば Ｒ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝Ｈの場合、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素または存在せず； Ｒ

₁ 、Ｒ

₄またはＲ

₅が置換されている場合、Ｒ

₇ ＝Ｒ

₈ ＝ＨおよびＲ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝Ｏ Ｈであり； Ｒ

₂またはＲ

₃が置換されている場合、Ｒ

₇およびＲ

₈はＨまたはＯＨであり； Ｒ

₇またはＲ

₈が置換されている場合、Ｒ

₂およびＲ

₃はＨまたはＯＨであり； Ｒ

₇およびＲ

₈が水素である場合、Ｒ

₂およびＲ

₃はＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＣＨ またはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ

₂の場合、Ｒ

₂はＨ、ＯＨ、Ｃ Ｈ

₃ 、ハロゲン、Ｎ

₃ 、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＣＨ

₂ ＯＣＨ

₃ 、ＣＨ

₂ Ｓ Ｈ、ＣＨ

₂ Ｆ、ＣＨ

₂ Ｎ

₃ 、アリール、アリロキシまたはヘテロ環ではなく； Ａ＝Ｎ：Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ：Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＣＨ 、Ｃ−ＣＨ

₃またはハロゲン；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ

₃の場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ

₃ ；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ

₃ ；ＥはＣ Ｈ、Ｃ−ＣＨ

₃またはＣ−ＣＯＮＨ

₂ ；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、またはＣＨ

₂の場合、 Ｒ

₂はＨまたはＯＨでなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ；ＣＯまたはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−ＯＣＨ

₃ ； Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；ＥはＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝ＮまたはＣ Ｏ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ

₂

；ＥはＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく；および Ａ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ，ＣＳまたはＣ−Ｎ Ｈ

₂ ；ＥはＮまたはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯ Ｈではない。 本発明の好ましい態様の一つにおいて、化合物はリボフラノシル部分を含み、 特に好ましい化合物の態様はＬ−リバビリンを含む。 本発明のもう一つの局面において、薬剤組成物は、治療有効量の式１および３ 〜５で示される化合物、または薬学的に許容できるそのエステルまたは塩を、少なくとも一つの薬学的に許容できるキャリアと一緒に含む。 本発明のさらにもう一つの局面において、化合物の投与に正反応する症状の治療において式１および３〜５で示される化合物が、正反応を達成する任意の組成およびプロトコールに従って用いられる。 特に、感染、寄生虫の侵入、ガンまたは腫瘍あるいは自己免疫疾患を治療するために式Ｉで示される化合物を用い得ることが考えられる。 図面の簡単な説明 図１〜１２は、以下に記載の化合物の調製のために用いることのできる化学的合成工程を示す模式図である。 図１３〜１４は、活性化Ｔ細胞のＩＬ−２ＴＮＦα、ＩＦＮ −γ、ＩＬ−４およびＩＬ−５レベルへのＤ−リバビリンおよびＬ−リバビリンの効果を示す模式図である。 図１５は、ジニトロフルオロベンゼンに対する炎症性耳反応へのＬ−リバビリンの効果を決めるもう一組の実験を示す模式図である。 詳細な説明 この明細書において下記用語が用いられる場合、それらは以下に定義するように用いられる。 「ヌクレオシド」という用語は、ヘテロ環の特定位置、またはプリン（９−位）もしくはピリミジン（１−位）の天然の位置、または類似体の相当する位置に付着した任意のペントースまたは変性ペントース部分からなる化合物を表わす。 「ヌクレオチド」という用語は、ヌクレオシドの５'−位で置換したリン酸エステルを表わす。 「ヘテロ環」は、環内にＮ、ＯまたはＳのような少なくとも一つのヘテロ原子を有し、任意にその任意の位置を独立して、例えば、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、イミノ、低級アルキル、ブロモ、クロロおよび／またはシアノで置換することができる一価飽和または不飽和カルボン酸基を表わす。 この種の置換基には、プリン、ピリジンが含まれる。 「プリン」という用語は、窒素を含む二環式ヘテロサイクルを意味する。 「ピリミジン」は、窒素を含む一環式ヘテロサイクルを意味する。 本発明で用いられる「Ｄ−ヌクオシド」という用語は、Ｄ−リボース糖部分を有するヌクレオシド化合物（例えば、アデノシン）を意味する。 本発明で用いられる「Ｌ−ヌクオシド」という用語は、Ｌ−リボース糖部分を有するヌクレオシド化合物を意味する。 本発明全体において用いられる「Ｌ構造」という用語は、ヌクレオ塩基に結合している化合物のリボフラノシル部分の化学構造を表わす。 本発明の化合物の糖部分のＬ−構造は、シチジン、アデノシン、チミジン、グアノシンおよびウリジンのような天然産ヌクレオシドのリボース糖部分のＤ−構造と対照をなす。 「Ｃ−ヌクレオシド」という用語は、明細書全体で、リボース糖部分とヘテロ環塩基との間に形成されるタイプの結合を表わすために用いられる。 Ｃ−ヌクレオシドにおいて、結合はリボース糖部分のＣ −１位から始まりヘテロ環式塩基の炭素に結合する。 Ｃ−ヌクレオシド中に形成される結合は炭素−炭素型のものである。 「Ｎ−ヌクレオシド」という用語は、明細書全体において、リボース糖部分とヘテロ環塩基との間に形成されるタイプの結合を表わすために用いられる。 Ｎ− ヌクレオシドにおいて、結合はリボース糖部分のＣ−１位から始まりヘテロ環式塩基の窒素に結合する。 Ｎ−ヌクレオシド中に形成される結合は炭素−窒素型のものである。 「保護基」という用語は、酸素または窒素が配される分子中の他の部分の誘導中におけるさらなる反応を防止するために酸素または窒素原子に付加される化学的基を意味する。 有機合成の当業者には、種々の酸素および窒素保護基が知られている。 「低級アルキル」という用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｎ−ヘキシルを意味する。 この用語としては、さらに、環式、分岐または直鎖状の１〜６の炭素原子が例示される。 「アリール」という用語は、任意にヒドロキシ、低級アルキル、クロロおよび／またはシアノにより置換することができる、単環（例えばフェニル）または二縮合環（例えばナフチル）を有する一価不飽和芳香族炭素環式基を意味する。 「ヘテロ環」という用語は、各利用できる位置が要すれば、独立して、例えば、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、イミノ、低級アルキル、ブロモ、クロロおよび／またはシアノにより置換され得るまたは置換されない、少なくとも一つのＮ、 Ｏ、Ｓ、ＳｅまたはＰのようなヘテロ原子を有する一価飽和または不飽和炭素環式基を表わす。 「単環式」という用語は、単環式系か芳香族化される場合があるように、各利用できる位置が任意に、独立して、糖部分または、ブロモ、クロロおよび／またはシアノのような任意の他の基により置換され得る、少なくとも一つのＮ、Ｏ、 Ｓ、ＳｅまたはＰのようなヘテロ原子を有する一価飽和炭素環式基を表わす［例えば、チミジン；１−（２'−デオキシ−口−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）チミン］。 「免疫調節剤」という用語は、刺激または抑制により正常または異常免疫系を変性することができる天然または合成生成物に関する。 「有効量」という用語は、免疫機能を正常レベルに戻す、または感染を除去するために免疫機能を正常レベルより高くするような化合物（Ｉ）の量を意味する。 式（Ｉ）で示される化合物は、複数の非対称中心を有する。 従って、それらは光学的活性状態でまたはラセミ混合物として調製することができる。 前述され請求の範囲に記載される本発明の範囲は、個々の光学異性体およびそれらの非ラセミ混合物ならびに化合物（Ｉ）のラセミ体に及ぶ。 「α」および「β」という用語は、図示する化学的構造中の非対称炭素原子における置換基の特異的立体化学的構造を示す。 ここに記載の化合物は全てＬ−フラノシル構造である。 「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることのできない鏡像である１対の立体異性体を意味する。 １：１比の１対のエナンチオマーの混合物が「ラセミ」混合物である。 「異性体」という用語は、同じ化学式の異なる化合物を意味する。 「立体異性体」は、原子の空間配置形態のみが異なる異性体である。 「薬学的に許容できる塩」は、無機および有機酸または塩基から誘導される任意の塩であってよい。 本発明の化合物は、式ＩＩの従来法により命名される。

化合物本発明の化合物は、通常、式（Ｉ）により表わされる。 しかしながら、以下の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物を含む特に興味深い化合物の幾つかのサブセットがある。 式（ＩＩＩ）の化合物は以下の構造を有する。 式中、 Ｘは独立してＯ、Ｓ、ＣＨ

₂およびＮＲ、ここでＲはＣＯＣＨ

₃ ； Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ

₂ 、ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ Ｓ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ

₂ ． ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ） ＯＭｅ、ヘテロ環、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルキルアリールから選択され； Ｒ

₁およびＲ

₄は、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＣＨ

₂ ＯＨ、低級アルキルまたは低級アルキルアミンから選択され；および Ｒ

₂ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₆ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ハロゲン、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＮＨ

₂ 、ＯＣＨ

₃ 、ＮＨＣＨ

₃ 、ＯＮＨＣＨ

₃ 、ＳＣＨ

₃ 、ＳＰ ｈ、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミンまたは置換ヘテロ環から選択され、 Ｒ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝Ｈの場合、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素または存在しない。 式（ＩＩＩ）において、Ｒ'は好ましくはカルボキサミドまたはＣＮおよびＲ ''は水素もしくはハロゲン；Ｒ

₁ ＝Ｒ

₄ ＝Ｒ

₅ ＝Ｒ

₇ ＝Ｒ

₈ ＝ＨおよびＲ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝ ＯＨ、および好ましくはＸは酸素を表わす。 式（ＩＶ）の化合物は以下の構造を有する。 式中、 Ａは、独立してＮまたはＣから選択され； Ｂ、Ｃ、ＥまたはＦは、独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ

¹ 、 ＣＣＯＮＨ

₂ 、ＣＣＨ

₃ 、Ｃ−Ｒ

²またはＰから選択され；Ｒ

¹は、独立して、Ｈ、 低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ

₃ 、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリールであり、Ｒ

²は、独立して、Ｈ、 ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ

₃ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ ）ＮＨ

₂ ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環であり； Ｘは、独立してＯ、Ｓ、ＣＨ

₂またはＮＲ；ここでＲはＣＯＣＨ

₃であり； Ｒ

₁およびＲ

₄は、独立してＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＣＨ

₂ ＯＨ、低級アルキルまたは低級アルキルアミンから選択され；および Ｒ

₂ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₆ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は、独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ハロゲン、ＮＨ

₂ 、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＯＣＨ

₃ 、ＮＨＣＨ

₃ 、ＯＮＨＣＨ

₃ 、ＳＣＨ

₃ 、ＳＰｈ 、アルケニル、アリル、低級アルキル、低級アルキルアミンまたは置換ヘテロ環から選択され；例えば、 Ｒ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝Ｈの場合、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素または存在せず、 Ａは炭素；Ｂ＝Ｅ＝Ｎ；ＣはＮ−Ｐｈの場合、ＦはＣＨではなく、 Ａ＝Ｎ；ＣはＣＨ；Ｂ＝Ｅ＝Ｃ−ＣＨ

₃の場合、Ｆは窒素でなく；および Ａは炭素、Ｂ＝Ｎ；Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＨ

₂ ；Ｅ＝ＣＨ；Ｆ＝Ｓの場合、ＸはＣＨ

₂ではない。 式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ

₁は、好ましくはＨ、低級アルキルまたはアリル；Ｒ

₂は、好ましくはＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｏ） ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ

₂ 、Ｃ （＝ＮＨ）ＮＨ

₂ ． ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ

₂またはＣ（＝ＮＨ）ＯＭｅ；およびＲ

₁ ＝Ｒ

₄ ＝Ｒ

₅ ＝Ｒ

₇ ＝Ｒ

₈ ＝Ｈ、好ましくはＲ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝ＯＨおよび好ましくはＸは酸素である。 式（Ｖ）で示される化合物は以下の構造を有する。 式中、 Ａは、独立してＮまたはＣから選択され； Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆは、独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ

¹ 、ＣＣ ＯＮＨ

₂ 、ＣＣＨ

₃ 、Ｃ−Ｒ

²またはＰから選択され；Ｒ

¹は独立してＨ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ

₃ 、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリールであり；Ｒ

²は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ

₂ ． ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｎ Ｈ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環； Ｄは独立してＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ

¹ 、ＣＣＯＮＨ

₂ 、ＣＣＨ

₃

、Ｃ−Ｒ

² 、Ｐから選択されまたは存在せず、Ｒ

¹は独立してＨ、Ｏ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ

₃ 、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリール、Ｒ

²は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ 、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂ 、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、 低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環； Ｘは独立してＯ、Ｓ、ＣＨ

₂またはＮＲであり；ここでＲはＣＯＣＨ

₃ ； Ｒ

¹およびＲ

⁴は独立してＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂ ＯＨ、低級アルキルおよび低級アルキルアミンから選択され；および Ｒ

₂ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₆ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ハロゲン、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＮＨ

₂ 、ＯＣＨ

₃ 、ＮＨＣＨ

₃ 、ＯＮＨＣＨ

₃ 、ＳＣＨ

₃ 、ＳＰｈ、 アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミンおよび置換ヘテロ環から選択され； 例えば Ｒ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝Ｈの場合、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素または存在せず； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＣＨ またはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ

₂の場合、Ｒ

₂はＨ、ＯＨ、Ｃ Ｈ

₃ 、ハロゲン、Ｎ

₃ 、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＣＨ

₂ ＯＣＨ

₃ 、ＣＨ

₂ Ｓ Ｈ、ＣＨ

₂ Ｆ、ＣＨ

₂ Ｎ

₃ 、アリール、アリロキシまたはヘテロ環ではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＣＨ 、Ｃ−ＣＨ

₃またはハロゲン：Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ

₃の場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ

₃ ；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ

₃ ；ＥはＣ Ｈ、Ｃ−ＣＨ

₃またはＣ−ＣＯＮＨ

₂ ；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、またはＣＨ

₂の場合、 Ｒ

₂はＨまたはＯＨでなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ；ＣＯまたはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−ＯＣＨ

₃ ； Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；ＥはＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝ＮまたはＣ Ｏ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯ またはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく；および Ａ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ、ＣＳまたはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＮまたはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではない。 ここで考えられる特別のクラスの化合物は、糖が天然Ｄ−構造ではなくＬ−構造を有するリボフラノシル部分を有するヌクレオシド類似体を含む。 このクラスは、トリアゾール、３−シアノ−１，２，４−トリアゾール、メチル１，２，４ −トリアゾール−３−カルホキシレート、３−ブロモ−５−ニトロ−１，２，４ −トリアゾール、イミダゾール、２−ニトロイミダゾール、２−ブロモ−４（５ ）−アミノイミダゾール、ピラゾール、３（５）−アミノピラゾール−４−カルボキサミド、トリアジン、ピロール、ピリジン、アザピリジン、チアゾール、１ ，２，５−チアジアゾール、セレナジアゾール、４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸、メチル４−オキソ（５Ｈ）−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキシレート、４−アミノ−１，２，５−セレナジアゾール−３−カルボン酸、テトラゾール、アザホスホール、４−アミノ−１，３−アザホスホール−５−カルボニトリル、４−ブロモ−１，３−アザホスホール−５−カルボニトリル、２−アミノホスフィン−３−カルボニトリル、メチル２−アミノ−３−シアノ−ホスホール−４−カルボキシレート、４，５−ジシアノ−１，３ −ジアザホスホール、ジアザホスホール、イソオキサゾール、３−オキソ（２Ｈ ）−イソチアゾール−３−カルボン酸、５−アミノ−３−クロロイソチアゾール−４−カルボニトリル、５−メチルチオ−３−オキソ（２Ｈ）−イソチアゾール−４−カルボニトリル、イソチアゾール、ピリミジンおよびこれらの塩基の他の置換誘導体のような変性天然核酸塩基および／または合成ヌクレオシド塩基を含む化合物を含む。 このクラスの化合物は、独立して、他のヘテロ単環式塩基およびそれらの誘導体、リボフラノシル部分の特定の変性物、およびＮ−結合Ｌ−ヌクレオシドとＣ−結合Ｌ−ヌクレオシドの両方も含み得る。 このクラスの特に好ましい化合物はＬ−リバビリン、１−口−Ｌ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを含む。 Ｌ−リバビリンを図１に示すが、そこで、Ａ、ＢおよびＥは窒素、ＣはＣ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ

₂ ；Ｄ は存在せず；ＦはＣＨ；Ｘは酸素；Ｒ

₁ 、Ｒ

₄ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素； およびＲ

₂ 、Ｒ

₃およびＲ

₆はヒドロキシルである。 リバビリン（１−□−Ｄ−リバフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３− カルボキサミド）は、種々のウイルス病に対する活性が示され（Ｈｕｆｆｍａｎ ら著，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，第３巻，２ ３５頁，１９７５年；Ｓｉｄｗｅｌｌら著，Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１７７巻，７０ ５頁，１９７２年）ると共に、最近、Ｃ型肝炎ウイルスの治療のためにγインターフェロンと組み合わせて臨床実験が行われている単環式合成Ｄ−ヌクレオシドである。 この２０年において、リバビリンＤ−ヌクレオシド類似体が開発され、 その多くは例外的抗ウイルスおよび抗腫瘍活性を示す。 しかしながら、リバビリン類似体のＬ−異性体の合成およびその生物学的活性については報告がされていない。 単結晶Ｘ線分析リバビリンは、構造的にグアノシンに類似している（Ｐｒ ｕｓｉｎｅｒら著，Ｎａｔｕｒｅ，第２４４巻，１１６頁，１９７３年）。 リバビリンがグアノシンに類似しているために、本発明者らはリバビリンヌクレオシド類似体が、抗ウイルス活性に加えて、グアノシン類似体と同様のまたはそれより優れた免疫調節活性を示すにちがいないと期待した（Ｒｏｂｉｎｓら著，米国特許第５，０４１，４２６号）。

