Novel compound专利检索-杂环化合物在稠环系中至少有1个杂环具有氧原子和硫原子作为仅有的杂环原子专利检索查询-专利查询网

Novel compound
申请号	JP2001511449	申请日	2000-07-20	公开(公告)号	JP2003505388A	公开(公告)日	2003-02-12
申请人	アストラゼネカ・アクチエボラーグ;			发明人	アールフ・クラーソン; オード・イェイル・ベルイェ; ブリト・マーリー・スワーン;
摘要	(57)【要約】本発明は良好な鎮痛活性を示しそして慢性痛の治療に特に有効である式Ｉのあるスピロオキシインドール誘導体、及びそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。【化１】
权利要求	【特許請求の範囲】【請求項１】ラセミ形体又は鏡像異性体の形体の式Ｉ【化１】の化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩。上記式中、Ｒ ¹はａ）Ｈ、ｂ）置換された又は置換されていないＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｃ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシＣ ₂ 〜Ｃ ₆アルキル、ｄ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルチオＣ ₂ 〜Ｃ ₆アルキル、ｅ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｆ）アリールＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｇ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルケニル、又はｈ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆シクロアルキルＣ ₁ 〜Ｃ ₂アルキルであり、Ｒ ²はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｃ）Ｃ ₂ 〜Ｃ ₄アルキニル、ｄ）ハロゲン、ｅ）置換された又は置換されていないカルバモイル、ｆ）置換された又は置換されていないカルバモイルオキシ、ｇ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルカルボニル、ｈ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシカルボニル、ｉ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルカルボニルオキシ、ｊ）ヒドロキシ置換Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｋ）シアノ、ｌ）ニトロ、ｍ）アミノ、ｎ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｏ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシ、ｐ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルチオ、ｑ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルスルフィニル、ｒ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルスルホニル、ｓ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルフィニルアルキル、ｔ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルホニルアルキル、ｕ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルスルホニルアミノ、ｖ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルスルホニルアミノ、ｗ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₂アルキルスルホニルオキシ、ｘ）アミノスルホニル、ｙ）アミノスルホニルオキシ、ｚ）アリール、ａａ）ヘテロアリール、ｂｂ）アリールカルボニル、ｃｃ）ヘテロアリールカルボニル、ｄｄ）アリールスルフィニル、ｅｅ）ヘテロアリールスルフィニル、ｆｆ）アリールスルホニル、ｇｇ）芳香族部分が場合により置換されているヘテロアリールスルホニル、ｈｈ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルカルボニルアミノ、ｉｉ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシカルボニルアミノ、ｊｊ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル−チオカルボニル、ｋｋ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシ−チオカルボニル、ｌｌ）ホルミル、又はｍｍ）アルコキシスルホニルアミノであり、Ｒ ³はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｃ）ハロゲン、ｄ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシ、ｅ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、ｆ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシ、ｇ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルチオ、ｈ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルフィニル、ｉ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルホニル、ｊ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルフィニルＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｋ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルホニルＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｌ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルホニルアミノ、ｍ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルホニルアミノ、ｎ）アミノスルホニル、又はｏ）アミノスルホニルオキシであり、Ｒ ⁴はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）ハロゲンであり、Ｒ ²及びＲ ³はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により１つ又はそれより多い別のヘテロ原子を含む、及び／又は場合によりハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシ、ＣＦ ₃ 、ＯＨ、シアノ、アミノ、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル−ＮＨ−、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル) ₂ −Ｎ−、ＣＮ、ＮＨ ₂ ＳＯ ₂ 、ＮＨ ₂ ＣＯ−、又はＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル−ＣＯ−から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されている、飽和又は不飽和の環を形成し、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴のいずれかのアミノ部分は場合により、環の一部分であり得る１つ又は２つのＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル基で置換されることができ、Ａｒはａ）ベンゼン、ｂ）ピリジン、ｃ）チオフェン、ｄ）ピラジン、ｅ）ピリミジン、ｆ）オキサゾール、ｇ）チアゾール、ｈ）ピロール、ｉ）ピラゾール、又はｊ）フランであり、Ｘはａ）−ＮＨＣＯ−、ｂ）−ＣＯＮＨ−、ｃ）−ＮＨ−ＳＯ ₂ −、ｄ）−ＳＯ ₂ ＮＨ−、ｅ）−ＯＣＨ ₂ −、ｆ）−ＮＨＣＨ ₂ −、又はｇ）−ＮＨＣＯＣＨ ₂ − であり、Ｙはａ）−ＣＨ ₂ −、ｂ）−ＣＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル）−、ｃ）−Ｃ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル) ₂ −、又はｄ）単結合であり、Ｚはａ）−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、ｂ）−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、ｃ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ −、ｄ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、又はｅ）−ＣＨ ₂ ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ − であり、但しＸが−ＮＨＣＯＣＨ ₂ −である場合、Ｙは−ＣＨ ₂ −にはなれず、そしてＡｒがベンゼンであり、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴が水素であり、ＸがＮＨＣＯであり、Ｙが単結合であり、Ｚが−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −であり、そしてＲ ¹がエチル又はｎ−プロピルであるラセミ化合物は除く。【請求項２】請求項１に記載の化合物：式中、Ｒ ¹はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、ｃ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルコキシＣ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、ｄ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルチオＣ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、ｅ）フッ素化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、ｆ）アリールＣ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、ｇ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルケニル、又はｈ）シクロプロピルメチルであり、Ｒ ²はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、ｃ）Ｃ ₂ 〜Ｃ ₃アルキニル、ｄ）ハロゲン、ｅ）置換された又は置換されていないカルバモイル、ｆ）置換された又は置換されていないカルバモイルオキシ、ｇ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルカルボニル、ｈ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルコキシカルボニル、ｉ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルカルボニルオキシ、ｊ）ヒドロキシ置換Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキル、ｋ）シアノ、ｌ）フッ素化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルコキシ、ｍ）フッ素化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルチオ、ｎ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルスルフィニル、ｏ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルスルホニル、ｐ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルスルフィニルＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｑ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルホニルＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｒ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルスルホニルアミノ、ｓ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルスルホニルアミノ、ｔ）スルファモイル、ｕ）スルファモイルオキシ、ｖ）アリール、ｗ）ヘテロアリール、ｘ）ヘテロアリールスルフィニル、ｙ）アリールスルホニル、ｚ）いずれかの芳香族部分が場合により置換されているヘテロアリールスルホニル、ａａ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルカルボニルアミノ、ｂｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルコキシカルボニルアミノ、ｃｃ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキル−チオカルボニル、又はｄｄ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルコキシ−チオカルボニルであり、Ｒ ³はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）ハロゲンであり、Ｒ ⁴はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）ハロゲンであり、Ｒ ²及びＲ ³はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により１つ又はそれ以上の別のヘテロ原子を含む、及び／又は場合によりハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシ、ＣＦ ₃ 、ＯＨ、シアノ、アミノ、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル−ＮＨ−、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル) ₂ −Ｎ−、ＣＮ、ＮＨ ₂ ＳＯ ₂ 、ＮＨ ₂ ＣＯ −、又はＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル−ＣＯ−から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されている、飽和又は不飽和の環を形成し、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴のアミノ部分は場合により、環の一部分であってもよい１つ又は２つのＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル基により置換されることがあり、Ａｒはａ）ベンゼン、ｂ）ピリジン、ｃ）チオフェン、ｄ）ピラジン、ｅ）ピリミジン、ｆ）オキサゾール、ｇ）チアゾール、ｈ）ピロール、ｉ）ピラゾール、又はｊ）フランであり、Ｘはａ）−ＮＨＣＯ−、ｂ）−ＣＯＮＨ−、ｃ）−ＮＨ−ＳＯ ₂ −、又はｄ）−ＳＯ ₂ ＮＨ− であり、Ｙはａ）−ＣＨ ₂ −、ｂ）−ＣＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル）−、ｃ）−Ｃ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル) ₂ −、又はｄ）単結合であり、Ｚはａ）−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、ｂ）−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、ｃ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ −、ｄ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、又はｅ）−ＣＨ ₂ ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ − であり、但しＸが−ＮＨＣＯＣＨ ₂ −である場合、Ｙは−ＣＨ ₂ −にはなれず、そしてＡｒがベンゼンであり、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴が水素であり、ＸがＮＨＣＯであり、Ｙが単結合であり、Ｚが−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −であり、そしてＲ ¹がエチル又はｎ−プロピルであるラセミ化合物が除かれるものとする。