用途本発明の化合物は、種々の症状の治療に用いられることが考えられ、実際、１ 種または２種以上のこの化合物の投与に正反応する症状に用いられる。 特に、本発明の化合物を感染、外寄生、ガンもしくは腫瘍または自己免疫疾患の治療に用い得ることが考えられる。 本発明の化合物を用いて治療すべきことが考えられる感染は、呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、 単純ヘルペスタイプ１および２、陰部ヘルペス、ヘルパス角膜炎、ヘルペス脳炎、帯状ヘルペス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型インフルエンザウイルス、ハンタン（ｈａｎｔａｎｎ）ウイルス（出血熱）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、麻疹および心筋を含む。 本発明の化合物を用いて治療すべきことが考えられる外寄生は原虫外寄生、および回虫および他の寄生虫外寄生を含む。 治療すべきことが考えられるガンまたは腫瘍は、ウイルスにより引き起こされるものを含み、効果は、ウイルス感染細胞の腫瘍状態への形質転換の阻害、形質転換された細胞から他の正常細胞へのウイルスの広がりの阻害、および／またはウイルス形質転換細胞の成長阻害を含む。 治療すべきことが考えられる自己免疫および他の疾患は、関節炎、乾癬、腸疾患、若年性糖尿病、狼そう、多発性硬化症、痛風および通風性関節炎）、リューマチ性関節炎、移植の拒絶反応、アレルギーおよび喘息を含む。 本発明の化合物のさらに他の考えられる用途は、治療薬としてまたは他の目的に有用である他のヌクレオシドまたは他の類似体の化学的合成における中間体としての用途を含む。 さらにもう一つの局面において、動物の治療法は、本発明の化合物を含む薬剤を治療的および／または予防的有効量を投与することを含む。 この局面において、効果は、ヒト免疫系の一部の調節、特にＴｈ１およびＴｈ２のリンホカインプロフィールの調節に関する。 Ｔｈ１およびＴｈ２リンホカインの調節が行われる場合、調節は、Ｔｈ１およびＴｈ２の両方の刺激、Ｔｈ１およびＴｈ２の両方の抑制、Ｔｈ１またはＴｈ２の刺激、および他のものの抑制、またはＴｈ１／Ｔｈ ２レベルへの一つの効果（例えば全身性抑制）が低濃度で起こり、他の効果（例えば、Ｔｈ１またはＴｈ２の刺激および他のものの抑制）が高濃度で起こる２峰性調節を含み得ることが考えられる。 通常、本発明による最も好ましい用途は、活性化合物が非標的宿主細胞に比較的細胞毒性が低く標的に対して比較的活性が高いものである。 この点において、 Ｌ−ヌクレオシドがＤ−ヌクレオシドよりも安定性が高く、より優れた薬物動態が得られることも有利である。 Ｌ−ヌクレオシドは酵素により認識されず、従って長い半減期を有するので、この結果が得られる。 本発明の化合物は、適当な薬剤組成物として適当なプロトコール下に投与されることが考えられる。 すなわち、投与は経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内または点滴技術を含む）的に、吸引スプレーにより、経腸的に、局所的などにより、従来の非毒性の薬学的に許容できるキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む投与組成物として行うことができる。 例として、本発明の化合物を薬学的に許容できるキャリアと混合して調製し得ることが考えられる。 例えば、本発明の化合物は、薬理学的に許容できる塩として経口投与することができる。 本発明の化合物は大部分が水溶性なので、それらは生理学的塩水溶液中（例えば、ｐＨを約７．２〜７．５に緩衝して）で静脈内投与することができる。 この目的のために、リン酸塩、 重炭酸塩またはクエン酸塩のような従来の緩衝塩が用いられる。 もちろん、当業者は、本発明の組成物を不安定にしたりその治療活性を弱化させることなく投与経路を種々に変更するために、明細書の教示範囲内で組成物を修正することができる。 特に、水または他のビヒクル中により溶解させるための本発明の化合物の修正は、例えば、当業者の技術内である小さな修正（塩形成、エステル化など） により容易に達成することができる。 患者において最大の利益が得られるように本発明の化合物の薬剤動態を調整するために、特定の化合物の投与経路および投与方法を修正することも充分に当該分野の一般的技術に含まれる。 特定の薬学的投与形態において、化合物のプロドラッグ形態、特に、本発明の化合物のアシル化（アセチル化またはその他の変性）誘導体、ピリジンエステルおよび種々の塩形態が好ましい。 一部の当業者は、宿主の器官または患者内の標的部位への活性化合物の配達を容易にするために本発明の化合物をプロドラッグ形態に容易に変性する方法を理解する。 一部の当業者は、プロドラッグの好ましい薬物動態的パラメーターを、適用可能な場合には、宿主器官または患者内の標的部位に本発明の化合物を送達してその化合物の意図する効果を最大にするためにも利用する。 さらに、本発明の化合物は、前記感染または症状の治療のために、単独または他の試薬と組み合わせて投与することができる。 本発明による組み合わせ治療は、本発明の化合物、またはその機能的誘導体の少なくとも一つ、および少なくとももう一つの薬学的に活性な成分の投与を含む。 活性成分および薬学的活性成分は、別々にまたは一緒に投与することができ、別々に投与する場合には、同時にまたは別々の順番で投与することができる。 活性成分および薬学的活性成分の量、および投与の相対的タイミングは、所望の組み合わせ治療効果が達成されるように選択される。 好ましくは、組み合わせ治療は、一つの本発明の化合物または薬理学的機能誘導体および一つの下記試薬の投与を含む。 そのようなさらなる治療薬の例は、ＡＺＴ、３ＴＣ、８置換グアノシン類似体、２'，３'−ジデオキシヌクレオシド、インターロイキンＩＩ、γインターフェロンのようなインターフェロン、トウカレゾール、レバミゾール、イソプリノシンおよびシクロリグナンのような免疫系または関連症状の調節に有効である試薬を含む。 本発明の特定の化合物は、他の化合物の代謝または不活性化を低下させることにより本発明による特定の試薬の生物学的活性を高めるのに効果的であり、この意図する効果のためにそのまま共投与される。 投与量に関して、一部の当業者は、治療的有効量が、治療すべき感染または症状、その過酷度、用いる治療方法、用いる試薬の薬物動態、および治療する患者（動物またはヒト）により変化することを理解するであろう。 有効投与量は、体重１ｋｇ当り１ｍｇ以下から２５ｍｇ以上までである。 通常、本発明の投与形態における治療有効量は、使用する化合物、治療する症状または感染、および投与経路に依存して、患者の体重１ｋｇ当り約１ｍｇより僅かに少ない量から２５ｍ ｇまでである。 この投与量は、通常、患者において血液１ｃｃ当り約０．０４〜 約１００μｇの範囲の活性化合物の有効血中濃度を提供する。 しかしながら、適当な状態は、少量を添加し、続いて、副作用が極端に減少するまたは意図する効果が達成されるまで量を増加することにより得られることが考えられる。 活性化合物の投与は、連続（静脈内滴下）から一日当り数回の経口投与（例えば、Ｑ．Ｉ．Ｄ）に及び、他の投与経路のうち、経口、局所、非経口、筋肉内、 静脈内、皮下、経皮（透過性向上剤を含んでよい）、頬内および座剤投与を含む。 本発明の薬剤組成物の調製のために、本発明の化合物の１種または２種以上の治療有効量を、好ましくは、投与形態を形成するための従来の薬学的配合技術に従って薬学的に許容できるキャリアを完全に混合する。 キャリアは、例えば経口または非経口である投与に望ましい方法により種々の形態をとる。 経口投与型の薬剤組成物の調製において、任意の通常の薬剤媒体を用いることができる。 すなわち、懸濁液、エリキシルおよび溶液のような液体経口製剤のためには、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などを含む適当なキャリアおよび添加剤を用いることができる。 粉末、錠剤、カプセルのような固体経口製剤、および座剤のような固体製剤のためには、適当なキャリアおよび添加剤、例えば、澱粉、糖キャリア、例えば、デキストロース、マンニトール、ラクトースおよび関連するキャリア、希釈剤、造粒剤、滑剤、バインダー、分解剤などを用いることができる。 必要ならば、錠剤またはカプセルは、標準的技術により腸溶性被覆または除放性処理されてもよい。 非経口製剤については、キャリアは、通常、滅菌水または塩化ナトリウム水溶液を含むが、分散を補助する他の成分を含むことができる。 もちろん、滅菌水を用い滅菌を維持する場合、組成物およびキャリアを滅菌しなくてはならない。 注射性懸濁液を調製することもでき、その場合、適当な液体キャリア、懸濁剤等を用いることができる。

試験結果式（Ｉ）で示される化合物Ｌ−リバビリンの生体外および生体内試験を行い、 結果を以下に示す。 最初の一連の実験において、健常ドナーからの血液６０ｍｌのフィコール−ハイパーク密度グラジエント遠心分離に従って軟膜から抹消血単核細胞（ＰＢＭＣ ）を単離した。 次に、Ｔ−細胞に特異的なＬｙｍｐｈｏｋｗｉｋリンパ球単離試薬（ＬＫ−２５Ｔ，Ｏｎｅ Ｌａｍｂｄａ，Ｃａｎｏｇａ Ｐａｒｋ ＣＡ）を用いてＴ細胞をＰＢＭＣから精製した。 次に、平均で４０〜６０×１０

⁶のＴ− 細胞を、２０〜３０ｍｌのＲＰＭＩ−ＡＰ５（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液，ｐ Ｈ７．４、５％自己プラズマ、１％Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび０．５％２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ−１６４０ 培地（ＩＣＮ製，Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ））中で３７℃で一晩インキユベートして、混入粘着性細胞を除去した。 全ての実験において、Ｔ細胞をＲＰＭＩ−ＡＰ５で洗い、次に、１×１０

⁶細胞／ｍｌの濃度で９６ウエルマイクロタイタープレート上においた。 Ｔ細胞を、５００ｎｇイオノマイシンおよび１０ｎｇホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ製，Ｌａ Ｊｏｌｌ ａ，ＣＡ）の添加により活性化し、３７℃で４８〜７２時間インキュベートした。 ＰＭＡ／イオノマイシン活性化Ｔ−細胞を、活性化直後に、０．５〜５０μＭ のリバビリン（Ｄ−リバビリン）またはＬ−リバビリン、または２５０〜１００ ００Ｕ／ｍｌの対照抗ウイルス性インターフェロン−α（Ａｃｃｕｒａｔｅ製， Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）で処理し、２４時間後に再処理した。 各プレートからのＴ細胞を免疫蛍光分析に用い、上澄みを細胞外サイトカイン測定に用いた。 活性化に続き、各マイクロカプセルからの９００μｌ細胞上澄みを、細胞誘導サイトカイン生成の分析のためにもう一つのマイクロプレートに移した。 次に、細胞を、細胞内サイトカインレベルおよびサイトカイン受容体発現の免疫蛍光分析において用いる。 各マイクロプレートからの細胞上澄みにおいて細胞誘導ヒトサイトカイン濃度を決めた。 インターロイキン−２（ＩＬ−２）レベルにおける活性化誘発変化を、市販のＥＬＩＳＡキット(Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ Ｑｕａ ｎｔｉｋｉｎｅ ｋｉｔ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ)を用いて、またはＩ Ｌ−２−依存細胞系ＣＴＬＬ−２（ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を用いるバイオアッセイにより決めた。 インターロイキン−４（ＩＬ−４）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）インターロイキン−８（ＩＬ−８）（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ ｓ（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ｋｉｔ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）およびインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）（Ｅｎｄｏｇｅｎ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍ Ａ）における活性化誘発変化を、ＥＬＩＳＡキットを用いて決めた。全てのＥＬ ＩＳＡの結果をｐｇ／ｍｌとしておよびＣＴＬＬ−２バイオアッセイをＣＴＬＬ −２細胞による３Ｈ−チミジン（ＩＣＮ製，Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ）のＩ Ｌ−２依存細胞取り込みを表わす１分当りの数として表わした。 ＩＬ−２ ＴＮＦα、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４およびＩＬ−５水準へのＤ−リバビリンおよびＬ−リバビリンの効果（活性化対照に対する％として表わす）の比較を図１３および１４に示す。 別の実験において、ジニトロフルオロベンゼンに対する炎症性耳反応へのＬ−リバビリンの効果を決めた。これらの実験の結果を図１５に示す。

合成本発明の化合物を、それぞれ当業者が容易に理解する合成法により製造することができる。通常、本発明の化合物は、適当なヌクレオシド塩基を必要な糖シントンと縮合して保護Ｌ−ヌクレオシドを得ることにより合成され、このヌクレオシドは、糖ヒドロキシル保護基のさらなる処理および脱保護により、Ｌ構造の所望のリボフラノシル部分を有するヌクレオシド類似体を発生させるものである。 本発明の種々の組成物の化学的合成中に、一部の当業者は、不適当な実験を行うことなく本発明を実施することができる。特に、一部の当業者は、塩基の所望の位置に特定の置換基をまたは糖部分の所望の位置に置換基を導入するために行うべき種々の工程を理解する。さらに、ヒドロキシルまたはアミノ基、特に脱保護された同じ官能基のような官能基を保護するために用いられる化学的工程は合成環境内において適当であると理解される。 本発明は、限定することなく説明することを意図している以下の実施例によりさらに定義される。一部の当業者は、これらの実施例は決して限定的なものではなく、本発明の精神および範囲から離れることなく詳細を変更し得ることを理解する。 本発明の化合物は、当該分野で良く知られた手順により調製することができる。特に有用なものは以下の合成反応図式である。 反応図式１：式（ＩＩ）で示されるリボフラノシル（Ｒ

₁ 、Ｒ

₄ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素；Ｒ

₂ 、Ｒ

₃およびＲ

₆はヒドロキシ）ヌクレオシドの合成：トリアゾールＬ−リボフラノシルヌクレオシドを、酸触媒した誘導手順（Ｓａｔｏ，Ｔ． ら著，Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ，第８１巻，１４４０頁，１ ９６０年）により調製した。 すなわち、トリアゾール（

１ ）を１，２，３，５− テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボース（

２ ）および触媒量のビス（ｐ−ニトロフェニル）ホスフェートと混合し、減圧下に１６０〜１６５℃で３０分間加熱して所望のヌクレオシドを提供し、それをさらに脱保護して式（ＩＩ）で示されるトリアゾールＬ−リボヌクレオシド（

３ ）を得た。 反応図式２：式（ＩＩＩ）で示されるリボフラノシル（Ｒ

₁ 、Ｒ

₄ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素；Ｒ

₂ 、Ｒ

₃およびＲ

₆はヒドロキシ）ヌクレオシドの合成：トリアゾール、ピラゾールおよび他の本発明の５員ヘテロ環式Ｌ−リボフラノシルヌクレオシドをＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ手順を用いて調製した。 この手順は、ヘテロ環（

４ ）をクロロトリメチルシランで処理してシリル中間体を提供し、それを不活性溶媒中、塩化錫の存在下に保護リボース（

５ ）と縮合することにより所望のヌクレオシド（

６ ）を得ることを含んでいた。 縮合後、生成物を当業者に知られている従来法により脱保護して化合物（ＩＩＩ）を得た。 大部分の化合物（ＩＩＩ）は、前記縮合手順を用いて調製することができる。 必要な１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボースおよび１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイルリボースを、それぞれ実施例２および実施例１３に示すように調製した。 ヘテロ単環式塩基は、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、ＩＣＮ、Ａｃｒ ｏｓ、Ａｌｆａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ ａｎｄ ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａから市販されている、または文献（Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．ら著，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄ ｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，第１３巻，１７〜７６頁，１９９４年）から得られる報告された手順により調製した。 ピロール、ピラゾールおよび式（ＩＶ） で示される他のタイプのトリアゾールＬ−ヌクレオシドの調製は、Ｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｅ ｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｅｒｏｙ Ｂ． Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｐ ｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，第３巻，１〜１０５頁，１９９４年；において相当するＤ−ヌクレオシドの調製のために報告された手順に従って行った。 種々のイミダゾールＬ−ヌクレオシドは、イミダゾールＤ−ヌクレオシドについて報告された方法（Ｓｈａｗ，Ｇ．著，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｌｅｒｏｙ Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ編， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，第３巻， ２６３〜４２０頁，１９９４年）に従って調製した。 反応図式３：式（Ｉ）で示される化合物は、化合物（ＩＩＩ）の調製のために前述したＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎの手順（Ｎｉｅｄｂａｌｌａ，Ｕ．ら著，Ｊ．Ｏ ｒｇ．Ｃｈｅｍ，第３９巻，３６５４頁，１９７４年）に従って、ヘテロ環（

７ ）をＬ−リボース（

５ ）と反応させることにより得ることができた。 Ｌ−構造のＣ−ヌクレオシド（式ＩおよびＩＩＩにおいてＡは炭素）を、Ｄ− 構造の相当するＣ−ヌクレオシドの調製のために報告された手順（Ｗａｔａｎａ ｂｅ，Ｋ．Ａ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｌｅｒｏｙ Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ編，Ｎｅｗ Ｙ ｏｒｋ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，第３巻，４２１〜５３５頁，１９９４年） を実施することにより調製した。 反応図式４：Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシド（Ｒ

₁ 、Ｒ

₂ 、Ｒ

₄ 、Ｒ

₅およびＲ

₈は水素；Ｒ

₃ 、Ｒ

₆およびＲ

₇はヒドロキシ）の調製：式（Ｉ〜ＩＩＩ）で示されるアラビノシルＬ−ヌクレオシドのｂ−アノマーを、２，３，５−トリ−Ｏ −ベンジル−Ｌ−アラビノフラノシルブロミド（

９ ；Ｂａｋｅｒ，Ｒ．ら著，Ｊ ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，第２６巻，４６０５〜４６０９頁，１９６１年）および塩基のトリメチルシリル誘導体を反応させて中間体Ｌ−ヌクレオシド（

１０ ）を提供することにより調製した。 化合物

１０の保護基を除去して所望のｂ−Ｌ−アラビノフラノシルヌクレオシドを得た。 ピロールｂ−Ｌ−アラビノヌクレオシドの場合、ナトリウム塩グリコシル化手順（Ｒｅｖａｎｋｅｒ，Ｇ．Ｒ．ら著，Ｎｕ ｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，第６巻，２６１〜２６４頁，１ ９８７年）に従った。 反応図式５：Ｌ−キシロフラノシルヌクレオシド（Ｒ

₁ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₄ 、Ｒ

₅およびＲ

₇は水素；Ｒ

₂ 、Ｒ

₆およびＲ

₈はヒドロキシ）の調製：式（Ｉ−ＩＩＩ）で示されるキシロフラノシルＬ−ヌクレオシドのｂ−アノマーを、１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−キシロフラノース（１１；Ｇｏｓｓｅ ｌｉｎ，Ｇ．ら著，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ，第３０巻，１２ ２９〜１２３３頁，１９９３年）および適当な塩基から、反応図式４で記載したものに類似の手順に従って調製することができる。 反応図式６：Ｌ−２'−デオキシリボフラノシルヌクレオシド（Ｒ

₁ 、Ｒ

₂ 、Ｒ

₄ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素；Ｒ

₃およびＲ

₆はヒドロキシル）の調製：式（Ｉ〜 ＩＩＩ）で示される２'−デオキシリボフラノシルＬ−ヌクレオシドのｂ−アノマーを、３'，５'−ジ−Ｏ−ｐ−トルイル−２'−デオキシエリスロ−ｂ−Ｌ−ペントフラノシルクロライド（

１３ ）（Ｓｍｅｊｋａｌ，Ｊ．ら著， Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．第２９巻，２８０９〜２ ８１３頁，１９６４年）とヘテロ環式化合物のシリル誘導体を、ブレンステッド酸の存在下に反応させ排他的にｂ−異性体（

１４ ）を優れた収率で得ることにより調製した（Ｆｕｊｉｍｏｒｉ，Ｓ．ら著，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌ ｅｏｔｉｄｅｓ，第１１巻，３４１〜３４９頁，１９９２年；Ａｏｙａｍａ，Ｈ ．著，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，第６０巻，２０７３頁，１９８７年）。 同じｂ−Ｌ−２'−デオキシリボフラノシルヌクレオシドを、クロロ糖（