【請求項３】請求項１または２に記載の化合物：式中、Ｒ ¹はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルコキシＣ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルであり、Ｒ ²はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、ｃ）ハロゲン、ｄ）置換された又は置換されていないカルバモイル、ｅ）置換された又は置換されていないカルバモイルオキシ、ｆ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₂アルキルカルボニル、ｇ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルコキシカルボニル、ｈ）シアノ、ｉ）フッ素化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₂アルコキシ、ｊ）フッ素化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルチオ、ｋ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルスルフィニル、ｌ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルスルホニル、ｍ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₂アルキルスルホニルアミノ、ｎ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルカルボニルアミノ、又はｏ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルコキシカルボニルアミノであり、Ｒ ³はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）ハロゲンであり、Ｒ ⁴はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）ハロゲンであり、Ｒ ²及びＲ ³はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により１つ又はそれ以上の別のヘテロ原子を含む、及び／又は場合によりハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシ、ＣＦ ₃ 、ＯＨ、シアノ、アミノ、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル−ＮＨ−、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル) ₂ −Ｎ−、ＣＮ、ＮＨ ₂ ＳＯ ₂ 、ＮＨ ₂ ＣＯ −、又はＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル−ＣＯ−から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されている、飽和又は不飽和の環を形成し、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴のいずれかのアミノ部分は場合により、環の一部分であってもよい１つ又は２つのＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル基により置換されることができ、Ａｒはａ）ベンゼン、ｂ）ピリジン、ｃ）チオフェン、ｄ）ピラジン、ｅ）ピリミジン、ｆ）オキサゾール、ｇ）チアゾール、ｈ）ピロール、ｉ）ピラゾール、又はｊ）フランであり、Ｘはａ）−ＮＨＣＯ−、ｂ）−ＣＯＮＨ−、ｃ）−ＮＨ−ＳＯ ₂ −、又はｄ）−ＳＯ ₂ ＮＨ− であり、Ｙはａ）−ＣＨ ₂ −、ｂ）−ＣＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル）−、ｃ）−Ｃ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル) ₂ −、又はｄ）単結合であり、Ｚはａ）−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、ｂ）−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、ｃ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ −、ｄ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、又はｅ）−ＣＨ ₂ ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ − であるが、Ａｒがベンゼンであり、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴が水素であり、ＸがＮＨＣＯであり、Ｙが単結合であり、Ｚが−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −であり、そしてＲ ¹がエチル又はｎ−プロピルであるラセミ化合物は除かれるものとする。【請求項４】請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物：式中、Ｒ ¹はａ）Ｈであり、Ｒ ²はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）ハロゲンであり、Ｒ ³はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）ハロゲンであり、Ｒ ⁴はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）ハロゲンであり、Ａｒはａ）ベンゼン、又はｂ）ピリジンであり、Ｘはａ）−ＮＨＣＯ−、ｂ）−ＣＯＮＨ−、又はｃ）−ＮＨ−ＳＯ ₂ − であり、Ｙは単結合であり、Ｚはａ）ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、又はｃ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ − であるが、Ａｒがベンゼンであり、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴が水素であり、ＸがＮＨＣＯであり、Ｙが単結合であり、Ｚが−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −であり、そしてＲ ¹がエチル又はｎ−プロピルであるラセミ化合物は除かれるものとする。【請求項５】５−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］ −２−オン、５−フルオロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、（Ｒ）−５−フルオロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３、３′− ピペリジン］−２−オン、（Ｓ）−５−フルオロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′− ピペリジン］−２−オン、５,７−ジフルオロスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン酢酸塩、５,７−ジフルオロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、（Ｓ）−５,７−ジフルオロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３ ′−ピペリジン］−２−オン、１′,５−ジメチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、５−メチル−１′−イソプロピル−スピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、６−メチル−１′−イソプロピル−スピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、４−メチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、４−メチル−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、４−メチル−１′−プロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］− ２−オン、７−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−（＋）−７−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］ −２−オン、スピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−エチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−プロピル−スピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−アリルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−シクロプロピルメチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］− ２−オン、１′−ブチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−ｓ−ブチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、（Ｓ）−（＋）−１′−プロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−プロピルスピロ［４−アザインドリン−３,３′−ピペリジン］−２− オン、１′−ブチルスピロ［４−アザインドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−ｓｅｃ−ブチルスピロ［４−アザ−インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−プロピル−５−クロロスピロ［７−アザ−インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−プロピルスピロ［７−アザインドリン−３,３′−ピペリジン］−２− オン、１′−プロピル−６−メチルスピロ［７−アザインドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−プロピルスピロ［イソインドリン−３,３′−ピペリジン］−１−オン塩酸塩、１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］塩酸塩、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１′−プロピルスピロ［チエノ［３,２−ｂ］ピロール−３,３′−ピペリジン］−２−オン、２,３,１′,２′,３′,６′−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［チエノ［３,２− ｂ］ピロール−３,３′−ピリジン］−２−オン、２,３,１′,２′,３′,６′−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［５,８−ジアザインドール−３,３′−ピリジン］−２−オン、１′,２′,３′,４′−テトラヒドロスピロ［インドリン−３,３′−（７Ｈ） −アゼピン］−２−オン、１′,２′,３′,４′−テトラヒドロスピロ［７−アザインドリン−３,３′− （７Ｈ）−アゼピン］−２−オン、１′−エチル−１′,２′,３′,４′−テトラヒドロスピロ［４−アザインドリン−３,３′−（７Ｈ）−アゼピン］−２−オンである請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩。【請求項６】（Ｓ）−５−クロロ−７−フルオロスピロ［インドリン−３ ,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−５−メチルスピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３,６− テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−５,６−ジメチルスピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３ ,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−６−メチルスピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３,６− テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−５−クロロスピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３,６− テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−５,７−ジフルオロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６− テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−７−クロロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−７−フルオロ−５−メチルスピロ［インドリン−３,３′−（１,２, ３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−５−メトキシスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−５−クロロスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）］−２−オンである請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩。【請求項７】式（Ｓ）−５−クロロ−７−フルオロスピロ［インドリン− ３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オンの化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩。【請求項８】式（Ｓ）−５−メチルスピロ［７−アザインドリン−３,３ ′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オンの化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩。【請求項９】式（Ｓ）−５,６−ジメチルスピロ［７−アザインドリン− ３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オンの化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩。【請求項１０】式（Ｓ）−６−メチルスピロ［７−アザインドリン−３, ３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オンの化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩。【請求項１１】式（Ｓ）−５−クロロスピロ［７−アザインドリン−３, ３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オンの化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩。【請求項１２】式（Ｓ）−５,７−ジフルオロスピロ［インドリン−３,３ ′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オンの化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩。【請求項１３】式（Ｓ）−７−クロロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オンの化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩。【請求項１４】式（Ｓ）−７−フルオロ−５−メチルスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オンの化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩。【請求項１５】式（Ｓ）−５−メトキシスピロ［インドリン−３,３′− （１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オンの化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩。【請求項１６】式（Ｓ）−５−クロロスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）］−２−オンの化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩。【請求項１７】Ａ）式VII 【化２】 (式中Ｌはハロゲン又はトリフルオロメチルスルホニル基である)の化合物をパラジウムを触媒として使用して標準条件下に環化して一般式Ｉの化合物を得る段階、又はＢ）式XII 【化３】（式中Ｘは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ ₂ −、又は−ＳＯ ₂ ＮＨ− であり、Ａは酸素又は窒素であり、そしてＰＧは適当な保護基、例えばＡが窒素である場合Ｂｏｃ又はベンジルでありそしてＡが酸素である場合４−メトキシベンジルである）の化合物をホルムアルデヒドを使用して標準のマンニッヒ条件下で環化して一般式Ｉの化合物を得る段階、又はＣ）式VI 【化４】の化合物をホルムアルデヒドを使用して標準のマンニッヒ条件下で環化して一般式Ｉの化合物を得る段階、又はＤ）式Ｖ【化５】（式中ＰＧはアミノ保護基である）の化合物をルテニウム又はモリブデン錯体を触媒として使用して標準の反応条件下で環化して一般式Ｉ（式中ＺはＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ −、又は−ＣＨ ₂ ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ −である）の化合物を得る段階からなる、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。【請求項１８】医薬的に許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせて請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として含む医薬処方物。【請求項１９】治療における請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。【請求項２０】疼痛の治療用医薬の製造のための請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。【請求項２１】神経障害性又は中枢性疼痛の治療用医薬の製造のための請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。【請求項２２】経口使用のための医薬の製造のための請求項２０または２１に記載の化合物の使用。【請求項２３】請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物の有効量を痛み又は不快の治療を必要とする人を含む哺乳動物に投与することからなる該疾病の治療又は予防方法。【請求項２４】請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物の有効量を神経障害性又は中枢性疼痛の治療を必要とする人を含む哺乳動物に投与することからなる該疾病の治療又は予防方法。【請求項２５】経口投与による請求項２３または２４に記載の方法。【請求項２６】医薬的に許容し得る担体又は希釈剤と組み合わせて請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物からなる疼痛又は不快の治療又は予防に使用するための医薬処方物。【請求項２７】医薬的に許容し得る担体又は希釈剤と組み合わせて請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物を含有する神経障害性又は中枢性疼痛の治療又は予防に使用するための医薬処方物。【請求項２８】経口投与用の請求項１８、２６及び２７のいずれか一項に記載の医薬処方物。
说明书全文	【発明の詳細な説明】【０００１】【発明の属する技術分野】本発明は鎮痛効果を有する新規のスピロオキソインドール誘導体、及びそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。従って本発明の化合物は痛みの予防及び治療に使用することができる。さらに別の態様においては、本発明は治療における使用のための化合物、そのような新規化合物の製造方法、少なくとも１つの本発明の化合物、又はそれらの医薬的に許容し得る塩を活性成分として含む医薬組成物、そして上で述べた医療用途のための医薬の製造における活性化合物の使用に関する。本発明は又、新規化合物の製造に使用する新規中間体に関する。【０００２】【従来の技術】ある種のスピロオキソインドール誘導体は米国特許第5,728,723号（Elf Sanof i）の開示によりバソプレッシン受容体リガンドの合成における中間体として公知である。特許出願 WO 9741125（SKB）、WO 9711697（MSD）、WO 9527712（CEMAF）及び WO 9315051（Elf）も合成中間体としてスピロオキソインドール化合物を開示している。【０００３】あるスピロオキソインドール誘導体は Kornet and Thio, Journal of Medicin al Chemistry 1976年、19巻、892-8ページの報告により局所麻酔薬として公知である。この刊行物はラセミ混合物を開示しておりそして生物学的研究はマウスの毒性（ＬＤ ₅₀ ）及び局所麻酔活性（ラットの座骨神経遮断）に限られておりこの試験において化合物はリドカインより劣ることが判明した。スピロオキソインドール誘導体の鎮痛作用については何も述べていない。【０００４】しかしながら、慢性痛に対する新しい治療剤への要求はなお残されている。慢性痛は神経の損傷又は種々の病変により起こる可能性がある。現時点で、何らかの認識できる程度の損傷が何故痛みを引き起こすかについて明確な理解はない。医者はしばしばオピオイドのような更に強い鎮痛薬を求めるが、これらは痛みの状態が中枢のみならず末梢も含む神経系自体が関与する場合悲惨なまでに効果がないのである。これらの痛みの状態はしばしば神経障害性疼痛と称する。最後の手段として臨床医はしばしば真の鎮痛薬とは見做されていないが試行錯誤により部分的に有効であることが判明している薬物を処方する。そのような薬剤は三環式抗鬱薬、例えばアミトリプチリン；カルバムアゼピン及びガバペンチンのような抗痙攣薬、そして局所麻酔薬類並びに抗不整脈薬、特にメキシレチンを含む。驚くべきことにあるスピロオキソインドール誘導体は良好な鎮痛性を有しそして慢性痛の治療に特に有効であることが判った。【０００５】【発明の詳述】驚くべきことにスピロオキソインドール誘導体である式Ｉの化合物は特に有効な鎮痛性化合物でありそしてそれにより痛みの治療に適当であることが見いだされた。【０００６】かくして一つの態様において、本発明は一般式Ｉの化合物【化６】又はそれらの医薬的に許容し得る塩に関し、式中Ｒ ¹はａ）Ｈ、ｂ）置換された又は置換されていないＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｃ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシＣ ₂ 〜Ｃ ₆アルキル、ｄ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルチオＣ ₂ 〜Ｃ ₆アルキル、ｅ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｆ）アリールＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｇ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルケニル、又はｈ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆シクロアルキルＣ ₁ 〜Ｃ ₂アルキルであり、【０００７】Ｒ ²はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｃ）Ｃ ₂ 〜Ｃ ₄アルキニル、ｄ）ハロゲン、ｅ）置換された又は置換されていないカルバモイル、ｆ）置換された又は置換されていないカルバモイルオキシ、ｇ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルカルボニル、ｈ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシカルボニル、ｉ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルカルボニルオキシ、ｊ）ヒドロキシ置換Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｋ）シアノ、ｌ）ニトロ、ｍ）アミノ、ｎ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｏ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシ、ｐ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルチオ、ｑ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルスルフィニル、ｒ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルスルホニル、【０００８】ｓ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルフィニルアルキル、ｔ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルホニルアルキル、ｕ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルスルホニルアミノ、ｖ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルスルホニルアミノ、ｗ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₂アルキルスルホニルオキシ、ｘ）アミノスルホニル、ｙ）アミノスルホニルオキシ、ｚ）アリール、【０００９】ａａ）ヘテロアリール、ｂｂ）アリールカルボニル、ｃｃ）ヘテロアリールカルボニル、ｄｄ）アリールスルフィニル、ｅｅ）ヘテロアリールスルフィニル、ｆｆ）アリールスルホニル、ｇｇ）芳香族部分が場合により置換されているヘテロアリールスルホニル、ｈｈ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルカルボニルアミノ、ｉｉ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシカルボニルアミノ、ｊｊ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル−チオカルボニル、ｋｋ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシ−チオカルボニル、ｌｌ）ホルミル、又はｍｍ）アルコキシスルホニルアミノであり、【００１０】Ｒ ³はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｃ）ハロゲン、ｄ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシ、ｅ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、ｆ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシ、ｇ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルチオ、ｈ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルフィニル、ｉ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルホニル、ｊ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルフィニルＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｋ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルホニルＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｌ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルホニルアミノ、ｍ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルホニルアミノ、ｎ）アミノスルホニル、又はｏ）アミノスルホニルオキシであり、【００１１】Ｒ ⁴はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）ハロゲンであり、Ｒ ²及びＲ ³はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により１つ又はそれより多いさらに別のヘテロ原子を含む、及び／又は場合によりハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシ、ＣＦ ₃ 、ＯＨ、シアノ、アミノ、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル−ＮＨ−、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル) ₂ −Ｎ−、ＣＮ、ＮＨ ₂ ＳＯ ₂ 、ＮＨ ₂ ＣＯ−、又はＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル−ＣＯ−から選ばれる１つ又はより多くの置換基により置換されている、飽和又は不飽和の環を形成し、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴のアミノ部分は場合により、環の一部分であり得る１つ又は２つのＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル基により置換されることがあり、【００１２】Ａｒはａ）ベンゼン、ｂ）ピリジン、ｃ）チオフェン、ｄ）ピラジン、ｅ）ピリミジン、ｆ）オキサゾール、ｇ）チアゾール、ｈ）ピロール、ｉ）ピラゾール、又はｊ）フランであり、【００１３】Ｘはａ）−ＮＨＣＯ−、ｂ）−ＣＯＮＨ−、ｃ）−ＮＨ−ＳＯ ₂ −、ｄ）−ＳＯ ₂ ＮＨ−、ｅ）−ＯＣＨ ₂ −、ｆ）−ＮＨＣＨ ₂ −、又はｇ）−ＮＨＣＯＣＨ ₂ − であり、【００１４】Ｙはａ）−ＣＨ ₂ −、ｂ）−ＣＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル）−、ｃ）−Ｃ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル) ₂ −、又はｄ）単結合であり、Ｚはａ）−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、ｂ）−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、ｃ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ −、ｄ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、又はｅ）−ＣＨ ₂ ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ − であり、但しＸが−ＮＨＣＯＣＨ ₂ −である場合、Ｙは−ＣＨ ₂ −となることはなく、そしてＡｒがベンゼンであり、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴が水素であり、ＸがＮＨＣＯであり、Ｙが単結合であり、Ｚが−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −であり、そしてＲ ¹がエチル又はｎ−プロピルであるラセミ化合物が除かれるものとする。