１３ ）と塩基のナトリウム塩（Ｋａｚｉｍｉｅｒｃｚｕｋ，Ｚ．ら著，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃ ｈｅｍ．Ｓｏｃ，第１０６巻，６３７９〜６３８２頁，１９８４年）を無水アセトニトリル中で反応させることによっても調製した。 中間体（１４）は、アンモニアメタノール溶液で処理すると、所望のｂ−Ｌ−２'−デオキシエリスロ−ペントフラノシル ヌクレオシドを提供した。 反応図式７：Ｌ−３'−デオキシリボフラノシルヌクレオシド（Ｒ

₁ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₄ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₆ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素；Ｒ

₂およびＲ

₆はヒドロキシルを表わす）の調製：式（Ｉ−ＩＩＩ）で示される３'−デオキシリボフラノシルＬ−ヌクレオシドのｂ−アノマーを、１，２−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−３− デオキシ−Ｌ−エリスロ−ペントース（

１５ ）とヘテロ環式化合物のシリル誘導体とを、ルイス酸の存在下に反応させてｂ−異性体（

１６ ）を得ることにより調製したが、この異性体は、アンモニアメタノール溶液で脱保護するとｂ−Ｌ−３ '−デオキシエリスロ−ペントフラノシルヌクレオシドを提供するものである。 同じ化合物を、化合物（

１５ ）の相当する１クロロ誘導体とヘテロ環式塩基のナトリウム塩とを、反応図式６の２'−デオキシＬ−ヌクレオシドの場合と同様に反応させることによっても調製した。 反応図式８：Ｌ−２'，３'−ジデオキシリボフラノシルヌクレオシド（Ｒ

₁ 、 Ｒ

₂ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₄ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素；Ｒ

₆はヒドロキシ）の調製：式（Ｉ −ＩＩＩ）で示される２'，３'−ジデオキシリボフラノシルＬ−ヌクレオシドのｂ−アノマーは、以下に示すように、対応する５'−Ｏ−トリフェニルメチル−２'，３'−ビス（メタンスルホネート）−ｂ−Ｌ−リボフラノシルヌクレオシド(１７)をＣＨ

₃ ＣＮ中にて室温で、テルル酸水素ナトリウム（Ｃｌｉｖｅ， Ｄ．Ｌ．ら著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，第６１巻，７４２６〜７４３７頁，１９ ８４年）で処理することにより調製することができる。 最後に、トリチル基を、 穏やかな条件下に化合物（

１８ ）から除去して２'，３'−ジデオキシリボフラノシルｂ−Ｌ−ヌクレオシドが得られる。 さらに、１−ブロモ−２−デオキシ−２−フルオロ−３，６−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−アラビノフラノース（Ｍａ，Ｔ．ら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第３９巻，２８３５〜２８４３頁，１９９６年）のような置換糖およびＬ−構造の他の変性糖が、米国特許第５，４７３，０６３号；ＷＯ９６／１３５１２；ＷＯ９６／ １３４９８：ＷＯ９６／２２７７８；ＷＯ９５／２０５９５；Ｕ． Ｓ． ５，４７ ３，０６３；Ｕ． Ｓ． ５，５６７，６88；ＷａｌｃｚａＫ，Ｋ． ら著，Ｍｏｎａ ｔｓｈ． Ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ，第１２３巻，３４９〜３５４頁，１９９２年； Ｗｅｎｇｅｌ，Ｊ． ら著，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ，第５６巻，３５９１〜３５９ ４頁（１９９１年）；Ｇｅｎｕ−Ｄｅｌｌａｃ，Ｃ． ら著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ Ｌｅｔｔｓ，第３２巻，７９〜８２頁（１９９１年）およびＣｚｅｒｎｅ ｃｋｉ，Ｓ，ら著，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７８３頁（１９９１年）において知られている。 さらに、変性糖およびＤ−構造のヌクレオシドの調製が、米国特許５，１９２，７４９；ＷＯ９４／２２８９０；Ｕｔｅｚａ，Ｖ． ら著，Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ，第４９巻，８５７９〜８５８８頁（１９９３年）：Ｔｈｒａ ｎｅ，Ｈ． ら著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，第５１巻，１０３８９〜１０４０３ 頁（１９９５年）；Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｙ． ら著，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，第１４巻，４２７〜４２９頁（１９９３年；Ｌａｗｒ ｅｎｃｅ，Ａ．Ｊ．ら著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，第６１巻，９２１３〜９２２ ２頁（１９９６年）；Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｓ．ら著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，第６２巻，１３６８〜１３７５頁（１９９７年）；ＥＰ０４５７３２６Ａｌ；米国特許第３，９１０，８８５号；ＷＯ９６／１３４９８およびｋａｒｐｅｉｓｋｙ ，Ｍ．Ｙ．ら著，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，第９巻，１５７頁（１９８１年）に記載されている。Ｄ−ヌクレオシドの調製のためにこれらの文献に記載されている合成手順（反応図式）を適用することにより、対応する変性Ｌ−ヌクレオシドを得ることもできる。 本発明の範囲内の他の化合物は、ここに記載の方法、および以下に記載の具体的実施例および他の反応図式により合成することができる。ここに記載の技術に加えて、当、業者は、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ、Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｃ ｅｄｕｒｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ｌｅｒｏｙ Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ ａｎｄ Ｒ．Ｓｔｕａｒｔ Ｔｉｐｓｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ編、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７８年〜１９９１年）；Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃ１ｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃ１ｅｏｔｉｄ ｅｓ，Ｌｅｒｏｙ Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ編，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９８８年〜１９９４年）ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａ ｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓａｓ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｎｄ Ａｎｔｉｖ ｉｒａｌ Ａｇｅｎｔｓ，Ｃｈｕｎｇ Ｋ．Ｃｈｕ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｃ． Ｂａｋｅｒ編，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９９３年）のに記載のような良く知られてた技術を適用することによる本発明の範囲内の化合物の製造方法を容易に理解する。請求の範囲の化合物の糖部分内の置換に適当な方法は、当業者に知られており、米国特許第５，５５９，１０１号；米国特許第５，１９２，７４９号；米国特許第５，４７３，０６３号；米国特許第５，５ ６５，４３８号を含む種々の文献に記載されている。種々のヘテロ環式化合物の製造およびこれらに置換を行う適当な方法が、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕ ｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｌｅｒｏｙ Ｂ． Ｔｏ ｗｎｓｅｎｄ編，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，第２巻，１６ １〜３９８頁（１９９１年）およびＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓ ｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｌｅｒｏｙ Ｂ． Ｔｏｗｎｓｅｎ ｄ編，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，第３巻，１〜５３５頁（ １９９４年）に記載されている。 実施例 本発明を以下の実施例を参照してさらに理解することができ、太線の化合物番号は図１〜１２中の番号に対応する。 実施例１ １−Ｏ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノース（

１９ ） Ｌ−リボース（１５．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２００ｍＬ ）中に溶解し、０℃に冷却した。 ここに冷たいＨ

₂ ＳＯ

₄溶液（２ｍＬ）を攪拌下にゆっくり添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下に２０℃で１２時間攪拌した。 無水ピリジン（７５ｍＬ）を添加し、蒸発乾燥した。 無水ピリジン（１００ｍ Ｌ）を添加し、減圧下に蒸発させて油状残さを得た。 この残さを無水ピリジン（ １５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、無水酢酸（５０ｍＬ）により０℃で処理した。 ＴＥＡ（４１ｍＬ）を添加し、反応液を０℃で１時間攪拌し室温で３ ６時間攪拌し、蒸発乾燥させた。 残さを水（２００ｍＬ）に溶解させ、固体Ｎａ ＨＣＯ

₃をゆっくり添加して溶液のｐＨを７に調節した。 水性混合物をＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （２５０ｍＬ）中に抽出し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ） で洗い、乾燥し濃縮させた。 油状残さをシリカゲル床（２００ｇ）で濾過し、Ｃ Ｈ

₂ Ｃｌ

₂ ：ＥｔＯＡｃ（８：２，１０００ｍＬ）で洗浄した。 濾液を蒸発させ、 油状物を次の反応にそのまま用いた。 実施例２ １，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノース（

２ ） 前記反応からのシロップ（

１９ ）（２９．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２×１００ｍＬ）と共蒸発させて、減圧下に室温で固体ＮａＯＨにより一晩乾燥させた。 乾燥シロップを氷酢酸（１５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下に０℃に冷却した。 この冷たい溶液に、無水酢酸（３５ｍｌ）を添加し、続いて１５分間かかってＨ

₂ ＳＯ

₄ （１０ｍＬ）を非常にゆっくり添加した。 反応混合物を室温で一晩攪拌し、攪拌下に氷（２００ｇ）に注いだ。 混合物をＣＨＣｌ

₃

（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を水（２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ

₃ （２００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗い、無水Ｎａ

₂ ＳＯ

₄で乾燥し、蒸発乾燥させた。 得られたシロップ３０ｇ（９４％）は、グリコシル化反応のために充分純粋であることがわかった。 実施例３ １−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）−１，２， ４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（

２０ ） メチル１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（０．６４ｇ，５ｍ ｍｏｌ）、１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノース（

２） （１．５ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）およびビス（ｐ−ニトロフェニル）−ホスフェート（２０ｍｇ） の混合物を、梨型フラスコに入れ、予備加熱油浴（１６０〜１６５℃）中に入れた。 フラスコを水アスピレーターに接続し、減圧下に攪拌しつつ１６０〜１６５ ℃（油浴温度）に２５分間維持した。 反応混合物を除去し、冷却し、ＥｔＯＡｃ （１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ

₃ （１００ｍＬ）で希釈した。 生成物をＥ ｔＯＡｃ中に抽出した。 有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍ Ｌ）で洗い、乾燥し、蒸発乾燥させた。 得られた残さを、ＣＨＣｌ

₃ →ＥｔＯＡ ｃを溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュカラムにより精製した。 純フラクションを集め、蒸発乾燥して純生成物１．２ｇ（６６％）を得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ２．１０（３ｓ，９Ｈ，３ＣＯＣＨ

₃ ），３．９８ （ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ

₃ ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），５． ５４（ｔ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ）， および８．３８（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₃ Ｈ）． Ｃ

₁₅ Ｈ

₁₉ Ｎ

₃ Ｏ

₉ （３８５．２２）としての計算値：Ｃ，４６．７５；Ｈ，４．９７；Ｎ，１０．９１． 実測値：Ｃ，４６ ． ８２；Ｈ，４．５７：Ｎ＝１０．７１ 実施例３ １−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（

２１ ） 基質（

２０ ）（１．１ｇ）を０℃でＣＨ

₃ ＯＨ／ＮＨ

₃に溶解し、スチールボンベ中に入れた。 ボンベを閉じ、室温で１８時間攪拌した。 スチールボンベを冷却し、開き、蒸発乾燥させた。 残さを少量のエタノールで結晶化させようとした。 生成物は結晶化したが、濾過時に、結晶は水を再び吸収し、ペーストになった。 結晶化を数回繰り返した。 最終的に、これをメタノール／エタノール混合物から結晶化させた。 無色結晶を濾過し、メタノールで洗い、減圧下に乾燥させた。 濾液を再度蒸発させ、放置するとさらなる結晶が得られた。 合計収率：０．５ｇ（ ７２％）；融点：１７７〜１７９℃；［ａ］

_D ＝＋３８．３３（ｃ３ｍｇ／ｍＬ Ｈ

₂ Ｏ）；Ｄ型のリバビリン［ａ］

_D ＝−３６．０（ｃ３．０ｍｇ／ｍＬ Ｈ

₂

Ｏ）

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．４６（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ），３．６０（ ｍ，１Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ），３．９２（ｑ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ） ，４．３４（ｑ，１Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｃ

₅・ＯＨ），５．２Ｏ（ｄ， １Ｈ），５．５８（ｄ， １Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ），７．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７ ． ８２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），および８．８２（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₃ Ｈ）． Ｃ

₈ Ｈ

₁₂ Ｎ

₄ Ｏ

₅ （２４４．２０）としての計算値：Ｃ，３９．３４；Ｈ，４．９５；Ｎ，２ ２．９４． 実測値：Ｃ，３９．２３；Ｈ，４．９７；Ｎ，２２．９１ 実施例４ ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−リボース（

２２ ） Ｌ−リボース（３０．０ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を無水アセトン（２００ｍＬ） 中に含む懸濁液に攪拌下に、アルゴン雰囲気下に室温でヨウ素（１．２７ｇ，１ ０ｍｍｏｌ）を添加した。 反応混合物を１時間攪拌し（この期間中に溶液は均質になる）、チオ硫酸ナトリウム溶液（１Ｍ）でクエンチする。 溶液を蒸発乾燥させた。 残さをＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （２５０ｍＬ）に溶解し、無水ＭｇＳＯ

₄で乾燥し、濾過し、固形物をＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （１５０ｍＬ）で洗った。 併せた濾液を蒸発乾燥させた。 残さを、ＣＨＣｌ

₃を充填したシリカカラム（８×１１６ｃｍ）の最上部に乗せた。 カラムをＣＨＣｌ

₃ (５００ｍＬ)、ＣＨＣｌ

₃・ＥｔＯＡｃ(９：１，１ ０００ｍＬ)およびＣＨＣｌ

₃・ＥｔＯＡｃ（７：３，１５００ｍＬ）で溶離した。 ＣＨＣｌ

₃・ＥｔＯＡｃ（７：３） 中に溶離した純生成物を集め、蒸発させて油状残さ３４．５ｇ（９０％）を得た。 油状生成物を次の反応にそのまま用いた。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ１．３０および１．３８（２ｓ，６Ｈ，イソプロピリデン ＣＨ

₃ ），３．７０（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ）および５．３８（ｍ ，１Ｈ） 実施例５ １−デオキシ−１−ヒドラジニル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−リボース（

２３ ） ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−リボース

２２ (３４．５ｇ，１８２ｍｍ ｏｌ)を無水メタノール（２００ｍＬ）中に含む溶液を、無水ヒドラジン（４２ ．０ｇ，１３１３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍ）中に含む溶液をアルゴン雰囲気下に室温で３０分間滴下することにより処理した。 無色に近い溶液を無水条件下に室温で１８時間攪拌した。 溶液を減圧下に蒸発させて無色シロップを得た。 シロップを、無水メタノール（５×１００ｍ）で繰り返して共蒸発させた。 得られるシロップを真空ポンプ圧（０．１トール）下に短時間暖め（７０℃ ）、次に乾燥のためにこの圧力に１２時間維持した。 収率は３５．０ｇ （９５％）であった。 この材料をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。 実施例６ ５−アミノ−４−シアノ−１−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ− リボフラノシル）ピラゾール（

２４ ） １−デオキシ−１−ヒドラジニル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−リボース（

２３ ）（１６．３ｇ，７９．９０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍ Ｌ）中に含む溶液を、アルゴンの一定スチームで３０分間パージした。 同じようにパージした(エトキシメチレン)−マラノニトリル（１０．３７ｇ，８５ｍｍｏ ｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）中に含む溶液を、室温で迅速攪拌下に１時間かかって滴下した。 溶液をアルゴン雰囲気下にさらに３０分間攪拌し、１２時間加熱還流した。 オレンジ色溶液を室温まで冷却し、真空下に蒸発させて乾燥した。 この材料を、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、次にシリカゲル（５０ｇ ）で処理した。 混合物を真空下に蒸発乾燥し、得られた粉末を、シリカゲル（５ ００ｇ）カラム（６×３０ｃｍ、乾燥充填）の最上部に乗せた。 カラムをＣＨ

₂

Ｃｌ

₂ →ＥｔＯＡＣのグラジェント溶媒で溶離した。 純生成物を含むフラクションを一緒に集め、蒸発させて泡状物とした。 収率１７ｇ（７６％）

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ１．３０および１．５２（２ｓ，６Ｈ，イソプロピリデン ＣＨ

₃ ），３．８６（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄

・Ｈ），４．８０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．００（ｄ，１Ｈ），５．２０（ ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ）および７．５４（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ

₃

Ｈ）． Ｃ

₁₂ Ｈ

₁₆ Ｎ

₄ Ｏ

₄ （２８０．２８）としての計算値：Ｃ，５１．４３；Ｈ， ５．７５；Ｎ，１９．９９． 実測値：Ｃ，５１．２０；Ｈ，５．６３；Ｎ，１９ ． ９８ 実施例７ ５−アミノ−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）ピラゾール−４−カルボニトリル（

２５ ） ５−アミノ−１−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−リボフラノシル）ピラゾール−４−カルボニトリル（

２４ ）（４．６ｇ，１６．４３ｍｍｏ ｌ）を９０％トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）中に含む溶液を室温で４時間攪拌した。 反応混合物を蒸発乾燥させ、残さをメタノール（３×３５ｍＬ）と共蒸発させた。 残さをそのまま次の反応に用いた。 実施例８ ５−アミノ−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）ピラゾール−４−カルボキサミド（

２６ ） （

２５ ）（４．６０ｇ）の溶液を水酸化アンモニウム（３５ｍＬ）中に含む溶液に、３０％過酸化水素（２ｍＬ）を添加した。 混合物を加圧ビン中で室温にて１８時間攪拌し、圧力ビンを冷却し、注意深く開き、揮発性生成物を蒸発させて乾燥した。 このように得られた残さをエタノール（３×２０ｍＬ）と共蒸発させた。 粗生成物をエタノール／水で結晶化することにより純化合物３．５ｇ（７１ ％）を得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・ＣＨ

₂ ），３．８６ （ｑ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），４．１１（ｑ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），４．４３（ｑ，１Ｈ ，Ｃ

₂・ＯＨ），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９９Ｈｚ，Ｃ

₁・，Ｈ），６．５ １（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ

₂ ），６．７１および７．２６（２ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ｃ ＯＮＨ

₂ ）および７．６９（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₃ Ｈ）． Ｃ

₉ Ｈ

₁₄ Ｎ

₄ Ｏ

₅ （２５８．２３ ）としての計算値：Ｃ，４１．８６；Ｈ，５．４６；Ｎ，２１．６９． 実測値： Ｃ，４１．５７；Ｈ，５．４０；Ｎ，２１．６１ 実施例９ ５−アミノ−１−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−リボフラノシル）ピラゾール−３，４−ジカルボニトリル（

２７ ） テトラシアノエチレン（２４．３２ｇ，１９０ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１ ００ｍＬ）中に含む溶液を、攪拌下に、１−デオキシ−１−ヒドラジニル−２， ３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−リボース（２２３．０ｇ，１１３．０ｍｍｏｌ ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で３０分間かかって滴下した。 反応混合物を氷浴温度でさらに２時間攪拌し、次に室温で１５時間攪拌した。 褐色溶液を濾過し、蒸発乾燥させた。 残さをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（９０ｇ）に吸着させ、ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂を充填したシリカゲルカラム（１０ ×２５ｃｍ）の最上部に乗せた。 カラムをＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ ／ＥｔＯＡｃ（１０：１， ｖ／ｖ）で溶離し、均質フラクションを集め、蒸発させて乾燥した。 残りの黄色泡状物を室温で長時間放置することによりエタノールから結晶化させて純生成物（

２７ ）を得た。 収率１５ｇ（４４％），融点℃；

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ１．３１および１．４８（２ｓ，６Ｈ，イソプロピリデン−ＣＨ