【００１５】純粋な鏡像異性体、２つの鏡像異性体のラセミ混合物及び不等混合物は本発明の範囲内である。すべての可能なジアステレオマー形体も本発明の範囲内であると理解すべきである。式Ｉの化合物の誘導体はそのままでは薬理学的活性を示さなくても、それらが非経口的又は経口的に投与されそしてその後体内で代謝されて薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得ることもこの技術分野の熟練者により認識されるであろう。そのような誘導体は、そのＮ−オキシドは１つの例であるが、従って「プロドラッグ」と記述してよいであろう。式Ｉの化合物のすべてのプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。【００１６】式Ｉの最終製造物の製造条件により中性又は塩のいずれかの形体で得られる。塩形体は水和物及び溶媒和物そして多形結晶相も包含する。これらの最終製造物の遊離塩基及び塩はいずれも本発明の範囲内である。新規化合物の酸付加塩は塩基性化合物例えばアルカリを使用する又はイオン交換による本来公知の方法により遊離塩基に転化される。得られた遊離塩基は有機又は無機酸により塩を作ることもできる。【００１７】酸付加塩の製造においては、好ましくは医薬的に許容し得る塩の形成に適当な酸を使用する。そのような酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪族又は脂環式カルボン酸又はスルホン酸、芳香族又は複素環式カルボン酸又はスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸である。すべての多形結晶相は本発明の範囲内である。【００１８】本発明の好ましい化合物は式Ｉの化合物において、式中Ｒ ¹はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、ｃ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルコキシＣ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、ｄ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルチオＣ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、ｅ）フッ素化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、ｆ）アリールＣ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、ｇ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルケニル、又はｈ）シクロプロピルメチルであり、【００１９】Ｒ ²はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、ｃ）Ｃ ₂ 〜Ｃ ₃アルキニル、ｄ）ハロゲン、ｅ）置換された又は置換されていないカルバモイル、ｆ）置換された又は置換されていないカルバモイルオキシ、ｇ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルカルボニル、ｈ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルコキシカルボニル、ｉ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルカルボニルオキシ、ｊ）ヒドロキシ置換Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキル、ｋ）シアノ、ｌ）フッ素化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルコキシ、ｍ）フッ素化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルチオ、ｎ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルスルフィニル、【００２０】ｏ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルスルホニル、ｐ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルスルフィニルＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｑ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルスルホニルＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、ｒ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルスルホニルアミノ、ｓ）ハロゲン化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルスルホニルアミノ、ｔ）スルファモイル、ｕ）スルファモイルオキシ、ｖ）アリール、ｗ）ヘテロアリール、ｘ）ヘテロアリールスルフィニル、ｙ）アリールスルホニル、ｚ）芳香族部分が場合により置換されているヘテロアリールスルホニル、ａａ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルカルボニルアミノ、ｂｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルコキシカルボニルアミノ、ｃｃ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキル−チオカルボニル、又はｄｄ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルコキシ−チオカルボニルであり、【００２１】Ｒ ³はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）ハロゲンであり、Ｒ ⁴はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）ハロゲンであり、【００２２】Ｒ ²及びＲ ³はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により１つ又はそれより多いさらに別のヘテロ原子を含む、及び／又は場合によりハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシ、ＣＦ ₃ 、ＯＨ、シアノ、アミノ、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル−ＮＨ−、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル) ₂ −Ｎ−、ＣＮ、ＮＨ ₂ ＳＯ ₂ 、ＮＨ ₂ ＣＯ−、又はＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル−ＣＯ−から選ばれる１つ又はより多くの置換基により置換されている、飽和又は不飽和の環を形成し、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴のアミノ部分は場合により、環の一部分であり得る１つ又は２つのＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル基により置換されることがあり、【００２３】Ａｒはａ）ベンゼン、ｂ）ピリジン、ｃ）チオフェン、ｄ）ピラジン、ｅ）ピリミジン、ｆ）オキサゾール、ｇ）チアゾール、ｈ）ピロール、ｉ）ピラゾール、又はｊ）フランであり、【００２４】Ｘはａ）−ＮＨＣＯ−、ｂ）−ＣＯＮＨ−、ｃ）−ＮＨ−ＳＯ ₂ −、又はｄ）−ＳＯ ₂ ＮＨ− であり、Ｙはａ）−ＣＨ ₂ −、ｂ）−ＣＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル）−、ｃ）−Ｃ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル) ₂ −、又はｄ）単結合であり、【００２５】Ｚはａ）−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、ｂ）−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、ｃ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ −、ｄ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、又はｅ）−ＣＨ ₂ ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ − であり、但しＸが−ＮＨＣＯＣＨ ₂ −である場合、Ｙは−ＣＨ ₂ −となることはなく、そしてＡｒがベンゼンであり、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴が水素であり、ＸがＮＨＣＯであり、Ｙが単結合であり、Ｚが−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −であり、そしてＲ ¹がエチル又はｎ−プロピルであるラセミ化合物が除かれる化合物である。【００２６】本発明のより好ましい化合物は式Ｉの化合物において、式中Ｒ ¹はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルコキシＣ ₁ 〜Ｃ ₄アルキルであり、【００２７】Ｒ ²はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、ｃ）ハロゲン、ｄ）置換された又は置換されていないカルバモイル、ｅ）置換された又は置換されていないカルバモイルオキシ、ｆ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₂アルキルカルボニル、ｇ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルコキシカルボニル、ｈ）シアノ、ｉ）フッ素化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₂アルコキシ、ｊ）フッ素化Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルチオ、ｋ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルスルフィニル、ｌ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルスルホニル、ｍ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₂アルキルスルホニルアミノ、ｎ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキルカルボニルアミノ、又はｏ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルコキシカルボニルアミノであり、【００２８】Ｒ ³はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）ハロゲンであり、Ｒ ⁴はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）ハロゲンであり、Ｒ ²及びＲ ³はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により１つ又はそれより多いさらに別のヘテロ原子を含む、及び／又は場合によりハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシ、ＣＦ ₃ 、ＯＨ、シアノ、アミノ、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル−ＮＨ−、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル) ₂ −Ｎ−、ＣＮ、ＮＨ ₂ ＳＯ ₂ 、ＮＨ ₂ ＣＯ−、又はＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル−ＣＯ−から選ばれる１つ又はより多くの置換基により置換されている、飽和又は不飽和の環を形成し、【００２９】Ｒ ² 〜Ｒ ⁴のアミノ部分は場合により、環の一部分であり得る１つ又は２つのＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル基により置換されることがあり、Ａｒはａ）ベンゼン、ｂ）ピリジン、ｃ）チオフェン、ｄ）ピラジン、ｅ）ピリミジン、ｆ）オキサゾール、ｇ）チアゾール、ｈ）ピロール、ｉ）ピラゾール、又はｊ）フランであり、【００３０】Ｘはａ）−ＮＨＣＯ−、ｂ）−ＣＯＮＨ−、ｃ）−ＮＨ−ＳＯ ₂ −、又はｄ）−ＳＯ ₂ ＮＨ− であり、Ｙはａ）−ＣＨ ₂ −、ｂ）−ＣＨ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル）−、ｃ）−Ｃ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル） ₂ −、又はｄ）単結合であり、【００３１】Ｚはａ）−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、ｂ）−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、ｃ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ −、ｄ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、又はｅ）−ＣＨ ₂ ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ − であるが、Ａｒがベンゼンであり、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴が水素であり、ＸがＮＨＣＯであり、Ｙが単結合であり、Ｚが−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −であり、そしてＲ ¹がエチル又はｎ−プロピルであるラセミ化合物は除かれる化合物である。【００３２】本発明の特に好ましい化合物は式Ｉの化合物において、式中Ｒ ¹はａ）Ｈであり、Ｒ ²はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）ハロゲンであり、Ｒ ³はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）ハロゲンであり、【００３３】Ｒ ⁴はａ）Ｈ、ｂ）Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル、又はｃ）ハロゲンであり、Ａｒはａ）ベンゼン、又はｂ）ピリジンであり、Ｘはａ）−ＮＨＣＯ−、ｂ）−ＣＯＮＨ−、又はｃ）−ＮＨ−ＳＯ ₂ − であり、【００３４】Ｙは単結合であり、Ｚはａ）−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −、又はｃ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨ ₂ − であるが、Ａｒがベンゼンであり、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴が水素であり、ＸがＮＨＣＯであり、Ｙが単結合であり、Ｚが−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −であり、そしてＲ ¹がエチル又はｎ−プロピルであるラセミ化合物は除かれる化合物である。更にその上驚くべきことに、式Ｉの化合物の（Ｓ）−鏡像異性体は（Ｒ）−鏡像異性体より高い鎮痛活性を有しそしてこのため後者及びラセミ混合物より治療用途に好ましいことを見いだした。【００３５】従って本発明の他の態様は一般式Ｉの化合物の標識したスピロ炭素に関するＳ −鏡像異性体【化７】又は上で定義したようなそれらの医薬的に許容し得る塩である。【００３６】下記の定義は明細書及び添付の特許請求の範囲の全部に適用されるものとする。用語「Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有する環状又は線状の、直鎖又は枝分かれ鎖の、置換された又は置換されていないアルキル基を意味する。前記アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ− ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、及びシクロペンチルを含むがこれに限定されない。【００３７】用語「Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルコキシ」はアルキルが上で定義した通りであるＯ−アルキル基を意味する。