₃ ），３．２９（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・ＣＨ

₂ ），４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄

・Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ，Ｃ

₅・ＯＨ）， ５．２４（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ），７．６５（ ｓ，２Ｈ，ＮＨ

₂ ）． Ｃ

₁₃ Ｈ

₁₅ Ｎ

₅ Ｏ

₄ （３０５．２９）としての計算値：Ｃ，５ １．１４；Ｈ，４．９５；Ｎ，２２．９４． 実測値：Ｃ，５１．２０；Ｈ，５． ０４；Ｎ，２２．６１ 実施例１０ ５−アミノ−１−β−Ｌ−リボフラノシルピラゾール−３，４−ジカルボニトリル（

２８ ） ５−アミノ−１−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−リボフラノシル）ピラゾール−３，４−ジカルボニトリル（４．６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ） を９０％ＴＦＡ／水（５０ｍＬ）中に含む懸濁液を室温で１２時間攪拌した。 溶液を蒸発させ、残さをＥｔＯＨ（３×５０ｍＬ）と共蒸発させた。 このように得られた薄褐色残さを、そのままさらなる反応に用いた。 実施例１１ ５−アミノ−１−β−Ｌ−リボフラノシルピラゾール−３，４−ジカルボキサミド（

２９ ） ５−アミノ−１−β−Ｌ−リボフラノシルピラゾール−３，４−ジカルボニトリル（

２８ ）（２．６０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩を濃ＮＨ

₄ ＯＨ溶液（２８％，１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ

₂ Ｏ

₂ （３０％，１５ｍＬ）で処理した。 反応混合物を加圧ビン中で室温にて１２時間攪拌し、次に蒸発させて乾燥した。 残さをＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）と共蒸発させた。 粗生成物を、ＥｔＯＨ／水の混合物から結晶化して生成物（

２９ ）２．０ｇ（６８％）を得た。 融点ｘ℃；

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．６０（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・ＣＨ

₂ ），３．８ ７（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），４．５４（ｍ，１ Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ），４．９１（ｔ，１Ｈ，Ｃ

₅・ＯＨ），５．０３および５．３８（ ２ｄ，２Ｈ，Ｃ

_2,3・ＯＨ），５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，３Ｈ，ＮＨ

₂およびＣＯＮＨ（Ｈ）），７．７２および７．７８（２ｓ， ２Ｈ，ＣＯＮＨ

₂ ），および９．６５（ｄ，１Ｈ，ＣＯＮ（Ｈ）Ｈ）． Ｃ

₁₀ Ｈ

₁₅

Ｎ

₅ Ｏ

₆ （３０１．２６）としての計算値：Ｃ，３９．８７；Ｈ，５．０３；Ｎ， ２３．２５． 実測値：Ｃ，３９．７２；Ｈ，５．４０；Ｎ，２３．６１ 実施例１２ １，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチル（

３０ ） アジ化ナトリウム（５．０３ｇ，77．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ） 中に含む懸濁液に、攪拌下に、アセチレン−ジカルボン酸ジメチル（１０．０ｇ ，７０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液を０℃で３０分かかって滴下した。 ３０分後、溶媒を真空下に３０℃で除去して、薄紫褐色固形物を得た。 固形物をエーテルで２回洗い、水（１００ｍＬ）に取りこんだ。 水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。 水層をまずエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、次にクロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。 併せた有機層を蒸発させて薄赤色固形物を得た：１２８〜１３０℃：固形物を熱いヘキサンで洗いベンゼンから結晶化させた。 収率１１．０ｇ（８５％）；

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ４．０ ０（ｓ，６Ｈ），１１．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）． 実施例１３ １−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノース（

５ ） Ｌ−リボース（２５．０ｇ， １６６．６６ｍｍｏｌ）をＭｅ ＯＨ（３００ｍＬ）中に含む溶液に、飽和塩化水素メタノール溶液２５ｍＬを添加し、室温で６時間攪拌した。 ６時間で反応を完了し、それはＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ ／Ｍｅ ＯＨ ９：１を用いるＴＬＣにより示された。 反応完了後、無水ピリジン（３０ ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させた。 残さに、さらにピリジン３０ｍＬを添加し、蒸発乾燥させた。 残さを無水ピリジン（２００ｍＬ）およびＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （１５ ０ｍＬ）に溶解し、次に０℃に冷却した。 塩化ベンゾイル（９６．２６ｍＬ，８ ３０．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。 ヘキサン／酢酸エチル（ ７：３）を用いるＴＬＣにより、反応の完了が示された。 溶媒を蒸発させ、残さをＣＨＣｌ

₃ （３００ｍＬ）に溶解し、Ｈ

₂ Ｏ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣ Ｏ

₃ （２００ｍＬ）で洗い、無水Ｎａ

₂ ＳＯ

₄で乾燥させた。 ＣＨＣｌ

₃の蒸発後、 残さをトルエンと共蒸発させて油状残さを得た。 残さをＡｃＯＨ（２００ｍＬ） 、無水酢酸（８５．０ｍＬ；７７０．９ｍｍｏｌ）および硫酸（４．４６ｍＬ； ８３．２９ｍｍｏｌ）に溶解した。 反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、Ｔ ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７：３）により反応の完了が示された。 溶媒を真空下に蒸発させ、得られた残さをトルエンと共蒸発させた。 褐色残さをＥｔＯＨで粉砕して薄褐色結晶を得た。 固形物を濾過し、ＥｔＯＨから再結晶することにより１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ（＋ ）−グルコフラノース４０．５ｇ（４８％）を白色結晶として得た。 融点１２５ 〜１２５℃；

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ４．４９（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ），４．７７（ｍ， ２Ｈ，Ｃ４・ＨおよびＣ

₅・Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ ，Ｃ

₂・Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ，Ｊ

_1,2 ＝１．５Ｈｚ）および７． ３０〜８．０９（ｍ，１５Ｈ，ＰｈＨ） 実施例１４ ２−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシル）− １，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチル（

３１ ） 無水１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチル（３．７０ｇ ，２０．０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ，６０ｍＬ）、および（ＮＨ

₄ ）

₂ ＳＯ

₄ （０．１ｇ）の混合物を還流（油浴温度１４０℃）下に１２ 時間加熱して湿分を排除した。 過剰のＨＭＤＳを真空下の蒸留により除去してトリメチルシリル誘導体を得、それを無水ＣＨ

₃ ＣＮ（１００ｍＬ） に溶解した。 前記透明溶液に、１−Ｏ−アセチル２，３，５トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−リボフラノース（１０．１２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。 この溶液に、攪拌下に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４．６ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１２時間攪拌した。 反応混合物を蒸発させ、残さをＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （５００ｍＬ）に溶解した。 有機相を飽和ＮａＨＣＯ

₃溶液（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（３×１００ｍＬ ）、および水（３×５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ

₂ ＳＯ

₄で乾燥した。 溶媒を蒸発させて１２．０ｇ（９５％）の生成物

３１を得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．８８（ｓ，６Ｈ，２ＯＣＨ

₃ ），４．６５ （ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ ，Ｃ

₃・Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ ，Ｊ

_1,2 ＝２．７５Ｈｚ）および７．４５〜７．９５（ｍ，１５Ｈ，ＰｈＨ） 実施例１５ ２−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミド（

３２ ） 化合物

３１ （６．０ｇ，９．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＮＨ

₃ （０℃で無水Ｎ Ｈ

₃で飽和させた乾燥ＭｅＯＨ、６０ｍＬ）に溶解し、スチール反応容器に入れた。 容器を９５℃で１６時間加熱した。 反応容器を冷却し、注意深く開け、室温でＮＨ

₃を蒸発させた。 ＭｅＯＨを蒸発乾燥させ、残さを熱いトルエン（３×５ ０ｍＬ）で粉砕し、濾過した。 褐色残さをＥｔＯＨ水溶液（９５％）から結晶化させて２．４０ｇ（８９％）の生成物

３２を得た。 融点２１０〜２１２℃；

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．４５〜３．５９（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ）， ３．９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），４．５４（ ｍ，１Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ，Ｃ

₅・ＯＨ，Ｄ

₂ Ｏ交換可能），５ ． ２７および５．６７（２ｄ，２Ｈ，Ｃ

_2,3・ＯＨ，Ｄ

₂ Ｏ交換可能），５．８９ （ｄ，１Ｈ，Ｊ

_1,2 ＝３．８５Ｈｚ，Ｃ

₁・Ｈ）８．０５および９．０５（２ｂｒ ｓ，４Ｈ，２ ＣＯＮＨ

₂ ）． Ｃ

₉ Ｈ

₁₃ Ｎ

₅ Ｏ

₆ （２８７．２３）としての計算値：Ｃ，３７．６３；Ｈ， ４．５６；Ｎ，２４．３８． 実測値：Ｃ，３７．５２；Ｈ，４．１９；Ｎ，２４ ． ５９ 実施例１６ １−（２'，３'，５'ートリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシル）ピリジン−４−オン−３−カルボキサミド（

３３ ） ヘキサメチルジシラザン（５０ｍＬ，２３９．７７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１．０ｍＬ，２１．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン−４ −オン−３−カルボキサミド（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）（Ｗ．Ｃ．Ｊ． Ｒｏｓｓ著，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第Ｃ巻，１８１６頁，（１９６６年）； Ｗ．ＨｅｒｚおよびＤ．Ｒ．Ｋ．Ｍｕｒｔｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第２６ 巻，１２２頁，１９６１年）を添加した。混合物を２時間加熱還流し、次に真空下に蒸発させて乾燥し、さらに高減圧下に６０℃で２時間乾燥させた。乾燥されたガム状残さを、新しく蒸留した１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、この懸濁液に１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ −リボフラノース（５．０６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）および新しく蒸留したＳｎ Ｃｌ

₄ （１．０ｍＬ，８．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流し、冷却し、ＣＨ

₂

Ｃｌ

₂ （１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ

₃水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトを通して濾過し、床をＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （２０ｍＬ）で洗った。有機相を分離し、洗浄液が中性となるまで水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機抽出物を蒸発乾燥させてガム状残さを得た。残さを、ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ →ＥｔＯ Ａｃを溶離剤として用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純フラクションを集め、濃縮して０．５０ｇ（９％）の生成物

３３を白色泡状物として得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ４．９４（ｍ，３Ｈ，Ｃ

₄・ＨおよびＣ

₅・Ｈ），６ ．１２（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ）および７． ２０〜８．３０（ｍ，２０Ｈ） 実施例１７ １−β−Ｌ−リボフラノシルピリジン−４−オン−３−カルボキサミド（

３４ ） 化合物

３３ （０．５ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を無水アンモニアメタノール溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ボンベ中にて室温で１５時間攪拌した。次に溶液を濃縮して体積を小さくし、４℃で一晩冷却した。形成された結晶性生成物を濾去し、 冷たいメタノールで洗った。固形物を無水エタノールから再結晶して純生成物０．２３ｇ （８７％）を得た。融点２０９〜２１１℃

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．６０（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ），３．９３（ ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ， Ｃ

₂・Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₅・ＯＨ，Ｄ

₂ Ｏ交換可能），５．２２および５．４７（２ｍ，２Ｈ，Ｃ

_2,3・ＯＨ，Ｄ

₂ Ｏ交換可能），５．８４（ｄ，１Ｈ ，Ｊ

_1,2 ＝６．３Ｈｚ，Ｃ

₁・Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．６４（ ｍ，２Ｈ，ＰｈＨおよびＣＯＮＨ

₂ ）および８．４４（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ

₂ ）． Ｃ

₁₁ Ｈ

₁₄ Ｎ

₂ Ｏ

₆ （２７０．２４）としての計算値：Ｃ，４８．８９；Ｈ，５．２ ２；Ｎ，１０．３７．実測値：Ｃ，４８．８９；Ｈ，５．４２；Ｎ，１０．５１ 実施例１８ ２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシルアジド（

３５ ） 微粉砕し乾燥した１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ −リボース（２０．０ｇ，３９．５２ｍｍｏｌ）をエーテル（３００ｍＬ）中に含む懸濁液を、透明溶液が得られるまで（２〜３時間）、０℃で無水塩化水素を通した。次に、混合物を０℃で一晩放置した。溶媒を除去し、残さガムを、ベンゼン（２×２５ｍＬ）およびトルエン（２５ｍＬ）で連続的に蒸発させた。残さをシアン化メチル（２５０ｍＬ ）中に溶解した。ここに、アジ化ナトリウム（２０．０ｇ，３０７．６ｍｍｏｌ ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下に２時間還流させた。ＴＬＣヘキサン／酢酸エチル（７：３）により決められた反応完了後、溶液を濾過し、蒸発させて油状生成物を定量的収量（１４．６ｇ）で得た。生成物は高真空乾燥により白色泡状物になった。乾燥した材料をそのままさらなる反応に用いた。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ４．５４（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，２Ｈ），５ ．５７〜５．５８（ｄｄ，１Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ）， ５．８４〜５．８６（ｍ，１Ｈ）および７．３４〜８．１２（ｍ，１５Ｈ，Ｐｈ Ｈ） 実施例１９ ５−アミノ−１−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）トリアゾール−４−カルボキサミド（

３６ ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を、水酸化カリウム（１．７２ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中に含む冷たい（０℃ ）溶液に添加し、溶液をこの温度で１０分間攪拌した。シアノアセトアミド（２ ．５８ｇ，３０．６８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、次に混合物を、全ての固形物が溶解するまで０℃で攪拌した。この溶液に２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−ｂ−Ｌ−リボフラノシルアジド（１０．０ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、−５℃で１４時間反応させた。琥珀色溶液を真空下に蒸発（５０℃の水浴）させてオレンジ色半固形物を得、それを、真空下に無水エタノール（２× ５０ｍＬ）およびトルエン（３×５０ｍＬ）と連続的に共蒸発させて粘性オレンジ色ガムを得た。ガムを無水メタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、メトキシドナトリウム（１Ｎ，２５ｍＬ）を添加し、溶液を無水条件下に室温で６時間攪拌した。琥珀色溶液をＤｏｗｅｘ５０Ｘ Ｈ

⁺ −イオン交換樹脂(約３５ｍＬ湿潤樹脂)で処理してｐＨ６に調節した。溶液を濾過し、樹脂床をさらなるメタノール（ ５０ｍＬ）で洗い、併せた濾液を減圧下に蒸発（８０℃水浴）させて乾燥してオレンジ色ガムを得た。ガムを酢酸エチル（６×５０ｍＬ）で繰り返して粉砕し、 各部分を、ガムが固化して褐色無定形固形物となるまで順次デカントした。淡白色粗生成物２．５ｇ（３２％）はクロマトグラフィーによると純粋であった。数回再結晶後、生成物は不純物を含んでおり、以下のように酢酸エステル状に転化した。 前記粗材料（０．４ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液をアルゴン雰囲気下に０℃まで冷却し、無水酢酸（０．９５ｇ， ９．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、メタノール（ １．０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、残さをＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （１００ｍＬ） に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ

₃ （１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍ Ｌ）で洗い、乾燥し蒸発乾燥した。粗生成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクトマトグラフィーにより精製した。収率０．５ ２ｇ（８８％）

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ２．１２（３ｓ，９Ｈ，３ ＣＯＣＨ

₃ ），４．３ ２〜４．５２（ｍ，３Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），５．８５（ｍ， １Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ

₂ ），６．３２（ｄ，１Ｈ， Ｃ

₁・Ｈ）および８．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ

₂ ） 実施例２０ ５−アミノ−１−β−Ｌ（＋）−リボフラノシルトリアゾール−４−カルボキサミド（

３７ ） 化合物

３６ （０．５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をアンモニアメタノール溶液（５ ０ｍＬ、飽和、℃）に溶解した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、蒸発乾燥した。残さをＥｔＯＡｃと３回粉砕し、固形物を最少量の無水ＥｔＯＨから結晶化して無色固形物を得た。融点１５９〜１６１℃；

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．４０〜３．５２（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ）， ３．９３（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），４．４６（ ｍ，１Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ），４．７４，５．２２，５．６２（ｍ，３Ｈ，３ ＯＨ， Ｄ

₂ Ｏ交換可能），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９ＯＨｚ，Ｃ

₁・Ｈ），７．９ ５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．Ｃ

₈ Ｈ

₁₃ Ｎ

₅ Ｏ

₅ （２５９．２２）としての計算値：Ｃ， ３７．０７；Ｈ，５．０５；Ｎ，２７．０２．実測値：Ｃ，３７．３６；Ｈ，５ ．１４；Ｎ，２７．０１ 実施例２１ ５−Ｏ−アセチル−１−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）トリアゾール−４−カルボキサミド（

３８ ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を、水酸化カリウム（１．１６ｇ ，２０．８２ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）中に含む冷たい（０℃）溶液に添加し、溶液をこの温度で１０分間攪拌した。この溶液にエチルマロナメート（ｍａｌ ｏｎａｍａｔｅ）（２．７３ｇ，２０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物を、固形物が溶解するまで０℃で攪拌した。この溶液に、２，３，５−トリ−Ｏ− ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシルアジド（６．７６ｇ，１３．８８ｍｍｏｌ ）を一度に添加し、反応液を−５℃で１４時間攪拌した。琥珀色溶液を真空下に蒸発（８０℃水浴）させてオレンジ色半固形物を得、これを、真空下に無水エタノール（２×５０ｍＬ）およびトルエン（３×５０ｍＬ）と連続的に共蒸発させて粘性オレンジ色ガムを得た。ガムを無水メタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、 メトキシドナトリウム（０．５Ｎ，１０ｍＬ）を添加し、溶液を無水条件下に室温で６時間攪拌した。琥珀色溶液をＤｏｗｅｘ５０Ｘ Ｈ

⁺イオン交換樹脂（約３５ｍＬ湿潤樹脂）で処理してｐＨ６に調節した。溶液を濾過し、樹脂床をさらなるメタノール（５０ｍＬ）で洗い、併せた濾液を真空下に蒸発（８０℃水浴） させて乾燥してオレンジ色ガムを得た。ガムを酢酸エチル（６×５０ ｍＬ）で繰り返して研和し、各部分を、ガムが固化して褐色無定形固形物となるまで順次デカントした。固形物を無水ピリジン（３０ｍＬ）および無水酢酸（７ ．８ｍＬ、８３．２８ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、無水条件下に室温で１８時間攪拌した。反応混合物を充填セライトの浅い床を通して濾過した。セライト床を新しいピリジン（５０ｍＬ）で洗い、併せた濾液を減圧下に蒸発乾燥させて褐色ガムを得た。ガムをＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （１５０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣ Ｏ

₃ （１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥し蒸発乾燥した。 粗生成物を溶離剤としてＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ →ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクトマトグラフィーにより精製した。純フラクションを集め、蒸発させて純生成物

３８を得た。収率１．５ｇ（４２％）

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ２．１４（３ｓ，９Ｈ，３，ＣＯＣＨ

₃ ），２．６ ０（Ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ

₃ ），４．１５〜４．５８（ｍ，３Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ及びＣ

₅

・Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），５．８２（Ｍ，１Ｈ，Ｃ

₂・ＯＨ）， ６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ），および１０．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＣＯＮ Ｈ

₂ ） 実施例２２ ５−ヒドロキシ−１−β−Ｌ（＋）−リボフラノシルトリアゾール−４−カルホキサミド（

３９ ） 化合物

３８ （１．５ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）をアンモニアメタノール溶液（５ ０ｍＬ、℃で飽和）に溶解した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し蒸発乾燥した。残さをＥｔＯＡｃで２回研和し、固形物を最小量の無水ＥｔＯＨをから結晶させて０．７０ｇ（７７％）の生成物

３９を得た。：融点１６２〜１６４℃

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．４０〜３．５０（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ）， ３．８４（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），４．３２（ ｍ，１Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ），４．９０（ｔ，１Ｈ，Ｃ

₅・ＯＨ），５．２０，５．５８ （２ｄ，２Ｈ，２ ＯＨ，Ｄ

₂ Ｏ交換可能），５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９ ０Ｈｚ，Ｃ

₁・Ｈ），７．５８および７．８０（２ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ

₂ ） および８．８２（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₅ ＯＨ）．Ｃ

₈ Ｈ

₁₂ Ｎ

₄ Ｏ

₆ （２６０．２１）としての計算値：Ｃ，３６．９２；Ｈ，４．６５：Ｎ，２１．５３．実測値：Ｃ，３６ ．９０；Ｈ，４．７９；Ｎ，２１．４３ 実施例２３ １−（２'，３'，５'ートリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシル）− ６−メチルウラシル（

４０ ） ６−メチルウラシル（２．５２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラジン（５０ｍＬ）および硫酸アンモニウム（１００ｍｇ）の混合物を１３５℃で６時間還流した。溶媒を真空圧下に除去し、得られた残さを無水トルエン（２× ５０ｍＬ）と２回共蒸発させて最後に残っている少量のヘキサメチルジシラジンを除去した。このように得られた固形物を真空下に６時間乾燥した。２，４−ビス（トリメチルシリロキシ）−６−メチルピリミジン（２０．０ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１００ｍＬ）中に含む溶液を、１−Ｏ−アセチル−２，３， ５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−リボフラノース（１０．１２ｇ，２０ｍｍｏｌ ）およびトリメチルシリルトリフレート（５．７８ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残さをジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色泡状物を得た。粗生成物をさらに、ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ →ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して二つの生成物を得た。第２のフラクションの収率は４．５０ｇ（４２％）であった。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ

₃ ），４．６５〜４．８ １（ｍ，３Ｈ，Ｃ

₄・ＨおよびＣ

₅・Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），５ ．７２（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），７．２４〜８．０６（ｍ，１６Ｈ ，ＰｈＨ）および９．４Ｏ（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ） 第１のフラクション(4．２０ｇ）は、

¹ H ＮＭＲによると所望の化合物に相当していなかった。 実施例２４ １−β−Ｌ−リボフラノシル−６−メチルウラシル（

４１ ） 生成物

４０ （４．５０ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）の溶液を飽和アンモニアメタノール溶液（６０ｍＬ）に溶解した。反応混合物をスチールボンベ中において１０ ０℃で１７時間加熱した。反応容器を室温まで冷却し、濃縮して油状物を得た。 残さをさらに、ジクロロメタンおよびメタノール（９：１）を溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純フラクションを収集し、蒸発させて白色固形物を得た。これをさらに、２−プロパノールから再結晶して純生成物

４１を１．９８ｇ（９４％） 得た。融点１７５〜１７７℃

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ

₃ ），３．４２〜３ ．５７（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），４．Ｏ（ｍ， １Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ），４．６８，４．９４，５． ２２（ｍ，３Ｈ，３ ＯＨ，Ｄ

₂ Ｏ交換可能），５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ， Ｊ

_1,2 ＝３．８５Ｈｚ），５．５６（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₅ Ｈ）および１１．２５（ｓ， １Ｈ，ＮＨ）．Ｃ

₁₀ Ｈ

₁₄ Ｎ

₂ Ｏ

₆ （２５８．２３）としての計算値：Ｃ，４６．５ １；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５．実測値：Ｃ，４６．６６；Ｈ，５．２６； Ｎ，１０．６６ 実施例２５ １−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシル）− ５−アザシチジン（

４２ ） ５−アザシトシン（１．１２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を、ヘキサメチルジシラザン（５０ｍＬ）および硫酸アンモニウム（１００ｍｇ）の混合物中に懸濁させた。反応混合物を１３５℃で６時間還流した。その後、溶媒を真空下に除去し、このように得られた残さを、無水トルエン（２×５０ｍＬ）から２回共蒸発させて最後に残っている少量のヘキサメチルジシラジンを除去した。このように得られた固形物を真空下に６時間乾燥した。２，４−Ｎ，ビス（トリメチルシリル）−５−アザシチジン（１０．０ｍ ｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中に含む溶液に、１０℃ で１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−ｂ−Ｌ−リボフラノース（５．０６ｇ，１０ｍｍｏｌ）および四塩化錫（１．６８ｍＬ，１４．１６ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に１０℃で２時間攪拌した。反応液を、ヘキサンおよび酢酸エチル（７：３）を用いてＴＬＣにより調べた。ＴＬＣは、出発材料が残っていないことを示した。反応混合物を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍ Ｌ）およびブライン（１００ｍＬ）により洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残さを得た。残さをトルエンに溶解し、セライトを通して濾過して未反応５ −アザシトシンを除去した。濾液を蒸発乾燥させて、残さ（５．２０ｇ）をエタノールに溶解し、再びセライトを通して濾過した。濾液から表記化合物を針状物として結晶化した。４．４５ｇ（８１％）：融点１８６〜１８７℃

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ４．６２〜４．６６（ｍ，３Ｈ，Ｃ

₄・ＨおよびＣ

₅

・Ｈ），６．０１（ｍ，３Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ，およびＣ

₅・Ｈ），７．２６ 〜８．０６（ｍ，１７Ｈ，ＮＨ

₂およびＰｈＨ）および８．４８（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₆ Ｈ） 実施例２６ ４−アミノ−１−β−Ｌ−リボフラノシルトリアジン−２（１Ｈ）−オン（５− アザシチジン，

４３ ） 化合物

４２ （４．０ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）を無水メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、加熱沸騰させ、０．５Ｍナトリウムメトキシド（２０ｍＬ，１０．０ｍ ｍｏｌ）で処理した。出発材料は迅速に溶解し、溶液は直ちに生成物を沈降させた。混合物を室温に４時間維持し、冷蔵庫内に一晩維持した。結晶を集め、氷冷メタノール（１０ｍＬ）で洗い、真空下に室温で乾燥した。収率：１．５０ｇ（ ８６％）；水−アセトン（１：１）から再結晶することにより分析サンプルを得た。融点２２０〜２２２℃；

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ

₂ Ｏ）δ３．７８〜３．９７（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・ Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），４． ３３（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ，Ｊ

_1,2 ＝２．５Ｈ ｚ）および８．２４（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₆ Ｈ）． Ｃ

₈ Ｈ

₁₂ Ｎ

₄ Ｏ

₅ （２４４．２０）としての計算値：Ｃ，３９．３５；Ｈ，４．９５；Ｎ，２２．９４．実測値：Ｃ，３ ４．０９；Ｈ，４．２８；Ｎ，２２．９８ 実施例２７ １−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシル）− ６−アザウリジン（

４４ ） ６−アザウラシル（１．３６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を、ヘキサメチルジシラジン（５０ｍＬ）および硫酸アンモニウム（５０ｍｇ）の混合物中に懸濁させた。反応混合物を１３５℃で６時間還流した。その後、溶媒を真空下に除去し、得られた残さを、無水トルエン（２×５０ｍＬ）から２回共蒸発させて、最後に残っている少量のヘキサメチルジシラジンを除去した。固形物を真空下に６時間乾燥し、さらに特徴付けることなく次の合成工程に用いた。 ２，４−ビス（トリメチルシリル）−６−アザウリジン（１２．０ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中に含む溶液に、１０℃で１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−リボフラノース(５．０６ｇ，１０ ｍｍｏｌ)および四塩化錫（１．６８ｍＬ，１４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で６時間攪拌した。残さを、ヘキサンおよび酢酸エチル（７：３）を用いるＴＬＣにより検査した。 ＴＬＣは、出発材料が残っていないことを示した。反応混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、冷たい飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）およびブライン（ １００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色泡状物を得た。残さをジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、セライトを通して濾過して未反応６−アザウラシルを除去した。濾液を蒸発させて残さ（４．５０ｇ）を得、これを最少量のエタノールに溶解し、再びセライトを通して濾過した。濾液から表記化合物を針状物として結晶させて、純生成物４４の４．５０ｇ（７９％）を得た。 ：融点１９３〜１９５℃

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ４．４７〜４．６７（ｍ，３Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ）， ４．７１（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），５．９３（ ｍ，１Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ

_1,2 ＝２．５６Ｈｚ，Ｃ

₁・Ｈ） ，７．２６〜 ８．０６（ｍ，１６Ｈ，Ｃ

₅ ＨおよびＰｈＨ）および１２．３２（ｓ，１Ｈ，Ｎ Ｈ） 実施例２８ １−β−Ｌ−リボフラノシル−６−アザウラシル（６−アザウリジン，

４５ ） 化合物

４４ （４．５ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）を無水アンモニアメタノール溶液（６０ｍＬ）に溶解し、スチールボンベに入れた。これを１００℃で１６時間加熱した。その後、反応容器を室温まで冷却し、溶媒を真空下に除去した。得られた残さを温かいトルエン（２×５０ｍＬ）で粉砕した。残さを９５％エタノールに溶解し、室温で放置した。得られた白色固形結晶を濾過により集め、減圧下に乾燥させた。収率１．７５ｇ(８９％)：融点１５１〜１５３℃

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．３０〜３．４７（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ）， ３．７３（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），４．１７（ ｍ，１Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ），４．６２，４．９８，５．２２（３ｂｒ ｓ，３Ｈ，３ ＯＨ，Ｄ

₂ Ｏ交換可能），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ，Ｊ

_1,2 ＝３．８５Ｈ ｚ），７．４８（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₅ Ｈ）および１１．２０（ｂｒ ｓ， １Ｈ，ＮＨ）． Ｃ

₈ Ｈ

₁₁ Ｎ

₃ ０

₆ （２４５．１９）としての計算値：Ｃ，３９．１ ９；Ｈ，４．５２；Ｎ，１７．１４．実測値：Ｃ，３８．８１；Ｈ，４．５８； Ｎ，１７．０４ 実施例２９ イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル（

４６ ） イミダゾール−４，５−ジカルボン酸（７．５５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を、 無水エチルアルコール（１２０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴中で０℃に冷却し、乾燥ＨＣｌガスを１時間吹き込んだ。その後、反応混合物を８０℃で７時間還流し、その間に、全ての出発材料を消費した。溶媒を除去し、得られた残さをジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、有機層をトリエチルアミンで中和した。有機層を冷たい水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮して白色固形物５．５０ｇ（５２％）を得た。融点１７５〜１７７℃

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ１．４０（ｔ，３Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），７ ． ８４（１Ｈ，Ｃ

₂ Ｈ）および１１．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．実施例３０ １−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシル）イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル（

４７ ） ジエチルイミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（２．６５ｇ，１２．５ ０ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（５０ｍｇ）の混合物をヘキサメチルジシラジン（５０ｍＬ）と一緒に１３５℃で６時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾燥させ、残さをトルエン（２×５０ｍＬ）と２回共蒸発させて最後に残っている少量のヘキサメチルシラジンを除去した。得られた固形物を真空下に６時間乾燥し、さらに特徴付けすることなく次の工程に用いた。前記残さ（１２．５ｍｍ ｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中に含む溶液に、１０℃で１−Ｏ −アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−リボフラノース（５．０ ６ｇ，１０ｍｍｏｌ）および四塩化錫（１．６８ｍＬ，１４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で６時間攪拌した。反応液を、 ヘキサンおよび酢酸エチル（７：３）を用いるＴＬＣにより検査した。 ＴＬＣは、出発材料が残っていないことを示した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）を用いて希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色泡状物を得た。残さをジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、セライトを通して濾過して錫塩を除去した。真空下に蒸発させた後、残さ（４ ．７０ｇ）をエタノールに溶解し、再びセライトを通して濾過した。濾液から、 表記化合物４７を針状物として結晶化した。収率４．７０ｇ（７２％）：融点１ ３４〜１３６℃

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ１．２８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ

₃ ），１．３７（ｔ，３ Ｈ，ＣＨ

₃ ），４．２８〜４．４０（ｍ，４Ｈ，２ ＣＨ

₂ ），４．６５〜４．８ ８（ｍ，３Ｈ，Ｃ

₄・ＨおよびＣ

₅・Ｈ），５．８５（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₂・ＨおよびＣ

₃・Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ，Ｊ

_1,2 ＝３．９０Ｈｚ）および７． ２６〜８．０８（ｍ，１６Ｈ，Ｃ

₂ ＨおよびＰｈＨ） 実施例３１ １−β−Ｌ−リボフラノシルイミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（

４８ ） 化合物４７（４．０ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）を、無水アンモニアメタノール溶液（６０ｍＬ）に溶解し、スチールボンベ中において１００℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却した。生成物をメタノールから結晶化した。沈澱生成物を濾過により除去し、濾液をさらに濃縮して第２の捕獲生成物を得た。併せた生成物を再びメタノールから再結晶化させて白色固形物１．６８ｇ（１００％）を得た。融点２２４〜２２６℃

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．５３〜３．７５（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ）， ３．８４（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₂・ＨおよびＣ

₃・Ｈ ），４．９７，５．１６，５．３６（３ｂｒ，３Ｈ，３ ＯＨ，Ｄ

₂ Ｏ交換可能），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ，Ｊ

_1,2 ＝２．１Ｈｚ），７．６０（ｓ，ＩＨ ，ＣＯＣＨ

₂ ），７．８８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＣＨ

₂ ），７．９９（ｓ，１Ｈ，ＣＯ ＣＨ

₂ ），８．４８（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₂ Ｈ）および１０．５９（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ

₂ ）． Ｃ

₁₀ Ｈ

₁₄ Ｎ

₄ Ｏ

₆ （２８６．２４）としての計算値：Ｃ，４１．９６；Ｈ， ４．９３；Ｎ，１９．５７．実測値：Ｃ，４１．８９；Ｈ，５．０５；Ｎ，１９ ． ４１ 実施例３２ １−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシル）− ３−ヒドロキシ−１，２−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（

４９ ） ３−ヒドロキシ−１，２−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．９５ｇ， １２．５０ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（５０ｍｇ）をヘキサメチルジシラジン（５０ｍＬ）中に含む混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾燥させ、得られた残さを無水トルエン（２×５０ｍＬ）と２回共蒸発させて、最後に残っている少量のヘキサメチルジシラジンを除去した。得られた固形物を真空下に６時間乾燥し、そのままさらなる反応に用いた。前記トリメチルシリル誘導体（１２．５ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中に含む溶液に、１０℃で１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ− リボフラノース（５．０６ｇ，１０ｍｍｏｌ）および四塩化錫（１．６８ｍＬ， １４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ） およびブライン（１００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して泡状物を得た。残さをジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、セライトを通して濾過して錫塩を除去した。粗生成物を、ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ →ＥｔＯＡｃを、溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純フラクションを集め、蒸発させて白色泡状物３．５０ｇ（５７％）を得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ１．３６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ

₃ ），４．３０（ｍ，２ Ｈ，ＣＨ

₂ ），４．５２〜４．８２（ｍ，３Ｈ，Ｃ

₄・ＨおよびＣ

₅・Ｈ），６． ０８〜６．３２（ｍ，３Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ，Ｃ

₂・ＨおよびＣ

₃・Ｈ）および７．２６ 〜８．０８（ｍ，１６Ｈ，Ｃ

₂ ＨおよびＰｈＨ） 実施例３３ １−β−Ｌ−リボフラノシル−３−ヒドロキシ−１，２−ピラゾール−４−カルボキサミド（

５０ ） 化合物

４９ （３．５０ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を飽和アンモニアメタノール溶液（６０ｍＬ）中に含む溶液をスチールボンベ中において１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残さをトルエン（２×５０ｍ Ｌ）で粉砕してベンズアミドを除去した。残さを最少量の無水エタノール中に溶解し、室温で一晩放置した。得られた結晶を濾過により除去し、濾液をさらに濃縮して第２の生成物を捕獲した。併せた生成物を再びエタノールから再結晶して固形物を得、それを濾過して集め、減圧下に乾燥して生成物１．０ｇ（６８％）を得た。 ：融点１７８〜１８０℃

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．３７〜３．５２（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ）， ３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），４．１９（ ｍ，１Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ），４．８１，５．０５，５．３４（３ｂｒ，３Ｈ，３ Ｏ Ｈ，Ｄ

₂ Ｏ交換可能），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ，Ｊ

_1,2 ＝４．２Ｈｚ）， ６．９８（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ

₂ ），７．１６（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ

₂ ），８ ． ０８（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₅ Ｈ）および１０．９８（ｂｓ，１Ｈ，Ｃ

₃ ＯＨ）． Ｃ

₉ Ｈ

₁

₃ Ｎ

₃ Ｏ

₆ （２５９．２２）としての計算値：Ｃ，４１．７０；Ｈ，５．０５；Ｎ ，１６．２１．実測値：Ｃ，４１．５２；Ｈ，５．２３；Ｎ，１６．４０ 実施例３４ １−アジド−２，３−イソプロピリジン−ｂ−Ｌ−リボフラノース（

５１ ） ２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−１−アジド−ｂ−Ｌ−リボフラノース（ ９．０ｇ，１８．４８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（６０ｍＬ）中に含む溶液に、ナトリウムメチオキシド（１０．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を添加した。 反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応液のＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル；７：３）は、出発物質がより極性の高い化合物に完全に転化したことを示した。反応混合物をＤｏｗｅｘ ５０Ｈ

⁺樹脂で中和し、樹脂を濾過により除去した。濾液を蒸発乾燥し、水（５０ｍＬ）に溶解した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出して安息香酸メチルを除去し、次に、水層を真空下に濃縮した。残さを五酸化リンによりさらに乾燥し、さらに特徴付けることなくそのまま次の合成工程に用いた。前記粗生成物（３．０ｇ，１７．１４ｍｍｏｌ）を無水アセトン（２００ｍＬ ）中に懸濁させ、１，１−ジメトキシプロパン（５０ｍＬ）および真空乾燥Ｄｏ ｗｅｘ ５０Ｈ

⁺樹脂（５．０ｇ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濾過し、樹脂を無水アセトン（１００ｍＬ）で洗った。濾液を蒸発乾燥させた。残さをＣＨ

₂ Ｃ１

₂ →ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純フラクションを集め、濃縮して油状物としての生成物３．６０ｇ（９７％）を得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ１．４４および１．２７（２ｓ，６Ｈ，イソプロピリデン ＣＨ

₃ ），２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｃ

₅・ＯＨ交換可能），３．６６ （ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ ，Ｃ

₃・Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ）および５．５０（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₁

・Ｈ） 実施例３５ １−アジド−２，３−Ｏ−イソプロピリジン−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−ｂ−Ｌ−リボフラノース（

５２ ） １−アジド−２，３−Ｏ−イソプロピリジン−ｂ−Ｌ−リボフラノース（４． ２０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に含む溶液にイミダゾール（２．３８ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−塩化ブチルジメチルシリル（４．５０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で一晩攪拌した。１６時間後の反応混合物のＴＬＣは、生成物への出発材料の完全な転化を示した。溶媒を真空下に除去し、残さをジクロロメタン（２０ ０ｍＬ）中に溶解した。有機層を水（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で、洗い硫酸トリウムで乾燥し、濃縮して油状生成物を得た。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して油状物として表記化合物６．２２ｇ（ ９４％）を得た：