用語「Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル」、「Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃アルキル」、「Ｃ ₁ 〜Ｃ ₂アルキル」は「Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル」に対応する意味を有する。用語「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を含む。用語「アリール」は置換された又は置換されていないＣ ₆ 〜Ｃ ₁₄芳香族炭化水素を意味しそしてベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセン、フェナントレン、及びフルオレンを含むがこれに限定されない。【００３８】用語「置換された」は、例えば、１つ又はそれより多くのアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、シアノ又はオキソ基で置換された上で定義したようなＣ ₁ 〜Ｃ ₆アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆アルキルアリール又はアリール基を意味する。用語「ヘテロ原子」は窒素、酸素、硫黄又はリン原子を意味する。【００３９】本発明の最も好ましい化合物を次の表に示す。この化合物は中性形体又は先に述べた塩形体、例えば塩酸塩形体であることができる。５−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、５−フルオロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、（Ｒ）−５−フルオロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′− ピペリジン］−２−オン、（Ｓ）−５−フルオロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′− ピペリジン］−２−オン、５,７−ジフルオロスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン酢酸塩、５,７−ジフルオロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、（Ｓ）−５,７−ジフルオロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３ ′−ピペリジン］−２−オン、１′,５−ジメチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、５−メチル−１′−イソプロピル−スピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、６−メチル−１′−イソプロピル−スピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、【００４０】４−メチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、４−メチル−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、４−メチル−１′−プロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］− ２−オン、７−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−（＋）−７−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］ −２−オン、スピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−エチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−プロピル−スピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−アリルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−シクロプロピルメチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］− ２−オン、１′−ブチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−ｓ−ブチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、（Ｓ）−（＋）−１′−プロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、【００４１】１′−プロピルスピロ［４−アザインドリン−３,３′−ピペリジン］−２− オン、１′−ブチルスピロ［４−アザインドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−ｓｅｃ−ブチルスピロ［４−アザ−インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−プロピル−５−クロロルスピロ［７−アザ−インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−プロピルスピロ［７−アザインドリン−３,３′−ピペリジン］−２− オン、１′−プロピル−６−メチルスピロ［７−アザインドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン、１′−プロピルスピロ［イソインドリン−３,３′−ピペリジン］−１−オン塩酸塩、１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］塩酸塩、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１′−プロピルスピロ［チエノ［３,２−ｂ］ピロール−３,３′−ピペリジン］−２−オン、２,３,１′,２′,３′,６′−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［チエノ［３,２− ｂ］ピロール−３,３′−ピリジン］−２−オン、【００４２】２,３,１′,２′,３′,６′−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［５,８−ジアザインドール−３,３′−ピリジン］−２−オン、１′,２′,３′,４′−テトラヒドロスピロ［インドリン−３,３′−（７Ｈ） −アゼピン］−２−オン、１′,２′,３′,４′−テトラヒドロスピロ［７−アザインドリン−３,３′− （７Ｈ）−アゼピン］−２−オン、１′−エチル−１′,２′,３′,４′−テトラヒドロスピロ［４−アザインドリン−３,３′−（７Ｈ）−アゼピン］−２−オン、１′−プロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン１′ −オキシド。【００４３】更に最も好ましい本発明の化合物：これらの化合物も中性形体又は先に述べたような塩形体であることができる。（Ｓ）−５−クロロ−７−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２, ３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−５−メチルスピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３,６− テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−５,６−ジメチルスピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３ ,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−６−メチルスピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３,６− テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−５−クロロスピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３,６− テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−５,７−ジフルオロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６− テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−７−クロロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−７−フルオロ−５−メチルスピロ［インドリン−３,３′−（１,２, ３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−５−メトキシスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン、（Ｓ）−５−クロロスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）］−２−オン。【００４４】製造本発明は次の一般式Ｉの化合物の製造方法も提供する。本発明の化合物は商業的に入手可能な、又は容易に製造される出発物質を使用してこの技術分野で公知の方法により製造することができる。オキシインドールの合成の多くの有効な方法が GM Karpにより Org. Prep. Proced. Int. 1993年、25巻、481-513ページに総説がなされており、この文献は参照により本明細書に組み入れる。【００４５】ある種の官能基は反応条件下で他の反応体又は試薬を妨害することがあり、従って一時的な保護を必要とすることがあると理解すべきである。保護基の使用は「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第 2版、TW Greene & PGM Wutz, Wiley-Interscience（1991年刊）に記述されている。【００４６】Ａ法一般式Ｉの化合物の製造方法は次の段階からなる。ａ）式IVの化合物【化８】（式中Ｌはハロゲン又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、Ａｒ、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴は式Ｉで定義した通りであるか、又は合成過程の後においてそのような基に転化することができる）を一般式IIの化合物、又は対応する低級アルキルエステル、例えばメチル又はエチルエステル【００４７】【化９】（式中Ｒ ¹は式Ｉで定義した通りであるか又は窒素保護基、例えばＢｏｃ基である）と結合させて一般式VIIの化合物を得る。【００４８】【化１０】ｂ）得られる一般式VIIのアミドを次にパラジウムを触媒として使用するヘック反応条件を使用して又は時に遊離基生成条件下で環化し、場合により保護基を除去後、一般式Ｉの化合物を得る。【００４９】上で形成されたスピロ化合物が二重結合を含む場合、これを金属触媒を使用して水素化するか、又はこの技術分野の熟練者によく知られたその他の方法により対応する飽和化合物を得ることができる。その後生成物は、必要により、脱保護するか又は環化し保護された中間化合物を更に、例えば有機金属試薬と反応させてアルキル又はアルキニル基が臭素又はアリール−又はアルキルスルホニルオキシ基で置換された本発明の新しい化合物を得ることができる。【００５０】Ｂ法ａ）式IVの化合物【化１１】（式中Ａｒ、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴ 、Ｙは式Ｉで定義した通りであり、そしてＸは−ＮＨＣＯ −又は−ＮＨ−ＳＯ ₂である）を一般式IXの化合物【００５１】【化１２】（式中Ｚは式Ｉで定義した通りであり、Ｌは臭素、ヨウ素、アリール又はアルキルスルホニルオキシ基、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、Ａは酸素又は窒素であり、そしてＰＧは適当な保護基であるか又は、Ａが窒素の場合、式ＩのＲ ¹に等しい）でアルキル化して一般式XIIの化合物【００５２】【化１３】（式中Ａｒ、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴ 、Ｙ及びＺは式Ｉで定義した通りであり、そしてＸは−ＮＨＣＯ−又は−ＮＨ−ＳＯ ₂であり、Ａは酸素又は窒素でありそしてＰＧは適当な保護基であるか又は、Ａが窒素の場合、式ＩのＲ ¹に等しい）を得る。【００５３】ｂ）Ａが酸素であるときには場合により変換工程が行なわれるが、この場合この技術分野で公知の方法により酸素官能基は対応するアミノ官能基に転化される。この転化を果たす一つの適当な方法は保護基を除いて対応する第一級アルコールを生成させ、これを次に適当な脱離基、例えばトシレート基に転化させることである。その後脱離基は適当なアミノ求核基に置き換えてＡが窒素である一般式 XIIの化合物を得る。ｃ）一般式XII化合物はその後にそして随意の保護基除去の後標準のマンニッヒ条件下でスピロ系に環化して式Ｉの化合物を得ることができる。【００５４】Ｃ法ａ）一般式IIIの化合物【化１４】（式中Ａｒ、Ｒ ¹ 〜Ｒ ⁴は式Ｉで定義した通りであるか又はＲ ¹はベンジル保護基である）を酸化して一般式VIの化合物【００５５】【化１５】（式中Ａｒ、Ｒ ¹ 〜Ｒ ⁴は式Ｉで定義した通りであるか又はＲ ¹はベンジル保護基である）を得るが、これは Kornet及び Thio, Journal of Medicinal Chemistry 1976年、19巻、892-8ページに記述に習うか又は Karpによる前述の総説を参照して行なわれる。ｂ）一般式VIの化合物はその後標準のマンニッヒ条件下で環化して式Ｉの化合物を得る。【００５６】Ｄ法ａ）一般式Ｖの化合物【化１６】（式中Ａｒ、Ｒ ² 〜Ｒ ⁴ 、Ｘ及びＹは式Ｉで定義した通りでありそしてＰＧはアミノ保護基である）をルテニウム又はモリブデン錯体を触媒として使用し、標準条件下で閉環して一般式VIIIの化合物【００５７】【化１７】を得る。このメタセシス反応は Grubbs, RH and Chang, S. による1998年、54 巻、4413-50ページの総説により詳細に記述されている。【００５８】中間体Ｖはこの技術分野の熟練者に知られた方法、例えば中間体IVの例えば臭化アリルを使用するアルキル化と続いて第二級アミンを使用するマンニッヒ反応により一般式Ｖａの化合物を得ることにより製造され、過程を下の反応図に示す。【化１８】【００５９】Ｂ及びＣ法における使用するアミノ保護基は好ましくは容易に除去可能な基、例えばアリールメチル類に属する基であり、これは水素化分解により容易に除去され、そして式Ｉの第二級アミン（Ｒ ¹ ＝Ｈ）を遊離することができる。前記化合物はこの技術分野でよく知られたアルキル化法により第三級アミンに転化することができる。有機化学文献に記述されたその他の適当な保護基は、例えば、アリルカルバメート又は４−メトキシベンジル基である。Ｒ ²及びＲ ³の多くの相互変換もこの技術分野の熟練者には明らかなことである。【００６０】このようにして製造される一般式Ｉの化合物はラセミ化合物である。この技術分野でよく知られているように２つの鏡像異性体の分割は適当な溶媒例えばアセトン、水、アルコール、酢酸エチル又はそれらの混合物中でキラル酸例えばＬ− 又はＤ−ジトルオイル酒石酸又は（＋）又は（−）−１−カンホルスルホン酸を使用する古典的な結晶化方法により都合よく果たすことができる。同じ目的を達成するもう一つの方法は商業的に入手することができるChiralcel OD又はKromas il TBBのようなキラルカラムの上のクロマトグラフィーにより鏡像異性体を分離することである。純粋な鏡像異性体を得るための更に別のよく知られている方法はラセミ中間体、例えば第二級アミンのアミドの鏡像異性体的に純粋な酸との誘導体を作りそして次にそのように作られたジアステレオマーを結晶化又はクロマトグラフィーにより分離する方法である。【００６１】医療用途更に別の態様において、本発明は治療における使用、特に痛みの治療における使用のための式Ｉの化合物に関する。本発明は痛みの治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用も提供する。【００６２】本発明の新規化合物は療法、特に広く様々な起始及び原因の痛みの治療及び／又は予防に有効である。その例は化学的、機械的、放射線、熱による、感染性又は炎症性組織外傷又は癌、術後痛、頭痛及び片頭痛、種々の関節炎及び炎症状態例えば骨関節炎及びリウマチ様関節炎、筋膜痛及び腰痛症により起こる痛みである。【００６３】中枢及び抹消起始の神経障害状態も本発明の化合物で治療又は予防することができる。これらの痛みの状態の例は三叉神経痛、帯状疱疹（ＰＨＮ）、糖尿病性単発／多発性神経障害、神経外傷、脊髄損傷、脳卒中後中枢性疼痛、多発性硬化症及びパーキンソン病である。内蔵起始の他の痛みの状態例えば潰瘍、月経困難、子宮内膜症、ＩＢＳ、消化不良などにより起こるそれも本発明の化合物で治療又は予防することができる。本発明の化合物は不適当な神経単位活性を伴う疾病状態における又は神経保護における治療剤として、例えば癲癇における鎮痙剤として、掻痒症、耳鳴、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、発作、脳貧血、外傷性脳損傷、ハンチングトン舞踏病、精神分裂病、強迫反応病（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに伴う神経欠損、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症及びナルコレプシーを含む）、チック症（例えばトゥーレット症候群）、及び筋硬剛（痙攣性）の治療に有効である。【００６４】本発明の第一の目的は神経障害性又は中枢性疼痛状態の経口治療のため式Ｉの化合物を使用することである。本発明の化合物はコカイン、ニコチン、アルコール及びベンゾジアゼピンのような濫用物質の中止に伴う影響の治療にも有効である。【００６５】本発明の更に別の態様においては、治療剤、特に不安、躁病、鬱病、恐慌障害及び／又は攻撃性の治療及び／又は予防のためのそれとして式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物の使用を提供する。活性物質の典型的な１日当たり用量は広い範囲内で変動しそして例えばそれぞれの患者の個別の要件、投与経路及び病気のような種々の要因に依存する。一般に、投与量は活性物質の１日当たり０.１ないし１０００mgの範囲内である。【００６６】医薬処方物その上、更に別の態様においては本発明の少なくとも１つの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を活性物質として含む医薬組成物に関する。臨床用途のため、本発明の化合物は経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻内、肺、経皮、頬側、直腸、非経口又はその他の投与方法のための医薬処方物に製剤化する。医薬処方物は１つ又はより多くの医薬的に許容し得る成分と組み合わせて本発明の化合物を含む。担体は固体、半固体又は液体希釈剤、又はカプセルの形体でよい。これらの医薬製剤は更に別の本発明の目的である。通常活性化合物の量は製剤重量の０.１〜９５％である。【００６７】本発明の化合物を含む医薬処方物を製造する場合、選択した化合物を固体の粉末成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、又は別の適当な成分、並びに崩壊剤及び滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びポリエチレングリコールワックスと一緒に混合する。次に混合物を顆粒に加工し又は錠剤に圧縮する。【００６８】軟ゼラチンカプセルは本発明の１つ又は複数の活性化合物、植物油、脂肪、又は他の適当な軟ゼラチンカプセル用賦形剤の混合物を含むカプセルを使用して製造することができる。硬ゼラチンカプセルは活性化合物の顆粒を含むことができる。硬ゼラチンカプセルは固体の粉末成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯澱粉、玉蜀黍澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体又はゼラチンと組み合わせて活性化合物を含むこともできる。【００６９】直腸投与用投薬単位は（ｉ）中性脂肪基材と混合した活性物質を含む座薬の形体、（ii）活性物質を植物油、パラフィン油又はその他の適当なゼラチン直腸カプセル用賦形剤との混合物として含むゼラチン直腸カプセルの形体、（iii）既製の小浣腸の形体、又は（iv）投与直前に適当な溶媒で元に戻す乾燥小浣腸処方物の形体に製造することができる。【００７０】液体製剤はシロップ又は懸濁液、例えば活性成分及び残りは、例えば、糖又は糖アルコール及びエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールの混合物からなる溶液又は懸濁液の形体に製造することができる。希望により、そのような液体製剤は着色剤、香味剤、保存料、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は他の増粘剤を含んでよい。液体製剤は使用前適当な溶媒で元に戻す乾燥粉末の形体に製造することもできる。【００７１】非経口投与のための溶液は医薬的に許容し得る溶媒中の本発明の化合物の溶液として製造することができる。これらの溶液は安定化成分、保存料及び緩衝成分を含んでもよい。非経口投与のための溶液は使用前に適当な溶媒で元に戻す乾燥粉末の形体に製造することもできる。【００７２】活性化合物の典型的な１日当たり用量は広い範囲で変動しそして例えばそれぞれの患者の個別の要件、投与経路及び病気のような種々の要因に依存する。一般に、経口及び非経口投与量は活性物質の１日当たり０.１ないし１０００mgの範囲である。【００７３】本発明の化合物は他の活性成分、例えばａ）オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ケトベミドン又はフェンタニル、ｂ）ＮＳＡＩＤ類の鎮痛薬、例えばイブプロフェン、セレコキシブ又はアセチルサリチル酸、ｃ）アミノ酸例えばガバペンチン又はプレガバリン、ｄ）鎮痛性佐薬例えばアミトリプチリン又はメキシレチン、ｅ）ＮＭＤＡ拮抗薬例えばケタミン又はデキストロメトルファン、ｆ）ナトリウムチャンネル遮断薬例えばリドカイン、ｇ）抗痙攣薬、例えばカルバムアゼピン又はラモトリジン、ｈ）カンナビノイドと同時、別々又は順次使用のため処方物として、一緒に又は組み合わせて使用することもできる。【００７４】中間体本発明の更に別の態様は本発明の化合物の合成に有用な新しい中間化合物である。かくして、本発明は（ａ）式XIの化合物【化１９】（式中Ａｒ、Ｒ ¹ 〜Ｒ ⁴及びＸは式Ｉで定義した通りであり、Ｌはブロミド、ヨージド、又はトリフレートでありそしてＲ ¹は窒素保護基、例えばアルコキシカルボニル又はベンジル基であり、その中でｔ−ブトキシカルボニルが特に好ましくそしてＸは、窒素原子を含む場合、場合によりｔ−ブトキシカルボニル基で置換されることがある）を含む。【００７５】【実施例】１．本発明の化合物の製造すべての化学製品及び試薬は供給者から受け取ったものを使用した。 ¹³ Ｃ及び ¹ Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはVarian Unity 400（400MHz）分光計に記録した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ）はシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を使用して実行した。質量分析法（ＭＳ）はポジティブサーモスプレー（ＴＳＰ＋）、化学イオン化（ＣＩ）、又は電子衝撃（ＥＩ）方式で実行した。その他の略語：Ｂｏｃ、ｔ−ブトキシカルボニル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル。【００７６】実施例１５−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩段階Ａ：ｔ−ブチル３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルカルバモイル）− １,２,５,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート２−ブロモ−４−フルオロアニリン（２.５３ｇ，１３.３mmol）をＮ ₂ −雰囲気下でジクロロメタン（３０ml）に溶解しそしてトリメチルアルミニウム（ヘキサン中２.０Ｍ，８ml）を添加した。溶液を１５分間撹拌し、そこでＤＣＭ（２０ml）中の５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３.６７ｇ，１３.３mmol）を添加した。混合物を一晩還流しそして飽和ＮａＨＣＯ ₃を注意深く次いでＤＣＭを添加した。水相をＤＣＭで抽出した。粗製造物をトルエンのアセトニトリルへのグラジエントを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（４.５５ｇ）を８６％の収率で黄色油状物として得た。Ｒ _f ０.５４（トルエン／アセトニトリル３：１）。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ計算値 ([Ｍ＋ＮＨ ₄ ] ⁺として）：４１６、４１８、実測値：４１６、４１８。【００７７】段階Ｂ：ｔ−ブチル３−［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−カルバモイル］−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン− １−カルボキシレート段階Ａからの製造物（３.５１ｇ）をＮ ₂ −雰囲気下で乾燥アセトニトリルに溶解した。４−ジメチルアミノピリジン（１２０mg，０.９８mmol）及びジ−ｔ− ブチルジカーボネート（２.０８ｇ，９.５３mmol）を添加した。一晩反応させた後アセトニトリルをストリップして除きそして残留物をジエチルエーテル（２００ml）に溶解した。エーテル相をクエン酸の０.２Ｍ水溶液（３×５０ml）そして次に飽和ＮａＨＣＯ ₃ （３×５０ml）で抽出した。製造物をトルエンのアセトニトリルへのグラジエントを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を９１％の収率で黄色油状物として得た。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ実測値：５１６、５１８（２０％）。【００７８】段階Ｃ：ジ−ｔ−ブチル５−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３,３ ′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）−１,１′−ジカルボキシレート段階Ｂからのアミド（９９４mg，１.９９mmol）をＮ ₂ −雰囲気下でアセトニトリル（２０ml）に溶解した。トリフェニルホスフィン（１３３mg，０.５１mmol ）、トリエチルアミン（０.４２mL，３mmol）及び酢酸パラジウム（５０mg，０. ２２mmol）を添加した。混合物をＮ ₂ −雰囲気下で５日間還流した。粗製造物をトルエンのアセトニトリルへのグラジエントで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（６０４mg）を７３％の収率で黄色油状物として得た。Ｒ _f ０.５８（トルエン／アセトニトリル３：１）。ＭＳ(ＣＩ，ＮＨ ₃ ) ｍ／ｚ４３６。【００７９】段階Ｄ：ｔ−ブチル５−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３,３′− （１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−１′−カルボキシレート段階Ａからの化合物（１.００ｇ，２.５０mmol）を段階Ｃに記述したのと同じ方法により環化して表題化合物（３８２mg）を７３％の収率で得た。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：３１９。【００８０】段階Ｅ：ジ−ｔ−ブチル５−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３,３ ′−ピペリジン］−１,１′−ジカルボキシレート段階Ｃからの製造物（５９０mg，１.４１mmol）を無水エタノール（２０mL）中でＰｔＯ ₂及びＨ ₂ （３.５atm）を使用して２日間水素化した。反応混合物を００Ｈ−濾紙を使用して濾過しそして溶媒を蒸発させて表題化合物（５６３mg）を９５％の収率で得た。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ計算値 ([Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ] ⁺として）：３２１、実測値：３２１。【００８１】段階Ｆ：ｔ−ブチル５−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３,３′− ピペリジン］−１′−カルボキシレート段階Ｄからの製造物（３４４mg，１.０８mmol）を段階Ｅに記述したのと同じ方法により表題化合物（２９５mg）に転化した。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：３２１。【００８２】段階Ｇ：５−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩段階Ｅからの製造物（５６３mg，１.３４mmol）をメタノール（１０mL）に溶解しそしてＨＣｌ（２.５Ｍエーテル溶液、５mL）で処理した。溶媒を溜去して製造物（３４１mg）を９９％の収率で白色固体として得た。同じ方法を段階Ｆからの製造物にも適用した。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ計算値 ([Ｍ−Ｃｌ] ⁺として）：２２１、実測値：２２１。【００８３】実施例２５−フルオロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩実施例１からのアミンを手順１、方法Ａを使用してアルキル化した。粗製造物をトルエンのアセトニトリル／トリエチルアミン１００：５へのグラジエントを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製してアミンを６４％の収率で得た。 ¹³ C-NMR(CDCl ₃ ) δ 182.3, 158.5(d, J 236 Hz), 136.4, 135.9, 114.4(d, J 26 Hz), 113.4(d, J 25 Hz), 109.8, 54.8, 53.9, 49.2, 48.9, 32.0, 21.7, 18 .0, 17.6。これをエーテル中のＨＣｌにより表題化合物に転化した。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ計算値 ([Ｍ−Ｃｌ] ⁺として）：２６３、実測値：２６３。【００８４】実施例３（Ｒ）−５−フルオロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩実施例２からの５−フルオロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３, ３′−ピペリジン］−２−オン（２１５mg）をヘキサン／１−プロパノール／１ −ブタノール９９：０.５：０.５で溶離するKromasil TBBカラムのクロマトグラフィーに当てた。純粋な立体異性体（７２mg）を第一の溶離ピークとして集め、６７％の収率そして９７％の鏡像異性体過剰であった。 [α] ₅₈₉ ²² −１.１８ °、[α] ₃₆₅ ²² −１０.０°（ｃ１.０１, ＣＨＣｌ ₃ ）。これを表題化合物に転化した。 [α] ₅₈₉ ²² −６.９３°（ｃ１.０１, ＭｅＯＨ）。【００８５】実施例４（Ｓ）−５−フルオロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン実施例３から第二の鏡像異性体として６２mgを集め、５８％の収率そして９９％の鏡像異性体過剰であった。 [α] ₅₈₉ ²² ＋１.０５°、[α] ₃₆₅ ²² ＋９.３２° （ｃ１.０３, ＣＨＣｌ ₃ ）。これを塩酸塩に転化した。 [α] ₅₈₉ ²² ＋６.２２° （ｃ１.０３, ＭｅＯＨ）。【００８６】実施例５５,７−ジフルオロスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン酢酸塩段階Ａ：１−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−４,６−ジフルオロフェニル）−１, ２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド表題化合物を２−ブロモ−４,６−ジフルオロアニリン及び１−ベンジル−１, ２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルから実施例１に記述のように製造した。Ｒ _f ０.５３（トルエン／アセトニトリル／トリエチルアミン１０：１０：１）。【００８７】段階Ｂ：５,７−ジフルオロ−１′−ベンジルスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン段階Ａからの製造物を実施例１に記述のように環化した。段階Ｃ：５,７−ジフルオロスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２− オン酢酸塩段階Ｂからの製造物を氷酢酸（２０mL）中で１０％ＰｄＣ及びＨ ₂ （３.５atm ）を使用して２４時間水素化した。表題化合物を８６％の収率で結晶性固体として得た。