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ０．０７（ｓ，６Ｈ），０．９（ｓ，９Ｈ），１． ２７および１．４７（２ｓ，６Ｈ，イソプロピリデン ＣＨ

₃ ），３．６６（ｍ ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ）および５．５０（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ ） 実施例３６ １−アミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリジン−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−ｂ−Ｌ−リボフラノース（

５３ ） １−アジド−２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｌ−リボフラノース（６． ０ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．２５ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に含む混合物を、パー水素化器（ｐａｒｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）において５０ｐｓｉで水素化した。反応混合物を濾過し、触媒をメタノール（２０ ｍＬ）で洗った。併せた濾液を蒸発乾燥させ、真空下にＰ

₂ Ｏ

₅で一晩乾燥し、特徴付けることなくそのままに次の反応に用いた。収率５．０ｇ（９０％） 実施例３７ ５−アミノ−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリジン−５'−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボン酸エチル（

５４ ） 化合物

５３ （５．０ｇ，１６．４４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ (６０ｍＬ)中に含む溶液に攪拌下にＮ−シアノ−Ｎ−(エトキシカルボニルメチル)ホルムイミド酸エチルの溶液（４．０ｇ，２２．１８ｍｍｏｌ；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｄ．Ｈ ．ら著，Ｊ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ 第１巻，１７１５〜１７１７ 頁，１９７２年）を１５分の間に添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で一晩攪拌した。反応液をＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ

₃ （１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗った。有機抽出液を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂

→ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純フラクションを集め、蒸発させて白色泡状物５．５０ｇ（７６％）を得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ０．２８（ｍ，６Ｈ），１．１（ｍ，９Ｈ），１． ５５（ｍ，９Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ），４．５３（ｍ，３Ｈ）， ５．０（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ） および７．４４（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₂ Ｈ） 実施例３８ ５−アミノ−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリジン−５'−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボキサミド（

５５ ） 化合物

５４ （５．０ｇ，１１．３３ｍｍｏｌ）をアンモニアメタノール溶液（ ６０ｍＬ）中に含む溶液をスチールボンベ中において１００℃で１２時間加熱した。スチールボンベを冷却し、注意深く開け、濃縮した。粗生成物をＣＨ

₂ Ｃｌ

₂

→ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純フラクションを集め、蒸発させて白色泡状物４．０ｇ（８ ８％）を得た。 実施例３９ ５−アミノ−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｌ−リボフラノシル） イミダゾール−４−カルボキサミド（

５６ ） 化合物

５５ （４．０ｇ，９．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む溶液に、室温で攪拌下にＥｔ

₃ Ｎ・３ＨＦ（５０ｍｍｏｌ）を添加した。 反応混合物を一晩攪拌し、蒸発乾燥した。残さをＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ →ＥｔＯＡＣを溶離剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 純フラクションを集め、蒸発させて白色泡状物２．１０ｇ（７１％）を得た。 実施例４０ ５−アミノ−１−β−Ｌ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド（

５７ ） 化合物

５６ （２．０ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で攪拌下に９０％ＣＦ

₃ ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。 反応混合物を０℃で１時間攪拌し、蒸発乾燥させた。残さを乾燥メタノール（２ ０ｍＬ）と共蒸発させた。このプロセスを３回繰り返して、最後に残っている少量のＴＦＡを除去した。残さをＮＨ

₄ ＯＨ（１０ｍＬ） で処理し、蒸発乾燥させた。残さを無水エタノール（３×２０ｍＬ）と共に蒸発させた。残さをエタノールから結晶化して純生成物１．５ｇ（８７％）を得た。 実施例４１ １−β−Ｌ−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−ベンゾイル）リボフラノシル−２ −オキソ−△

⁴ −イミダゾリン−４−カルボン酸メチル（

５９ ） メチル２−オキソ−△

⁴ −イミダゾリン−４−カルボキシレート５８（５４２ ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ，２８ｍＬ）および（ＮＨ

₄ ）

₂ ＳＯ

₄ （７５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流した。透明溶液が４０分で形成され、反応液をさらに３．５時間還流下に維持した。 過剰のＨＭＤＳを蒸発させ、褐色油状物である生成物を真空下にさらに１時間乾燥させた。 １−Ｏ−アセチル−２，３，５−Ｏ−トリ−ベンゾイル−Ｌ−リボフラノース（１．９３ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロエタン（２８ｍＬ）中に含む溶液を、室温で前記乾燥シリル塩基に添加し、続いて、ＳｎＣ１

₄ （１．３９ｇ ，０．６３ｍＬ，５．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温で一晩放置した（１７時間まで）。反応混合物をシリカゲルパッドを通してＥｔＯＡｃでフラッシュして濾過した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ

₃で洗い、濾過し、ブラインで２回洗った。有機相を分離し、Ｎａ

₂ ＳＯ

₄で乾燥し、濃縮し、（８６％ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ ，１４％ＥｔＯＡＣ）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して淡白色固形物としての生成物７９７ｍｇ （３６％）を得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．７Ｏ（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ

_1,2 ＝１２．７，６．６Ｈｚ），４．７０（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄｄ ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，６ Ｈ），７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，６Ｈ）および１１．１５（ｓ，１Ｈ） 実施例４２ １−β−Ｌ−リボフラノシル−２−オキソ−△

⁴ −イミダゾリン−４−カルボキサミド（

６０ ） 化合物

５９ （１．２６ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）をアンモニアメタノール溶液（ ４５ｍＬ、０℃でＮＨ

₃により予め飽和）に溶解した。溶液をスチールボンベ内に密封し、９５℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、残さをＣＨＣｌ

₃で３回洗って、反応から生じたベンズアミドを除去した。残さにＭｅＯＨ（１５ｍ Ｌ）を添加し、加熱還流した。ＣＨＣｌ

₃を還流下に微量の沈澱が生成するまで透明溶液にゆっくり添加した。熱い混合物を吸引して迅速に濾過し、濾液を蒸発乾燥させて薄褐色油状物を得た。油状物を無水ＣＨ

₃ ＣＮに浸して、薄褐色固形物としての生成物を得た。収率３２２ｍｇ（５８％）；融点１７４〜１７８℃

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），５ ．０８（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ），７．３０ （ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）および１０．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ ） 実施例４３ ２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシル−１−カルボニトリル（６１） １−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノース（６０℃、１ｍｍで１２時間乾燥；１２．６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（硫酸マグネシウムで乾燥し分子篩上に貯蔵、１２５ｍＬ）中に含む溶液に、アルゴン雰囲気中、攪拌下に、０〜２℃でシアン化トリメチルシリル（分子篩上で２４時間乾燥；４．７０ｍＬ，３７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応混合物に反応温度を０〜２℃に維持しつつ塩化錫（１．０ｍＬ，８．６７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を攪拌し、−５〜０℃にさらに１．５時間維持した。 ２時間後、反応混合物を、冷たい（５℃）１０％水酸化ナトリウム溶液（１．５ Ｌ）に激しく攪拌しつつゆっくりと３０分間で添加し、混合物は添加中に５〜８ ℃に維持した。層を分離し、有機層を水（３×５０ｍＬ）で中性になるまで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機抽出物を濾過し、乾燥剤をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で洗った。濾液および洗浄液を併せ、溶液を小さい体積まで濃縮（＜３０℃，２０ｍｍ）し、残りの溶液をセライト床を通して濾過した。溶離剤としてジクロロメタンを用いてシリカゲルフラッシュカラムにより、さらなる精製を行った。ジクロロメタン溶液を併せ、蒸発（＜３０℃，２０ｍｍ） させて白色泡状物を得た。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純フラクションを併せ、蒸発させてシロップを得た。シロップを無水エタノール（１００ｍＬ） と混合し、混合物を加熱（約６０℃）して均質溶液を得た。この溶液を室温まで冷却して結晶性生成物を得た。結晶性固形物を濾過し、冷たいエタノールで洗い、Ｐ

₂ Ｏ

₅で乾燥して７．４７ｇ（６３％）の生成物

６１を得た。：融点５５〜５ ７℃

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ４．６１（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），４．７８（ｍ， ２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ），５．８８（ｔ，１Ｈ，Ｃ

₃

・Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ），７．４５〜８．０７（ｍ，１５Ｈ， ＰｈＨ） 実施例４４ ２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ（＋）−リボフラノシルアロンチオアミド（

６２ ） Ｌ−シアノ糖

６１ （６．１０ｇ，１２．９５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１ ０５ｍＬ）中に含む懸濁液に、Ｈ

₂ Ｓを１０分間通した。次に、この溶液にＮ， Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１５８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１５〜２０℃に維持し、Ｈ

₂ Ｓで１／２時間飽和させた。 （注： 懸濁液である出発材料を反応工程中に溶解させた）。 ２． ５時間後、Ｈ

₂ Ｓの吹き込みを停止し、反応混合物に栓をし、室温で一晩攪拌した。反応液を、翌朝、ＴＬＣにより検査した（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；７：３） 。 ＴＬＣは、出発材料がアロチオアミドに完全に転化したことを示した。反応混合物を氷浴上で冷却し、アルゴンを１時間吹き込んで過剰のＨ

₂ Ｓを除去した。その後、反応混合物を回転式蒸発器において濃縮して泡状物質６．２０ｇ（９５ ％）を得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ４．７８（ｍ，３Ｈ，Ｃ

₄・ＨおよびＣ

₅・Ｈ），５ ． １２（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ），５．７２（ｔ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），５．９８（ｍ ，１Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ），７．４５〜８．１２（ｍ，１５Ｈ，ＰｈＨ）および８．５ ０（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ

₂ ） 実施例４５ ２−（２'，３'，５'−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ（＋）−リボフラノシル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（

６３ ） アロチオアミド

６２ （５．０５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ，１００ｍＬ）中に含む懸濁液に、０℃で攪拌下に無水ＮａＨＣＯ

₃

（８．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液にアルゴン雰囲気下にブロモピルビン酸エチル（３．７５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に０℃で５時間攪拌した。反応液をＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡ ｃ；７：３）により分析した。ＴＬＣは、微量の出発材料を認識した。反応液をさらに０〜５℃で１時間放置し、この時間により大部分の出発材料を生成物に転化した。次に、反応混合物をドライアイス／アセトン浴中で−１５℃に冷却した。次に、反応混合物に、滴下漏斗を通して、２，６−ルチジン（７．０ｍＬ，６ ０ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（４．１６ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＥ（２０ｍＬ）中に含む溶液を１５分間かかって滴下した。反応混合物の温度をアルゴン雰囲気下に−１５℃で２時間維持した。次に、反応混合物を濾過し濃縮した。得られた残さをＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （２００ｍＬ）に溶解し、有機層を５％ ＮａＨＣ０

₃ （１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ

₃ （ １００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し、濃縮して暗赤色油状物を得た。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３） を溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して純生成物５．９６ｇ（９９％）を得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ１．３０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ

₂ ＣＨ

₃ ），４．３０（ｔ ，２Ｈ，ＣＨ

₂ ＣＨ

₃ ），４．５５〜４．７８（ｍ，３Ｈ，Ｃ

₄・ＨおよびＣ

₅・Ｈ ），５．７２（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｍ，２Ｈ），７．２５〜８．０４（ｍ， １５Ｈ，ＰｈＨ）および８．０６（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₅ Ｈ） 実施例４６ β−Ｌ（＋）−リボフラノシルチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（

６

４ ） 化合物

６３ （６．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６０ｍＬ）に溶解した。（注：化合物を熱いエアガンで暖めながら溶解した）。この溶液にアルゴン雰囲気下にＮａＯＥｔ（２００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）粉末を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に一晩攪拌した。反応液を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７ ：３およびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１を用いてＴＬＣにより検査した。ＴＬ Ｃは、出発材料がより極性の高い生成物に完全に転化したことを示した。次に、 反応液を無水Ｄｏｗｅｘ５ｘ−８Ｈ

⁺樹脂で中和した。この樹脂を濾過により除去し、濾液を回転式蒸発器において真空下に濃縮した。次に、褐色残さを、Ｅｔ ＯＡＣ→ＭｅＯＨを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純フラクションを集め、濃縮して純生成物２．３１ｇ（７７％）を得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ１．３０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ

₂ ＣＨ

₃ ），３．５６（ｍ ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ ｔ，２Ｈ，ＣＨ

₂ ＣＨ

₃ ），４．８２〜５．０４（３ｍ，３Ｈ，３ ＯＨ），５． ４２（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ）および８．４６（ｓ，１Ｈ，Ｃ

₅ Ｈ） 実施例４７ β−Ｌ（＋）−リボフラノシルチアゾール−４−カルボキサミド（

６５ ） 化合物

６４ （１．０ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）をアンモニアメタノール溶液（５ ０ｍＬ）中に含む溶液をスチールホンベ中において室温で攪拌した。１７時間後、ボンベを冷却し、注意深く開け、溶液を蒸発させて残さを得た。残さを、酢酸エチルおよびメタノール（９：１）を溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー上のクロマトグラフィーにかけた。生成物を無水エタノールから結晶化した。収率５８０ｍｇ（６７％）：融点１４６〜１４８℃

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．４８（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・ Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｔ，１Ｈ，Ｃ

₅・ＯＨ），４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₃・ＯＨ），５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₂・Ｏ Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ，Ｊ

_1,2 ＝５．１Ｈｚ），７．５２（ｂｓ， １Ｈ，ＣＯＮＨ

₂ ），７．６４（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ

₂ ）および８．１６（ｓ， １Ｈ，Ｃ

₅ Ｈ）．Ｃ

₉ Ｈ

₁₂ Ｎ

₂ ＳＯ

₅ （２６０．２）としての計算値：Ｃ，４１．５ ３；Ｈ，４．６５；Ｎ，１０．７６；Ｓ，１２．３２．実測値：Ｃ，４１．７３ ；Ｈ，４．６０；Ｎ，１０．５５；Ｓ，１２．２５ 実施例４８ β−Ｌ−リボフラノシル−１−カルボキシミド酸メチルエステル（

６６ ） ２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシルシアニド（１４ ．１３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（６０ｍＬ）中に含む懸濁液に、アルゴン雰囲気中で攪拌下にナトリウムメチオキシド（０．３５８ｇ，６．６ ４ｍｍｏｌ，０．５Ｍ溶液，Ｆｌｕｋａ）を添加した。５分で均質になった溶液を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物をＤｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ８Ｈ

⁺樹脂（０．０５ｍｍＨｇ下１００′℃で１６ 時間乾燥；３．０ｇ、５．１モル当量／ｇ)で中和した。樹脂を濾過し、溶媒を回転式蒸発器において４０℃より低温で除去した。得られた残さをメタノールで洗った。メタノール洗浄液を濃縮して化合物

６６の第２および第３の産物を得た。３つの産物を合わせ、無水メタノールから再結晶して生成物４．３５ｇ（６６ ％）を得た。：融点１４０〜１４２℃

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ３．４６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ

₃ ），３．５０〜３． ８０（ｍ，５Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）および８．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ） 実施例４９ ２−［（アミノカルボニル）カルボニル］−１−（β−Ｌ−リボフラノシルイミノメチル）ヒドラジン（

６７ ） イミド酸メチル

６６ （４．８３ｇ，２５．２６ｍｍｏｌ）およびオキサミドヒドラジド（２．６８ｇ，２６．００ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１ ００ｍＬ）に溶解した。反応溶液を室温で２０時間攪拌後、溶媒を真空下に５５ ℃で蒸留した。残さ固形物をメタノール中に懸濁させ、可溶分を濾過により集め（不溶固形物は未反応ヒドラジドとわかった）、約２５ｍＬに濃縮した。この溶液をアセトニトリル（５００ｍＬ）に滴下し、白色沈澱を得た。収率４．３５ｇ（６６％）

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．４７〜３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３． ６０〜３．８８（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ）， ４．８５〜５．２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．７０，８．０９（２ｂｒ ｓ，２Ｈ ）および１０．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＮＨ） 実施例５０ ３−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｃ−リバビリン；

６８ ） 化合物

６７ （４．０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を真空下に１３５℃で１５分間加熱した。フラスコを冷却後、ガラス質材料をメタノールで処理し、スチーム浴で加熱した。このプロセス中、固形物が沈澱し始めた。約２時間後、固形物を単離し、濾液を濃縮して第２産物を得た。産物の合計収率は２．６５ｇ（７１％）であった。：融点１９３〜１９５℃

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．４３（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ），３．７５（ ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ， Ｃ

₂・Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ，Ｊ

_1,2 ＝５．７Ｈｚ），７．６２（ ｂｓ，１ Ｈ，ＣＯＮＨ

₂ ），７．８６（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ

₂ ）および１０．０（ｂｓ， １Ｈ，ＮＨ）．Ｃ

₈ Ｈ

₁₂ Ｎ

₄ Ｏ

₅ （２４４．２）としての計算値：Ｃ，３９．３５ ；Ｈ，４．９５；Ｎ，２２．９４．実測値：Ｃ，３９．３８；Ｈ，４．７３；Ｎ ，２２．４３ 実施例５１ ５−Ｏ−トリチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−ｂ−Ｌ−リボフラノース（

６９ ） ２,３−Ｏ−イソプロピリデン−ｂ−Ｌ−リボフラノース(１０．５ｇ，５５． ２６ｍｍｏｌ）を無水ピリミジン（１００ｍＬ）中に含む溶液に、アルゴン雰囲気下に触媒量のＤＭＡＰ（１２．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、 この溶液に、攪拌下に塩化トリチル（１５．５６ｇ，５６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で一晩攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残さをＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （２５０ｍＬ）に溶解し、有機層を１０％ＮａＨＣ Ｏ

₃溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ

₂ ＳＯ

₄で乾燥し真空下に濃縮した。得られた残さを、ヘキサン→ＥｔＯＡｃ を溶離剤として用いるシリカゲルフラツシュカラムにより精製した。純フラクションを集め、濃縮して生成物１５． ７５ｇ（６９％）を得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ１．２７および１．４１（２ｓ，６Ｈ，イソプロピリデン ＣＨ

₃ ），３．２５〜３．５６（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ），３．８６（ｍ， ２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ

_1,2 ＝３．５０Ｈｚ，Ｃ

₁・Ｈ）および７．１７〜７．３５（ｍ，１５Ｈ，ＰｈＨ ） 実施例５２ ３−エトキシカルボニル−２−オキソプロピリデントリフェニル−ホスホラン（

７０ ） ｛３−（エトキシカルホニル）−２−オキソプロピル｝塩化トリフェニルホスホニウムクロライド（２１．３４ｇ，５００ｍｍｏｌ）を水（４５０ｍＬ）中に含む溶液を、炭酸ナトリウム（３．１ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間で添加した。（注：添加直後に白色沈澱を得た）。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた沈澱を焼結漏斗を通して濾過した。沈澱をジクロロメタン（ １００ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固形物１８．１ ３ｇ（９３％）を得た。この物質を五酸化リンにより一晩乾燥した。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ１．２６（ｔ，３Ｈ），３．３４ （ｓ，２Ｈ），３．７６〜３．８４（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ）および７．４８〜７．６８（ｍ，１５Ｈ，ＰｈＨ） 実施例５３ ４−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−５'−Ｏ−トリチル−α−およびβ −Ｌ−リボフラノシル）−３−オキソブタン酸エチル（