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ計算値 ([Ｍ−ＡｃＯ] ⁺として）：２３９、実測値：２３９。【００８８】実施例６５,７−ジフルオロスピロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′− ピペリジン］−２−オン塩酸塩前の実施例からのアミンを実施例２に記述のようにアルキル化して表題化合物の遊離アミンを５８％の収率で白色固体として得た。 ¹³ C-NMR(CDCl ₃ ) δ 180.3, 157.9(d, J 240Hz), 146.0 (d, J 244Mz), 137.8, 123.2(d, J 11Hz), 110.3(d, J 25Hz), 102.6(dd, J 21, 21Hz), 54.9, 53.9, 49.4, 48.7, 32.1, 21.6, 18.1, 17.6。これを塩酸塩に転化した。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ計算値 ([Ｍ−Ｃｌ] ⁺として）：２８１、実測値：２８１。【００８９】実施例７（Ｓ）−５,７−ジフルオロスピロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン− ３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩段階Ａ：クロマトグラフィー前の実施例からの５,７−ジフルオロスピロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン（２３１mg）をヘキサン／１−プロパノール／１−ブタノール９８：１：１で溶離するKromasil TBBカラムのクロマトグラフィーに当てた。（Ｒ）−５,７−ジフルオロスピロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オンを第一の鏡像異性体として集め、８１％の収率そして９７.６％の鏡像異性体過剰であった。 − ０.３０°（ｃ１.００, ＣＨＣｌ ₃ ）。（Ｓ）−５,７−ジフルオロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オンを第二のピーク（９２mg）として集め、８０％の収率そして９８.４％の鏡像異性体過剰であった。＋０.１２°（ｃ１.００, ＣＨＣｌ ₃ ）。段階Ｂ：（Ｓ）−５,７−ジフルオロスピロ−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩段階Ａからの（Ｓ）−鏡像異性体を塩酸塩に転化して表題化合物を白色固体として得た。６.２０°（ｃ１.００, ＭｅＯＨ）。【００９０】実施例８１′,５−ジメチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩表題化合物を２−ブロモ−４−メチル−アニリン及びアレコリン臭化水素酸塩から実施例１に記述のように製造した。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ計算値 ([Ｍ −Ｃｌ] ⁺として）：２３１、実測値：２３１。【００９１】実施例９５−メチル−１′−イソプロピル−スピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩表題化合物を２−ブロモ−４−メチル−アニリン及びメチルＮ−ベンジル−１ ,２,３,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレートから実施例１に記述のように製造した。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ計算値 ([Ｍ−Ｃｌ] ⁺として）：２５９、実測値：２５９。【００９２】実施例１０６−メチル−１′−イソプロピル−スピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩表題化合物を２−ヨード−５−メチル−アニリンを出発物質として実施例９に記述のようにして得た。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ計算値 ([Ｍ−Ｃｌ] ⁺として）：２５９、実測値：２５９。【００９３】実施例１１６−トリフルオロメチル−１′−イソプロピル−スピロ［インドリン−３,３′ −ピペリジン］−２−オン塩酸塩表題化合物を３−アミノ−４−ブロモ−ベンゾトリフルオリドを出発物質として実施例９に記述のようにして得た。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ計算値 ([Ｍ＋Ｈ] ⁺として）：４３９、４４１、実測値：４３９、４４１。【００９４】実施例１２４−メチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩表題化合物を２−ブロモ−３−メチルアニリンを出発物質として実施例９に記述のようにして得た。 [Ｍ] ⁺ ：２１７、実測値：２１７。これを塩酸塩に転化した。【００９５】実施例１３４−メチル−１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］ −２−オン塩酸塩前の実施例からの化合物を手順１、方法Ａを使用して表題化合物にアルキル化した。 ¹³ C-NMR(CDCl ₃ ): δ 181.4, 141.0, 134.6, 130.4, 127.9, 125.2, 107.5, 61 .0, 56.2, 54.1, 53.7, 48.6, 28.3, 21.2, 19.9, 19.5, 11.9。【００９６】実施例１４４−メチル−１′−プロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２ −オン塩酸塩実施例１２からの化合物を表題化合物にアルキル化した。塩基の ¹³ C-NMR (CDCl ₃ ): δ 181.5, 141.1, 134.7, 130.8, 127.8, 125.2, 10 7.5, 54.6, 50.9, 49.7, 28.6, 21.6, 19.8, 19.3, 15.9。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ計算値 ([Ｍ−Ｃｌ] ⁺として）：２５９、実測値：２５９。【００９７】実施例１５（Ｓ）−（＋）−４−メチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２ −オン塩酸塩表題化合物をKirasil TBBカラム上で実施例１２からＮ−Ｂｏｃ化化合物を分離しそしてメタノール中の１ＭＨＣｌ中で集めた製造物からＢｏｃ基を除くことにより製造した。 [Ｍ−Ｃｌ] ⁺ ：２１７、実測値：２１７。【００９８】実施例１６（Ｓ）−（＋）−４−メチル−１′−プロピルスピロ［インドリン−３,３′− ピペリジン］−２−オン塩酸塩前の実施例からの化合物を手順１、方法Ｂを使用して表題化合物にアルキル化した。【００９９】実施例１７７−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩表題化合物を２−ブロモ−６−フルオロアニリンから実施例１６に記述の方法により但しジＢｏｃ化不飽和中間体を脱保護して製造した。 [Ｍ−Ｃｌ] ⁺ ：２１９、実測値：２１９。【０１００】実施例１８（Ｓ）−（＋）−７−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）− ２−オン塩酸塩表題化合物をKirasil TBBカラム上でＮ−Ｂｏｃ化前駆物質を分離しそしてメタノール中の１ＭＨＣｌ中で集めた製造物からＢｏｃ基を除くことにより製造した。 [Ｍ−Ｃｌ] ⁺ ：２１９, 実測値：２１９。【０１０１】実施例１９スピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）−２−オン塩酸塩段階Ａ：ｔ−ブチル５−（２−ブロモフェニルカルバモイル）−１,２,５,６− テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート２−ブロモアニリンを実施例１に記述のように表題化合物にアミド化した。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ計算値 ([Ｍ＋ＮＨ ₄ ] ⁺として)：３９８、４００, 実測値：３９８, ４００。【０１０２】段階Ｂ：ｔ−ブチル３−［（２−ブロモフェニル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−カルバモイル］−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン）−１−カルボキシレート段階Ａからの化合物をＤＣＭに溶解しそしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１.２当量）、トリエチルアミン（１.２当量）及びジメチルアミノピリジン（０.０７当量）を添加することにより表題化合物にＢｏｃ化した。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ計算値 ([Ｍ＋ＮＨ ₄ ] ⁺として）：４９８、５００、実測値：４９８、５００。段階Ｃ：ジ−ｔ−ブチル２−オキソスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３ ,６−テトラヒドロピリジン）］−１,１′−ジカルボキシレート実施例１、段階Ｃにより収得した。【０１０３】段階Ｄ：ジ−ｔ−ブチル２−オキソスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−１,１′−ジカルボキシレート実施例１、段階Ｄにより収得した。段階Ｅ：スピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩前の段階からの化合物をメタノール中の１ＭＨＣｌに溶解しそして１時間撹拌することにより脱保護した。溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。 ¹³ C-NMR(d ₄ -MeOH): 180.6, 140.5, 129.5, 129.2, 122.8, 122.7, 110.5, 47. 4, 43.7, 30.0, 23.5, 17.4 ppm。【０１０４】実施例２０１′−エチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オンこの化合物は手順１、方法Ａによりスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン及びアセトアルデヒド（５当量）の反応により製造した。収得量：４５mg（２６％）。 HCl塩の ¹³ C NMR (CD ₃ OD): δ 9.6, 19.8, 31.3, 46.3, 54.2, 54.3, 55.1, 11 1.5, 123.9, 124.4, 130.4, 131.3, 142.6, 182.3。【０１０５】実施例２１１′−プロピル−スピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩この化合物は手順１、方法Ａによりスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）−２−オン及びプロピオンアルデヒド（５当量）の反応により製造した。収率：６５％。【０１０６】実施例２２１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オンこの化合物は手順１、方法Ａによりスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）−２−オン及びアセトン（５当量）の反応により製造した。収率：７５％。 ¹³ C NMR(CDCl ₃ ):δ 17.6, 17.7, 21.7 32.1, 48.6, 48.8, 54.0, 54.8, 109.6 , 121.6, 126.2, 127.2, 134.8, 140.1 182.4；ＭＳ(ＣＩ, ＣＨ ₄ )：ｍ／ｚ ( 相対強度) ２４５(Ｍ＋１, １００)。【０１０７】実施例２３１′−アリルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オンこの化合物は手順１、方法Ｂによりスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）−２−オンを臭化アリル（１.１当量）と反応させることにより製造した。 ¹³ C NMR(CDCl ₃ ): δ 21.2, 31.3, 48.4, 53.3, 58.1, 61.6, 109.5, 117.2, 1 21.6, 125.7, 127.4, 134.3, 135.1, 140.0, 181.6；ＭＳ(ＣＩ, ＣＨ ₄ )：ｍ／ｚ (相対強度) ２４３(Ｍ＋１, １００)。【０１０８】実施例２４１′−シクロプロピルメチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２ −オンこの化合物は手順１、方法Ａに従いスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）−２−オンを３当量のシクロプロパンカルボキシアルデヒドと反応させることにより製造した。収率：９０％。 ¹³ C NMR(CDCl ₃ ): δ 3.8, 4.0, 8.3, 21.4, 31.8, 48.6, 53.3, 58.4, 63.6, 109.7, 121.7, 126.1, 127.4, 134.7, 140.0, 182.2；ＭＳ(ＣＩ, ＣＨ ₄ )：ｍ／ｚ (相対強度) ２５７(Ｍ＋１, １００）。【０１０９】実施例２５１′−ブチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オンこの化合物は手順１、方法Ａによりスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）−２−オン及びブチロアルデヒド（１０当量）の反応により製造した。 ¹³ C-NMR(CDCl ₃ ): δ 14.1, 20.6, 21.7, 29.1, 32.0, 49.0, 53.8, 58.5, 58. 9, 109.9, 121.9, 126.4, 127.6, 134.9, 140.2, 182.4；ＭＳ(ＴＳＰ)：ｍ／ｚ (相対強度) ２６０／２５９（Ｍ ⁺ , ２５／１００）。【０１１０】実施例２６１′−ｓ−ブチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オンこの化合物は手順１、方法Ａによりスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）−２−オン及び２−ブタノン（３当量）の反応により製造した。収率：４６％。 ¹³ C NMR(CDCl ₃ ): δ 11.5, 11.6, 13.3, 13.3, 21.7, 21.9, 26.4, 26.5, 32. 1, 32.1, 46.1, 48.6, 49.0, 50.9, 52.4, 56.6, 61.2, 62.5, 109.6, 121.5, 1 21.6, 126.4, 126.5, 127.2, 134.7, 134.9, 140.1, 140.1, 182.4 182.5；ＭＳ (ＣＩ, ＣＨ ₄ )：ｍ／ｚ (相対強度) ２５９（Ｍ＋１, １００）。【０１１１】実施例２７１′−イソブチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩この化合物は手順１、方法Ａによりスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）−２−オン及びイソブチロアルデヒド（３当量）の反応により製造した。ＳｉＯ ₂による精製（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）２回実施。収得量：８８mg。 ¹³ C NMR(CD ₃ OD): δ 21.2, 21.3, 22.7, 26.7, 32.9, 50.2, 55.4, 60.4, 68. 3, 110.6, 122.6, 127.4, 128.6, 136.0, 141.8, 183.0；ＭＳ(ＣＩ, ＣＨ ₄ )：ｍ／ｚ (相対強度) ２５９（Ｍ＋１, １００）。【０１１２】実施例２８１′−シクロブチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩この化合物は手順１、方法Ａによりスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）−２−オン及びシクロブタノン（５当量）の反応により製造した。 ¹³ C NMR of the HCl-salt(CD ₃ OD): δ 14.4, 19.4, 26.1, 26.9, 31.2, 46.1, 50.4, 53.9, 61.6, 111.5, 123.9, 124.6, 130.4, 131.3, 142.6, 182.2; ＭＳ (ＣＩ, ＣＨ ₄ )：ｍ／ｚ (相対強度) ２５７(Ｍ＋１, １００)。