７１ ） 化合物

７０ （１０．９ｇ，２５．２３ｍｍｏｌ）および３−エトキシカルボニル−２−オキソプロピリデントリフェニルホスホラン（１１．８ｇ，３０ｍｍｏ ｌ）を無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中に含む混合物を９０時間還流した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（９：１）で溶離して生成物（β：α 約２： １）を泡状物（１０．１５ｇ、７４％）として得た。 実施例５４ ２−ジアゾ−４−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−５'−Ｏ−トリチル− α−およびβ−Ｌ−リボフラノシル）−３−オキソブタン酸エチル（

７２ ） トリエチルアミン（１．８３ｇ，１８．ｌｍｍｏｌ）およびトルエン−ｐ−スルホニルアジド（１０ｍＬ）を、化合物

７１ （９．８５ｇ，１ ８．０８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中に含む溶液に連続して添加した。混合物を室温で３０分間維持した。次に溶媒を減圧下に蒸発させ、残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（９：１）で溶離して化合物

７２ （β：α 約１：１）８．９０ｇ（８６ ％）を泡状物として得た。 実施例５５ ４−ヒドロキシ−３−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−５'−Ｏ−トリチル−β−Ｌ−リボフラノシル）ピラゾール−５−カルボン酸エチル（

７３ ） 化合物

７２ （８．５３ｇ，１４．９２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＥ（６０ｍＬ）中に含む溶液を、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（ＮａＨ）（６０％分散液；１．８０ｇ）７５．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＥ（６０ｍＬ）中に含む氷冷懸濁液に、３０分かかって滴下した。反応温度を次第に２０℃に上昇させ、混合物を室温でさらに３時間攪拌した。反応混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１） またはジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるＴＬＣにより分析した。 ＴＬＣは、反応の完了を示した。次に、酢酸（４．５０ｍＬ，７５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ ｍＬ）中に含む溶液を、氷冷反応混合物に攪拌下に滴下した。溶媒を減圧下に蒸発させて残さを得、そこに水（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ ）を添加した。エーテル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。 残さを、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。純フラクションを集め、蒸発させて化合物

７３を混合物β：α（６．４０ｇ，７３％）：として得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ１．３１（ｔ，３Ｈ），１．４２〜１．６５（ｍ， ６Ｈ），３．１９〜３．２７（ｍ，２Ｈ），４．４４〜４．７５（ｍ，３Ｈ）， ４．７５（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，ＯＨ交換可能），７．２６〜７．５１（ｍ，１５Ｈ，ＰｈＨ） 実施例５６ ４−ヒドロキシ−３−（２'，３'−Ｏ−イソプロピリデン−５'−Ｏ−トリチル−β−Ｌ−リボフラノシル）ピラゾール−５−カルボキサミド（

７４ ） エステル

７３ （６．３０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を乾燥アンモニアメタノール溶液（７０ｍＬ）中に含む溶液をスチールボンベ中において９ ０〜９５℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残さをヘキサン／酢酸エチル（３：２）を溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ−に付した。必要なフラクションを集め、蒸発させて生成物４．５４ｇ （７８％）をβ：α混合物を含むガラス質物質として得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）δ１．４０〜１．６２（２ｓ，６Ｈ），３．１１〜３ ．２４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．１１ （ｄｄ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，ＯＨ交換可能） および７．２３〜７．５０（ｍ，１７Ｈ） 実施例５７ ３−β−Ｌ−リボフラノシル−４−ヒドロキシピラゾール−５−カルボキサミド（Ｌ−ピラゾマイシン；

７５ ） 化合物

７４ （４．４０ｇ，８．１３ｍｍｏｌ）を９０％ＣＦ

₃ ＣＯ

₂ Ｈ（２０ｍ Ｌ）中に含む溶液を室温で４５分間攪拌した。次に溶媒を減圧下に５℃で除去して白色固形物（１．９０ｇ，９０．４８％）を得た。得られた残さを、ＥｔＯＡ ｃ−ｉＰｒＯＨ −Ｈ

₂ Ｏ（４：１：２）を溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラム上のクロマトグラフィーにかけた。純化合物ｂおよび異性体ａを含むフラクションを別々に集め、温度＜２０℃で蒸発させた。水から再結晶することにより純β異性体８００ｍｇを得た。：融点１１１〜１１３℃

¹ Ｈ ＮＭＲ：β異性体（Ｄ

₂ Ｏ）δ３．７３〜３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０（ ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ）および４．９０〜４ ．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ

_1,2 ＝７．４２Ｈｚ）．Ｃ

₉ Ｈ

₁₃ Ｎ

₃ Ｏ

₆ （２５９．２２）としての計算値：Ｃ，４１．７０；Ｈ，５．０５；Ｎ，１６．２１．実測値：Ｃ， ４１．８８；Ｈ，５．０４；Ｎ，１６．５８ α：β混合物の単離収率：１．９ ０ｇ（９０％） 異性体１００ｍｇを泡状物として単離した。

¹ Ｈ ＮＭＲ：α異性体（Ｄ

₂ Ｏ）δ３．６５〜３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０６ 〜４．１１（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．４１（ｍ，２Ｈ）および５．２０（ｄ ，１Ｈ，Ｊ

_1,2 ＝３．３０Ｈｚ）．Ｃ

₉ Ｈ

₁₃ Ｎ

₃ Ｏ

₆としての計算値：Ｃ，４１．７ ０；Ｈ，５．０５；Ｎ，１６．２１．実測値：Ｃ，４１．９１；Ｈ，５．０８； Ｎ，１６．０２ Ｌ−ピラゾマイシンの分離不可能混合物１．０ｍｇも単離した。 α：β異性体の純度も、水中のアセトニトリル０〜１０％のグラジエントを用いるＣ１８逆相ＨＰＬＣにより測定する。α異性体の保持時間Ｒｔは５．７１６ であり、β異性体の保持時間は７．１３５である。ＨＰＬＣによりＬ−ピラゾマイシンのβおよびα混合物の純度が９９．０％より高いことがわかる。 実施例５８ ２，５−アンハイドロ−Ｌ−アロアミジン塩酸塩の調製（

７６ ） ２，５−アンハイドロ−Ｌ−アロンイミド酸メチル（３．８２ｇ，２０．０ｍ ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．０７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を、アンモニアメタノール溶液（６０ｍＬ、ドライアイス−アセトン温度で１時間飽和）に溶解した。その後、この混合物を、厚壁スチールボンベ中において室温で１６時間攪拌させた。スチールボンベを冷却し、注意深く開け、溶液を蒸発乾燥させた。得られる固形物を乾燥させて表記化合物４．１０ｇを定量的収率で得た。 実施例５９ ２−（β−Ｌ−リボフラノシル）ピリミジン−６（１Ｈ）−オキソ−４−カルボン酸（

７７ ） ２，５−アンハイドロ−Ｌ−アロアミジン塩酸塩（４．０ｇ，１８．６６ｍｍ ｏｌ）を水（６０ｍＬ）中に含む溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ，２０ｍＬ， ２０．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムオキサロ酢酸エチル（４．２０ｇ，２０． ０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、続いてＨ

⁺樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ−Ｘ８）でｐＨ２に中和した。反応混合物を濾過し、最小体積まで濃縮した。シリカゲルを添加し、蒸発乾燥させた。得られた粉末を、フラッシュカラムの最上部に乗せ、酢酸エチル／アセトン／メタノール／水（３／１ ／１／１）混合物で、より迅速に動く化合物が溶離されるまで溶離した。次にカラムをメタノールで溶離し、化合物を含むフラクションを集め、メタノールを除去して褐色吸湿性化合物を得た。単離収率：４．５０ｇ（８９％）。この化合物を、さらに特徴付けること無くそのまま次の工程に用いた。 実施例６０ ２−（β−Ｌ−リボフラノシル）ピリミジン−６（１Ｈ）−オキソ−４−カルボン酸エチル（

７８ ） 酸

７７ （４．５０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）中に含む充分に乾燥された懸濁液を氷浴中で冷却し、無水塩化水素ガスを５分間吹き込んだ。この反応混合物にオルト蟻酸トリエチル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、得られた暗色固形物を、 さらに、ジクロロメタン／メタノール（９／１）混合物を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純フラクションを集め、濃縮して固形化合物４．５５ｇ（９２％）を得た。この化合物は不純であるとわかったので、さらに対応する四酢酸エステルに収率４７％で転化した。四酢酸エステルをカラムクロマトグラフィーにより精製した。 実施例６１ ２−（β−Ｌ−リボフラノシル）ピリミジン−６（１Ｈ）−オキソ−４−カルボキサミド（

７９ ） 前記四酢酸エステル（１．８０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を飽和アンモニアメタノール溶液（６０ｍＬ）中に含む溶液をスチールボンベ中において１００℃で１ ７時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して白色固形物を得た。固形物をさらに酢酸エチルと粉砕し濾過した。固形物を無水エタノールから再結晶して純生成物０．８３ｇ（８２％）を白色固形物として得た。 融点２００〜２０２℃；

¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ

₂ ＳＯ−ｄ

₆ ）δ３．３５〜３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｃ

₅・Ｈ）， ３．８４（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₄・Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ

₃・Ｈ），４．２２（ ｍ，１Ｈ，Ｃ

₂・Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ，Ｃ

₅・ＯＨ，Ｄ

₂ Ｏ交換可能），４ ．８０（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₁・Ｈ，Ｊ

_1,2 ＝５．７７Ｈｚ），４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₃・ＯＨ，Ｄ

₂ Ｏ交換可能），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｃ

₂・ＯＨ，Ｄ

₂ Ｏ交換可能） ，７．８５（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ

₂ ），８．１９（ｂ ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ

₂ ）および９．０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）．Ｃ

₁₀ Ｈ

₁₃ Ｎ

₃ Ｏ

₄ （２ ３９．２３）としての計算値：Ｃ，４４．２８；Ｈ，４．８３；Ｎ，１５．４９ ．実測値：Ｃ，４４．５８；Ｈ，５．１７；Ｎ，１５．２８ 前述の態様は説明のためだけのものであり、当業者はその修正を行い得ることを理解すべきである。従って、本発明はここに開示の態様に限定されず、添付の請求の範囲によってのみ限定される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１０月１４日（１９９８．１０．１４） 【補正内容】 反応液を０℃で１時間攪拌し室温で３６時間攪拌し、蒸発乾燥させた。 残さを水（２００ｍＬ）に溶解させ、固体ＮａＨＣＯ ₃をゆっくり添加してｐＨを７に調節した。 水性混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （２５０ｍＬ）中に抽出し、水（１５０ｍＬ ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し濃縮させた。 油状残さをシリカゲル床（２００ｇ）で濾過し、ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ ：ＥｔＯＡｃ（８：２，１０００ｍＬ ）で洗浄した。 濾液を蒸発させ、油状物を次の反応にそのまま用いた。 実施例２ １，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノース（ ２ ） 前記反応からのシロップ（ １９ ）（２９．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２×１００ｍＬ）と共蒸発させて、真空下に室温で固体ＮａＯＨにより一晩乾燥させた。 乾燥シロップを氷酢酸（１５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下に０℃に冷却した。 この冷たい溶液に、無水酢酸（３５ｍｌ）を添加し、続いて１５分間かかってＨ ₂ Ｓ○ ₄ （１０ｍＬ）を非常にゆっくり添加した。 反応混合物を室温で一晩攪拌し、攪拌下に氷（２００ｇ）に注いだ。 混合物をＣＨＣｌ ₃ （２×２００ｍＬ） で抽出し、有機抽出物を水（２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ ₃ （２００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗い、無水Ｎａ ₂ ＳＯ ₄で乾燥し、蒸発乾燥させた。 得られたシロップ３０ｇ（９４％）は、グリコシル化反応のために充分であることがわかった。 実施例３ Ａ １−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）−１，２， ４−トリアゾール−３−カルホン酸メチル（ ２０ ）メチル１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（０．６４ｇ，５ｍｍｏｌ）、１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノース（ ２） （１．５ｇ，４．７２ｍｍ ｏｌ）およびビス（ｐ−ニトロフェニル）−ホスフェート（２０ｍｇ）の混合物を梨型フラスコに入れ、予備加熱油浴（１６０〜１６５℃）中に入れた。 フラスコを水アスピレーターに接続し、減圧下に攪拌しつつ１６０〜１６５℃（油浴温度）に２５分間維持した。 反応混合物を除去し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍ Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ ₃ （１００ｍＬ）で希釈した。 生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。 有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥し、蒸発乾燥させた。 得られた残さを、ＣＨＣｌ ₃ →ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュカラムにより精製した。 純フラクションを集め、蒸発乾燥して純生成物１．２ｇ（６６％）を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ）δ２．１０（３ｓ，９Ｈ，３ＣＯＣＨ ₃ ），３．９８ （ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃ ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），５． ５４（ｔ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｃ ₁・Ｈ）， および８．３８（ｓ，１Ｈ，Ｃ ₃ Ｈ）． Ｃ ₁₅ Ｈ ₁₉ Ｎ ₃ Ｏ ₉ （３８５．２２）としての計算値：Ｃ，４６．７５；Ｈ，４．９７；Ｎ，１０．９１． 実測値：Ｃ，４６ ． ８２；Ｈ，４．５７；Ｎ＝１０．７１ 実施例３Ｂ １−β−Ｌ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（ ２１ ） 基質（ ２０ ）（１．１ｇ）を０℃でＣＨ ₃ ＯＨ／ＮＨ ₃に溶解し、スチールボンベ中に入れた。 ホンベを閉じ、室温で１８時間攪拌した。 スチールボンベを冷却し、開き、蒸発乾燥させた。 残さを少量のエタノールで結晶化させようとした。 生成物は結晶化したが、濾過時に、結晶は水を再び吸収し、ペーストになった。 結晶化を数回繰り返した。 最終的に、これをメタノール／エタノール混合物から結晶化させた。 無色結晶を濾過し、メタノールで洗い、真空下に乾燥させた。 濾液を再度蒸発させ、放置するとさらなる結晶が得られた。 合計収率：０． ５ｇ（７２％）；融点：１７７〜１７９℃；［ａ］ _D ＝＋３８．３３（ｃ３ｍｇ ／ｍＬ Ｈ ₂ Ｏ）；Ｄ型のリバビリン［ａ］ _D ＝−３６．０（ｃ３．０ｍｇ／ｍＬ Ｈ ₂ Ｏ） ¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ ₂ ＳＯ−ｄ ₆ ）δ３．４６（ｍ，１Ｈ，Ｃ ₅・Ｈ），３．６０（ ｍ，１Ｈ，Ｃ ₅・Ｈ），３．９２（ｑ，１Ｈ，Ｃ ₄・Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ） ，４．３４（ｑ，１Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｃ ₅・ＯＨ），５．２０（ｄ， １Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｃ ₁・Ｈ），７．６０（ ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），および８．８２（ｓ，１ Ｈ，Ｃ ₃ Ｈ）． Ｃ ₈ Ｈ ₁₂ Ｎ ₄ Ｏ ₅ （２４４．２０）としての計算値：Ｃ，３９．３４ ：Ｈ，４．９５；Ｎ，２２．９４． 実測値：Ｃ，３９．２３；Ｈ，４．９７；Ｎ ，２２．９１ 実施例４ ２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−リボース（ ２２ ） Ｌ−リボース（３０．０ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を無水アセトン（２００ｍＬ）中に含む懸濁液に攪拌下に、アルゴン雰囲気下に室温でヨウ素（１．２７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。 反応混合物を１時間攪拌し（この期間中に溶液は均質になる）、チオ硫酸ナトリウム溶液（１Ｍ）でクエンチする。 溶液を蒸発乾燥させた。 請求の範囲 １． 式（Ｉ）で示される構造を有し、糖がＬ構造である化合物：

¹ 、ＣＣ ＯＮＨ

₂ 、ＣＣＨ

₃ 、Ｃ−Ｒ

²またはＰから選択され；Ｒ

¹は独立してＨ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ

₃ 、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリールであり；Ｒ

²は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ

₂ ． ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、 低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環； Ｄは独立してＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ

¹ 、ＣＣＯＮＨ

₂ 、ＣＣＨ

₃

、Ｃ−Ｒ

² 、Ｐから選択されまたは存在せず、Ｒ

¹は独立してＨ、Ｏ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ

₃ 、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリール、Ｒ

²は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ 、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂ 、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、 低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環； Ｘは独立してＯ、Ｓ、ＣＨ

₂またはＮＲであり；ここでＲはＣＯＣＨ

₃ ； Ｒ

¹およびＲ

⁴は独立してＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＣＨ

₂ ＯＨ、低級アルキルおよび低級アルキルアミンから選択され； Ｒ

₂ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₆ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ハロゲン、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＮＨ

₂ 、ＯＣＨ

₃ 、ＮＨＣＨ

₃ 、ＯＮＨＣＨ

₃ 、ＳＣＨ

₃ 、ＳＰｈ、 アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミンおよび置換ヘテロ環から選択され； および Ｒ

₁ 、Ｒ

₂ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₄ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₆ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は同時に全て置換されることはなく；例えば Ｒ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝Ｈの場合、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素または存在せず； Ｒ

₁ 、Ｒ

₄またはＲ

₅が置換されている場合、Ｒ

₇ ＝Ｒ

₈ ＝ＨおよびＲ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝Ｏ Ｈであり； Ｒ

₂またはＲ

₃か置換されている場合、Ｒ

₇およびＲ

₈はＨまたはＯＨであり； Ｒ

₇またはＲ

₈が置換されている場合、Ｒ

₂およびＲ

₃はＨまたはＯＨであり； Ｒ

₇およびＲ

₈が水素である場合、Ｒ

₂およびＲ

₃はＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＣＨ またはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ

₂の場合、Ｒ

₂はＨ、ＯＨ、Ｃ Ｈ

₃ 、ハロゲン、Ｎ

₃ 、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＣＨ

₂ ＯＣＨ

₃ 、ＣＨ

₂ Ｓ Ｈ、ＣＨ

₂ Ｆ、ＣＨ

₂ Ｎ

₃ 、アリール、アリロキシまたはヘテロ環ではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ− ＮＨ

₂ ；ＥはＣＨ、Ｃ−ＣＨ

₃またはハロゲン；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ

₃の場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ

₃ ；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ

₃ ；ＥはＣ Ｈ、Ｃ−ＣＨ

₃またはＣ−ＣＯＮＨ

₂ ；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、またはＣＨ

₂の場合、 Ｒ

₂はＨまたはＯＨでなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ；ＣＯまたはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−ＯＣＨ

₃ ； Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；ＥはＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝ＮまたはＣ Ｏ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ

₂

；ＥはＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく；および Ａ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ：Ｄ＝ＣＯ，ＣＳまたはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＮまたはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではない。 ２． 式（ＩＩＩ）で示される構造をさらに有する請求項１に記載の化合物： 式中、 Ｘは独立してＯ、Ｓ、ＣＨ

₂およびＮＲ、ここでＲはＣＯＣＨ

₃ ； Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ

₂ 、ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ Ｓ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ

₂ ． ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ） ＯＭｅ、ヘテロ環、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルキルアリールから選択され； Ｒ

₁およびＲ

₄は、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＣＨ

₂ ＯＨ、低級アルキルまたは低級アルキルアミンから選択され；およびＲ

₂ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₆ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ハロゲン、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＮＨ

₂ 、ＯＣＨ

₃ 、Ｎ ＨＣＨ

₃ 、ＯＮＨＣＨ

₃ 、ＳＣＨ

₃ 、ＳＰｈ、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミンまたは置換ヘテロ環から選択され、 Ｒ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝Ｈの場合、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素または存在せず、 式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ'は好ましくはカルボキサミドまたはＣＮ およびＲ''は水素もしくはハロゲン；Ｒ

₁ ＝Ｒ

₄ ＝Ｒ

₅ ＝Ｒ

₇ ＝Ｒ

₈ ＝ＨおよびＲ

₂

＝Ｒ

₃ ＝ＯＨ、および好ましくはＸは酸素を表わす。 ３． 式（ＩＶ）で示される構造をさらに有する請求項１に記載の化合物： 式中、 Ａは、独立してＮまたはＣから選択され； Ｂ、Ｃ、ＥまたはＦは、独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ

¹ 、 ＣＣＯＮＨ

₂ 、ＣＣＨ

₃ 、Ｃ−Ｒ

²またはＰから選択され；Ｒ

¹は、独立して、Ｈ、 低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ

₃ 、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリールであり、Ｒ

²は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ Ｈ

₂ ． ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環であり； Ｘは、独立してＯ、Ｓ、ＣＨ

₂またはＮＲ；ここでＲはＣＯＣＨ

₃であり； Ｒ

₁およびＲ

₄は、独立してＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＣＨ

₂ ＯＨ、低級アルキルまたは低級アルキルアミンから選択され；および Ｒ

₂ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₆ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は、独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ハロゲン、ＮＨ

₂ 、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＯＣＨ

₃ 、ＮＨＣＨ

₃ 、ＯＮＨＣＨ

₃ 、ＳＣＨ

₃ 、ＳＰｈ 、アルケニル、アリル、低級アルキル、低級アルキルアミンまたは置換ヘテロ環から選択され；例えは、 Ｒ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝Ｈの場合、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素または存在せず、 Ａは炭素；Ｂ＝Ｅ＝Ｎ；ＣはＮ−Ｐｈの場合、ＦはＣＨではなく、 Ａ＝Ｎ；ＣはＣＨ：Ｂ＝Ｅ＝Ｃ−ＣＨ

₃の場合、Ｆは窒素でなく；および Ａは炭素、Ｂ＝Ｎ：Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＨ

₂ ；Ｅ＝ＣＨ；Ｆ＝Ｓの場合、ＸはＣＨ

₂

ではなく、 式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ

₁は、好ましくはＨ、低級アルキルまたはアリル；Ｒ

₂は、好ましくはＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｏ） ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ

₂ ． ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ

₂またはＣ（＝ＮＨ）ＯＭｅ；およびＲ

₁ ＝Ｒ

₄ ＝Ｒ

₅ ＝Ｒ

₇ ＝Ｒ

₈ ＝Ｈ、好ましくはＲ

₂

＝Ｒ

₃ ＝ＯＨおよび好ましくはＸは酸素である。 ４． 式（Ｖ）で示される構造をさらに有する請求項１に記載の化合物： 式中、 Ａは、独立してＮまたはＣから選択され； Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆは、独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ

¹ 、ＣＣ ＯＮＨ

₂ 、ＣＣＨ

₃ 、Ｃ−Ｒ

²またはＰから選択され；Ｒ

¹は独立してＨ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ

₃ 、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリールであり；Ｒ

₂は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ

₂ ． ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環； Ｄは独立してＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ

¹ 、ＣＣＯＮＨ

₂ 、ＣＣＨ

₃ 、Ｃ−Ｒ

² 、Ｐから選択されまたは存在せず、Ｒ

¹は独立してＨ、Ｏ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ

₃ 、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリール、Ｒ

²は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ 、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂ 、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、 低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環； Ｘは独立してＯ、Ｓ、ＣＨ

₂またはＮＲであり；ここでＲはＣ ＯＣＨ

₃ ； Ｒ

¹およびＲ

⁴は独立してＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＣＨ

₂ ＯＨ、低級アルキルおよび低級アルキルアミンから選択され；および Ｒ

₂ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₆ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ハロゲン、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＮＨ

₂ 、ＯＣＨ

₃ 、ＮＨＣＨ

₃ 、ＯＮＨＣＨ

₃ 、ＳＣＨ

₃ 、ＳＰｈ、 アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミンおよび置換ヘテロ環から選択され；例えば Ｒ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝Ｈの場合、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素または存在せず； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＣＨ またはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ

₂の場合、Ｒ

₂はＨ、ＯＨ、Ｃ Ｈ

₃ 、ハロゲン、Ｎ

₃ 、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＣＨ

₂ ＯＣＨ

₃ 、ＣＨ

₂ Ｓ Ｈ、ＣＨ

₂ Ｆ、ＣＨ

₂ Ｎ

₃ 、アリール、アリロキシまたはヘテロ環ではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＣＨ 、Ｃ−ＣＨ

₃またはハロゲン：Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ

₃の場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ

₃ ；Ｄ＝ＣＨまたはＣ −ＣＨ

₃ ；ＥはＣＨ、Ｃ−ＣＨ

₃またはＣ−ＣＯＮＨ

₂ ；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、またはＣＨ

₂の場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨでなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ；ＣＯまたはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−ＯＣＨ

₃ ； Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；ＥはＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝ＮまたはＣ Ｏ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ

₂

；ＥはＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく；および Ａ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ、ＣＳまたはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＮまたはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ：Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではない。 ５． Ａ、ＢおよひＥが窒素、ＣがＣ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ

₂ 、Ｄが存在せず、ＦがＣＨ 、Ｘが酸素、Ｒ

₁ 、Ｒ

₄ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₇およびＲ

₈が水素、およびＲ

₂ 、Ｒ

₃およびＲ

₆が水素である請求項１に記載の化合物。 ６．

Ｒ ₂およびＲ ₃かＯＨ、Ｒ ₅およひＲ ₆の一方がＨおよび他方がＯＨ、Ａ、Ｃお

よびＦがＮ、Ｄか存在せず、およびＥがＣ−ＣＯ−ＮＨ ₂であるＬ−リバビリン

を含む請求項１に記載の

化合物。

７ ． 化合物がα−ヌクレオシドを含む請求項１〜

６のいずれか１項に記載の化合物。

８ ． 化合物がβ−ヌクレオシドを含む請求項１〜

６のいずれか１項に記載の化合物。

９ ． 請求項１〜

６のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容できるエステルまたは塩を、少なくとも一つの薬学的に許容できるキャリアと混合して含む薬剤

化合物 。

１０ ． 請求項１〜

６のいずれか１項に記載の化合物の投与に正反応を示す炎症性の医学的症状を有する患者を治療する方法であって、化合物を提供し、患者に所定量の化合物を投与し、効果および副作用について患者をモニターすることを含む方法。

１１ ． 症状が感染を含む請求項

１０に記載の方法。

１２ ． 症状が寄生虫の侵入を含む請求項

１０に記載の方法。

１３ ． 症状が新生物を含む詰求項

１０に記載の方法。

１４ ． 症状が自己免疫疾患を含む詰求項

１０に記載の方法。

１５ ． 化合物を患者に投与する工程が、治療的量の化合物を投与することを含む請求項

１０に記載の方法。

１６ ． 請求項１〜

６のいずれかの化合物を提供し、患者に所定量の化合物を投与することを含んでなる、患者におけるＴｈ１およびＴｈ２活性を調節する方法。 【手続補正書】 【提出日】平成１２年８月１１日（２０００．８．１１） 【補正内容】

請求の範囲 １． 式（Ｉ）で示される構造を有し、糖がＬ構造である化合物： 式中、 Ａは、独立してＮまたはＣから選択され； Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆは、独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ

¹ 、ＣＣ ＯＮＨ

₂ 、ＣＣＨ

₃ 、Ｃ−Ｒ

²またはＰから選択され；Ｒ

¹は独立してＨ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ

₃ 、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリールであり；Ｒ

²は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ

₂ ． ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環； Ｄは独立してＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、０、ＮＲ

¹ 、ＣＣＯＮＨ

₂ 、ＣＣＨ

₃ 、Ｃ−Ｒ

² 、Ｐから選択され、または存在せず、Ｒ

¹は独立してＨ、Ｏ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ

₃ 、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリール、Ｒ

²は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ Ｎ、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂ 、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環； Ｘは独立してＯ、Ｓ、ＣＨ

₂またはＮＲであり；ここでＲはＣＯＣＨ

₃ ； Ｒ

₁およびＲ

₄は独立してＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＣＨ

₂ ＯＨ、低級アルキルおよび低級アルキルアミンから選択され； Ｒ

₂ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₆ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ハロゲン、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＮＨ

₂ 、ＯＣＨ

₃ 、ＮＨＣＨ

₃ 、ＯＮＨＣＨ

₃ 、ＳＣＨ

₃ 、ＳＰｈ、 アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミンおよび置換ヘテロ環から選択され；および Ｒ

₁ 、Ｒ

₂ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₄ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₆ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は同時に全て置換されることはなく； Ｒ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝Ｈの場合、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素または存在せず； Ｒ

₁ 、Ｒ

₄またはＲ

₅が置換されている場合、Ｒ

₇ ＝Ｒ

₈ ＝ＨおよびＲ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝Ｏ Ｈであり； Ｒ

₂またはＲ

₃が置換されている場合、Ｒ

₇およびＲ

₈はＨまたはＯＨであり； Ｒ

₇またはＲ

₈が置換されている場合、Ｒ

₂およびＲ

₃はＨまたはＯＨであり； Ｒ

₇およびＲ

₈がヒドロキシルである場合、Ｒ

₂およびＲ

₃はＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＣＨ またはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ

₂の場合、Ｒ

₂はＨ、ＯＨ、Ｃ Ｈ

₃ 、ハロゲン、Ｎ

₃ 、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＣＨ

₂ ＯＣＨ

₃ 、ＣＨ

₂ Ｓ Ｈ、ＣＨ

₂ Ｆ、ＣＨ

₂ Ｎ

₃ 、アリール、アリロキシまたはヘテロ環ではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＣＨ 、Ｃ−ＣＨ

₃またはハロゲン；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ

₃の場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ

₃ ；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ

₃ ；ＥはＣ Ｈ、Ｃ−ＣＨ

₃またはＣ−ＣＯＮＨ

₂ ；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝ＯＮまたはＣＨ

₂の場合、 Ｒ

₂はＨまたはＯＨでなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ；ＣＯまたはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−ＯＣＨ

₃ ； Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；ＥはＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝ＮまたはＣ Ｏ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ

₂

；ＥはＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく；および Ａ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ，ＣＳまたはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＮまたはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではない。 ２． 式（ＩＩＩ）で示される構造を有する請求項１に記載の化合物： 式中、 Ｘは独立してＯ、Ｓ、ＣＨ

₂およびＮＲ、ここでＲはＣＯＣＨ

₃ ； Ｒ'およびＲ”は、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ

₂ 、ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｓ ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ

₂ ．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ Ｍｅ、ヘテロ環、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルキルアリールから選択され； Ｒ

₁およびＲ

₄は、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＣＨ

₂ ＯＨ、低級アルキルまたは低級アルキルアミンから選択され；および Ｒ

₂ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₆ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ハロゲン、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＮＨ

₂ 、ＯＣＨ

₃ 、ＮＨＣＨ

₃ 、ＯＮＨＣＨ

₃ 、ＳＣＨ

₃ 、ＳＰ ｈ、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミンまたは置換ヘテロ環から選択され、 Ｒ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝Ｈの場合、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素または存在せず、 式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ'は好ましくはカルボキサミドまたはＣＮ およびＲ”は水素もしくはハロゲン；Ｒ

₁ ＝Ｒ

₄ ＝Ｒ

₅ ＝Ｒ

₇ ＝Ｒ

₈ ＝ＨおよびＲ

₂ ＝ Ｒ

₃ ＝ＯＨ、および好ましくはＸは酸素を表わす。 ３． 式（ＩＶ）で示される構造を有する請求項１に記載の化合物： 式中、 Ａは、独立してＮまたはＣから選択され； Ｂ、Ｃ、ＥおよびＦは、独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ

¹ 、ＣＣＯＮＨ

₂ 、ＣＣＨ

₃ 、Ｃ−Ｒ

²またはＰから選択され；Ｒ

¹は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ

₃ 、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリールであり、Ｒ

²は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂

、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ

₂ ． ＨＣｌ、Ｃ（＝Ｎ ＯＨ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環であり； Ｘは、独立してＯ、Ｓ、ＣＨ

₂またはＮＲ；ここでＲはＣＯＣＨ

₃であり； Ｒ

₁およびＲ

₄は、独立してＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＣＨ

₂ ＯＨ、低級アルキルまたは低級アルキルアミンから選択され；および Ｒ

₂ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₆ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は、独立してＨ）ＯＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ハロゲン、ＮＨ

₂ 、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＯＣＨ

₃ 、ＮＨＣＨ

₃ 、ＯＮＨＣＨ

₃ 、ＳＣＨ

₃ 、ＳＰｈ 、アルケニル、アリル、低級アルキル、低級アルキルアミンまたは置換ヘテロ環から選択され；、 Ｒ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝Ｈの場合、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素または存在せず、 Ａは炭素；Ｂ＝Ｅ＝Ｎ；ＣはＮ−Ｐｈの場合、ＦはＣＨではなく、 Ａ＝Ｎ；ＣはＣＨ；Ｂ＝Ｅ＝Ｃ−ＣＨ

₃の場合、Ｆは窒素でなく；および Ａは炭素、Ｂ＝Ｎ；Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＨ

₂ ；Ｅ＝ＣＨ；Ｆ＝Ｓの場合、ＸはＣＨ

₂

ではなく、 式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ

¹は、好ましくはＨ、低級アルキルまたはアリル；Ｒ

²は、好ましくはＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｏ） ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ

₂ ． ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ

₂またはＣ（＝ＮＨ）ＯＭｅ；およびＲ

₁ ＝Ｒ

₄ ＝Ｒ

₅ ＝Ｒ

₇ ＝Ｒ

₈ ＝Ｈの場合、好ましくはＲ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝ＯＨおよび好ましくはＸは酸素である。 ４． 式（Ｖ）で示される構造を有する請求項１に記載の化合物： 式中、 Ａは、独立してＮまたはＣから選択され； Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆは、独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ

¹ 、ＣＣ ＯＮＨ

₂ 、ＣＣＨ

₃ 、Ｃ−Ｒ

²またはＰから選択され；Ｒ

¹は独立してＨ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ

₃ 、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリールであり；Ｒ

²は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ

₂ ． ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ

₂ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅＮ低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環； Ｄは独立してＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ

¹ 、ＣＣＯＮＨ

₂ 、ＣＣＨ

₃

、Ｃ−Ｒ

² 、Ｐから選択されまたは存在せず、Ｒ

¹は独立してＨ、Ｏ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ

₃ 、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニルまたは低級アルキルアリール、Ｒ

²は独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ 、Ｎ

₃ 、 ＮＨ

₂ 、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリールまたは置換ヘテロ環； Ｘは独立してＯ、Ｓ、ＣＨ

₂またはＮＲであり；ここでＲはＣＯＣＨ

₃ ； Ｒ

₁およびＲ

₄は独立してＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ＣＨ

₂ ＯＨ、低級アルキルおよび低級アルキルアミンから選択され；および Ｒ

₂ 、Ｒ

₃ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₆ 、Ｒ

₇およびＲ

₈は独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ

₃ 、ハロゲン、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＮＨ

₂ 、ＯＣＨ

₃ 、ＮＨＣＨ

₃ 、ＯＮＨＣＨ

₃ 、ＳＣＨ

₃ 、ＳＰｈ、 アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミンおよび置換ヘテロ環から選択され； Ｒ

₂ ＝Ｒ

₃ ＝Ｈの場合、Ｒ

₇およびＲ

₈は水素または存在せず； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＣＨ またはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ

₂の場合、Ｒ

₂はＨ、ＯＨ、Ｃ Ｈ

₃ 、ハロゲン、Ｎ

₃ 、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ

₂ ＯＨ、ＣＨ

₂ ＯＣＨ

₃ 、ＣＨ

₂ Ｓ Ｈ、ＣＨ

₂ Ｆ、ＣＨ

₂ Ｎ

₃ 、アリール、アリロキシまたはヘテロ環ではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＣＨ 、Ｃ−ＣＨ

₃またはハロゲン；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ

₃の場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ

₃ ；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ

₃ ；ＥはＣ Ｈ、Ｃ−ＣＨ

₃またはＣ−ＣＯＮＨ

₂ ；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝ＯＮまたはＣＨ

₂の場合、 Ｒ

₂はＨまたはＯＨでなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ；ＣＯまたはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−ＯＣＨ

₃ ； Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；ＥはＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝ＮまたはＣ Ｏ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ

₂

；ＥはＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではなく；および Ａ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ、ＣＳまたはＣ−ＮＨ

₂ ；ＥはＮまたはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏの場合、Ｒ

₂はＨまたはＯＨではない。 ５． Ａ、ＢおよびＥが窒素、ＣがＣ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ

₂ 、Ｄが存在せず、ＦがＣＨ 、 Ｘが酸素、Ｒ

₁ 、Ｒ

₄ 、Ｒ

₅ 、Ｒ

₇およびＲ

₈がヒドロキシ、およびＲ

₂ 、Ｒ

₃およびＲ

₆が水素である請求項１に記載の化合物。 ６． Ｒ

₂およびＲ

₃がＯＨ、Ｒ

₅およびＲ

₆の一方がＨおよび他方がＯＨ、Ａ、ＣおよびＦがＮ、Ｄが存在せず、およびＥがＣ−ＣＯ−ＮＨ

₂であるＬ−リバビリンからなる請求項１に記載の化合物。 ７． 化合物がα−ヌクレオシドである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 ８． 化合物がβ−ヌクレオシドである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 ９． 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できるエステルまたは塩を、少なくとも一つの薬学的に許容できるキャリアと混合して含む薬剤組成物。 １０． 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を提供し、この化合物の投与に正反応を示す炎症性の医学的症状を有する患者に所定量の化合物を投与し、効果および副作用について患者をモニターすることによって患者を治療するための薬剤の製造における前記化号物の使用。 １１． 症状が感染である請求項１０に記載の使用。 １２． 症状が寄生虫の侵入である請求項１０に記載の使用。 １３． 症状が新生物である請求項１０に記載の使用。 １４． 症状が自己免疫疾患である請求項１０に記載の使用。 １５． 化合物を患者に投与するステップが、治療量の化合物を投与することからなる請求項１０に記載の使用。 １６． 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を提供し、患者に所定量の化合物を投与することによって患者のＴｈ１およびＴｈ２活性を逆に調節するための薬剤の製造における前記化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. ⁷識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/706 Ａ６１Ｋ 31/706 31/7068 31/7068 Ａ６１Ｐ 31/00 Ａ６１Ｐ 31/00 33/00 33/00 35/00 35/00 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｈ 19/04 Ｃ０７Ｈ 19/04 19/052 19/052 19/056 19/056 19/067 19/067 19/12 19/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，Ａ Ｚ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アルベルト，デベロン アメリカ合衆国、カリフオルニア・92626、 コスタ・メサ、ハイランド・アベニユー・ 3300、アイ・シー・エヌ・フアーマシユー テイカルズ・インコーポレイテツド