【０１１３】実施例２９１′−メトキシエチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩この化合物は手順１、方法Ｂによりスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）−２−オン及び２−クロロエチルメチルエーテル（１.２当量）及びヨウ化カリウム（触媒量）の反応により製造した。ＥｔＯＡｃを抽出に使用した。収率：７４％。 ¹³ C NMR(CDCl ₃ ): δ 21.8, 31.8, 48.8, 54.2, 58.0, 58.8, 59.2, 70.8, 109 .8, 122.0, 126.4, 127.6, 134.8, 140.2, 182.0。ＨＣｌ塩を製造した。ＭＳ(ＴＳＰ)：ｍ／ｚ (相対強度) ２６２／２６１（Ｍ ⁺ , １６／１００）。【０１１４】実施例３０１′−メチルチオエチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩この化合物は手順１、方法Ｂによりスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）−２−オン、２−クロロエチルメチルスルフィド（１.２当量）及びヨウ化カリウム（触媒量）の反応により製造した。 ¹³ C NMR(CDCl ₃ ): δ 15.9, 21.7, 31.8, 31.9, 48.9, 53.3, 58.0, 58.8, 109 .8, 122.1, 126.6, 127.7, 134.6, 140.2, 181.9。ＨＣｌ塩を製造した。ＭＳ(ＥＩ, ７０eV)：ｍ／ｚ (相対強度) ２７８／２７７（Ｍ ⁺ , １６／１００）。【０１１５】実施例３１１′−メトキシプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩この化合物は手順１、方法Ｂによりスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）−２−オン、３−クロロプロピルメチルエーテル（１.２当量）及びヨウ化カリウム（触媒量）の反応により製造した。 ¹³ C NMR(CDCl ₃ ): δ 21.8, 27.3, 32.0, 48.8, 53.8, 55.4, 58.8, 58.9, 71. 1, 109.6, 122.0, 126.6, 127.7, 134.8, 140.0, 181.4。ＨＣｌ塩を製造した。ＭＳ(ＴＳＰ)：ｍ／ｚ (相対強度) ２７６／２７５（Ｍ ⁺ , １５／１００）。【０１１６】実施例３２（Ｓ）−１′−（３−フルオロプロピル）スピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩このラセミ化合物は手順１、方法Ｂによりスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン）−２−オンを１−ブロモ−３−フルオロプロパン（１.０当量）と反応させることにより製造した。ＥｔＯＡｃを抽出に使用した。収率：６９％。 ¹³ C NMR(CDCl ₃ ): δ 21.8, 28.0(d, J _F =20Hz), 31.8, 48.9, 53.9, 54.3(d, J _F =5Hz), 58.7, 81.7, 83.3, 110.0, 122.0, 126.2, 127.7, 134.7, 140.3, 182. 1。 Kirasil TBBカラムでラセミ化合物を分離しそしてＨＣｌ塩を製造した。【０１１７】実施例３３（Ｓ）−（＋）−１′−プロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］ −２−オン１′−プロピル−１Ｈ−スピロ［インドール−３,３′−ピペリジン］−２− オン（２.９ｇ, １１.９mmol）及びジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（４.６ｇ, １１.９mmol）をエタノール（５０ml）に４０〜５０℃で溶解した。水を同じ温度で少しづつ（全部で５０ml）添加すると透明な溶液になりこれを５℃にゆっくり冷却した。翌日結晶（３.５３ｇ）を集めた。第二の結晶化を同じ量の溶媒を使用して同じ方法で実行して純粋な（Ｓ）−１′−プロピルスピロ［インドール−３,３′−ピペリジニウム］−２−オンジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（３．２ｇ）を収得し、これを過剰の重炭酸ナトリウム水溶液で処理して対応するアミンに転化した。アミンを酢酸エチルに抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させそして真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶解しそして１.５倍モル過剰の塩酸で処理した。揮発物質を真空下で除去しそしてアセトニトリルと一緒に共蒸発させて（Ｓ）−１′−プロピルスピロ［インドール−３,３′− ピペリジニウム］−２−オン塩酸塩を収得し（１.１３ｇ, ７８％）、[α] _D ²⁰ ＋９１.９°（ｃ１.００, Ｈ ₂ Ｏ）であった。ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩のＸ線結晶解析により絶対配置を確証した。【０１１８】実施例３４（Ｒ）−（−）−１′−プロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］ −２−オン大部分が他のジアステレオマー塩からなる前の実施例の第一の結晶化からの母液をＮａＨＣＯ ₃ ／酢酸エチルで処理すると左旋性アミンになった。これを１モル当量のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸で処理しそして塩を５０％エタノール水から結晶化させた。実施例２７と同様な更なる処理により（Ｒ）−１′−プロピルスピロ［インドール−３,３′−ピペリジニウム］−２−オン塩酸塩（１. ０９ｇ, ７５％）を得た。 [α] _D ²⁰ −９１°（ｃ１.００, Ｈ ₂ Ｏ）。【０１１９】実施例３５スピロ［インドリン−３,３′−ペルヒドロアゼピン］−２−オン段階Ａ：Ｎ−ベンジル−４−（３−インドリル）−ブタンアミン水素化リチウムアルミニウム（４.８ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２００mL）中のＮ− ベンジル−３−インドールブタンアミド（１８.７３ｇ）の溶液に窒素雰囲気下そして０℃で添加した。還流下で１５時間撹拌しそして水酸化ナトリウムで後処理した後表題化合物を淡黄色結晶（１６.４ｇ）として得た。【０１２０】段階Ｂ：３−（４−（ベンジルアミノ）−ブチル）−インドリン−２−オン濃塩酸（９０mL）をＤＭＳＯ（３８mL）及びＭｅＯＨ（８mL）中の前段界からの化合物の溶液に添加した。０℃で３０分間そして室温で３０分間撹拌した後混合物を氷の上に注ぎ次いで抽出による後処理を行った。表題化合物を粗オレンジ色油状物（１６.２ｇ）として得た。【０１２１】段階Ｃ：１′−ベンジルスピロ［インドリン−３,３′−ペルヒドロアゼピン］ −２−オン前段階からの化合物（１５.５ｇ）の溶液をマンニッヒ反応と続いて J. Med. Chem. 1976年、19巻、892ページに記述された方法により環化した。蒸発、抽出による後処理及びシリカゲル上の精製により表題化合物を黄色油状物（２.４ｇ）として得た。【０１２２】段階Ｄ：スピロ［インドリン−３,３′−ペルヒドロアゼピン］−２−オン塩酸塩前段階からの化合物を酢酸中で１０％Ｐｄ／Ｃにより４０psi Ｈ ₂で４８時間水素化した。蒸発及び抽出による後処理により表題化合物を黄色油状物（１.５１ｇ）として得た。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ ⁺ , １００）。これを表題化合物に転化した。【０１２３】実施例３６１′−プロピルスピロ［４−アザインドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ブロモ−３−ピリジル）カルバモイル］−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート２−ブロモ−３−ピリジンアミン（３.０ｇ, １７.３mmol）及び１,２,５,６ −テトラヒドロ−１,３−ピリジンジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３− メチルエステル（５.０５ｇ, ２０.８mmol）をＤＣＭ（８０ml）に溶解した。この溶液にトリメチルアルミニウム（２６mmol, ２Ｍ溶液）を０℃でゆっくり添加した。混合物を一晩還流した。後処理及び溶離剤としてヘプタン中の６０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上の精製により５.６５ｇ（８５％）の表題化合物を得た。【０１２４】段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［Ｎ−（２−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバモイル］−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート段階Ａからの化合物をＤＣＭに溶解しそしてジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（３.８５ｇ, １７.６mmol）を添加し次いでトリエチルアミン（２.５１m l, １８.０mmol）及びジメチルアミノピリジン（０.１７ｇ, １.４mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌後メタノールを添加しそして揮発物質を真空下で除いた。生成物をシリカゲルを詰めたカラムで溶離剤としてヘプタン中の４０％酢酸エチルを使用して精製し、６.７４ｇ（９５％）の表題化合物を得た。【０１２５】段階Ｃ：ジ−ｔ−ブチル２−オキソ−１,１′−スピロ［４−アザインドリン− ３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−１,１′−ジカルボキシレート段階Ｂからの化合物をアセトニトリル（８０ml）に溶解し、酢酸パラジウム（０.３７ｇ, １.６７mmol）及びトリフェニルホスフィン（１.０ｇ, ３.８mmol）を添加しそして最後にトリエチルアミン（２.９ml, ２０.８mmol）を加えた。混合物を窒素ガス下で２.５時間還流した。後処理して表題化合物（４.１３ｇ, ７４％）を得た。【０１２６】段階Ｄ：ジ−ｔ−ブチル２−オキソ−１,１′−スピロ［４−アザインドリン− ３,３′−ピペリジン］−１,１′−ジカルボキシレート段階Ｃからの化合物をメタノール中で１０％Ｐｄ／Ｃにより５０psi Ｈ ₂で３時間水素化した。シリカゲルを詰めたカラムで溶離剤としてヘプタン中の６０％酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物（８２％）を得た。【０１２７】段階Ｅ：１′−プロピルスピロ［４−アザインドリン−３,３′−ピペリジン］ −２−オン段階Ｄからの化合物を３６％塩酸、メタノール及びジオキサン（１：１：５容量％）を使用して室温で１０時間脱保護した。揮発物質を除きそして粗スピロ［４−アザ−インドール−３,３′−ピペリジン］−２−オンを手順１、方法Ａによりアルキル化した。生成物をシリカゲルのカラムで溶離剤として酢酸エチル中の１０〜２０％メタノールを使用して精製し、表題化合物（５７％）を得た。 ¹³ C NMR, δ ppm: 12.9, 20.6, 22.0, 31.0, 49.0, 55.2, 58.1, 62.0, 117.3 , 123.4, 136.6, 143.6, 155.4, 181.7。【０１２８】実施例３７１′−ブチルスピロ［４−アザインドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン表題化合物を実施例２９に記述の方法により、ブタノールを使用して合成した。 ¹³ C NMR, δ ppm: 15.1, 21.8, 22.0, 29.6, 31.0, 49.0, 55.3, 58.2, 60.0, 117.2, 123.4, 136.6, 143.7, 155.4, 181.7。【０１２９】実施例３８１′−ｓ−ブチルスピロ［４−アザ−インドリン−３,３′−ピペリジン］−２ −オン実施例３０により、ｓｅｃ−ブタノールを使用して合成した。 ¹³ C NMR, δ ppm: 21.6, 21.9, 22.0, 26.3, 30.9, 49.1, 55.8, 58.4, 67.8, 117.2, 123.4, 136.5, 143.6, 155.4, 181.7。【０１３０】実施例３９１′−プロピル−５−クロロスピロ［７−アザ−インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン段階Ａ：３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリジンアミン酢酸（４０ml）に溶解した５−クロロ−２−ピリジンアミン（３ｇ, ２３.３m mol）に酢酸中の臭素（１.２９ml, ２５mmol）の溶液を１０℃で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌しそして次に濃縮した。後処理そしてシリカゲルを詰めたカラムで溶離剤としてヘプタン中の４０％酢酸エチルを使用する精製により表題化合物を無色粉末（３.５８ｇ, ７４％）として収得した。【０１３１】段階Ｂ：ｔ−ブチル３−［Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリジル）− Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバモイル］−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート段階Ａからの化合物を実施例２９、段階Ａ及びＢに記述されたのと同様の方法で処理して表題化合物を良好な収率で得た。【０１３２】段階Ｃ：ジ−ｔ−ブチル５−クロロ−２−オキソ−１,１′−スピロ［７−アザインドリン−３,３′−ピペリジン］−１,１′−ジカルボキシレート前段階のアミドを実施例２９、段階Ｃに記述したように環化しそして得られる生成物をメタノール中で１０％Ｐｄ／Ｃにより５０psi Ｈ ₂で２０時間水素化し、シリカゲル上のクロマトグラフィー分離の後表題化合物を得た。脱塩素化化合物も４０％の収率で得た。【０１３３】段階Ｄ：５−クロロ−スピロ［７−アザインドリン−３,３′−ピペリジン］− ２−オン前段階からの環化製造物を実施例２９に記述のように脱保護した。段階Ｅ：１′−プロピル−５−クロロ−スピロ［７−アザインドリン−３,３′ −ピペリジン］−２−オン前段階からの化合物を実施例２９に記述のように表題化合物に転化した。 ¹³ C NMR, δ ppm: 12.8, 21.0, 22.8, 32.3, 49.9, 54.5, 59.3, 61.4, 118.6 , 119.3, 135.2, 146.7, 156.7, 181.1。【０１３４】実施例４０１′−プロピルスピロ［７−アザンドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン実施例３３、段階Ｃからの脱塩素化製造物を前の実施例に記述のように脱保護しそしてアルキル化した。 ¹³ C NMR, δ ppm: 12.7, 20.8, 22.7, 32.2, 50.3, 54.1, 59.3, 61.4, 123.3 , 127.0, 135.8, 145.4, 154.3, 180.4。【０１３５】実施例４１１′−プロピル−６−メチルスピロ［７−アザンドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン段階Ａ：２−アミノ−６−メチルピリド−３−イルトリフルオロメタンスルホネートトリエチルアミン（２.２ｇ）を含むＤＣＭ（５０ml）中の２−アミノ−６− メチルピリジン−３−オール（２ｇ）の撹拌している懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５.３ｇ）を窒素ガス下、−７８℃で添加した。混合物が均質になったら、−２０℃に温まらせそして次にＮａＨＣＯ ₃水溶液でクェンチした。クロロホルムへの抽出による後処理、溶離剤としてヘプタン中の４０％酢酸エチルを使用するシリカゲルによる精製により表題化合物（８６％）を得た。【０１３６】段階Ｂ：４−（６−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリド− ２−イルカルバモイル）−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル段階Ａからの化合物を実施例２９、段階Ａに記述されたのと同様の方法で処理して表題化合物を４２％の収率で得た。段階Ｃ：ｔ−ブチル６−メチル−２−オキソ−スピロ［７−アザインドリン− ３,３′−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン)］−１′−カルボキシレート段階Ｂからの化合物を実施例２９、段階Ｃに記述されたのと同様の方法で処理して表題化合物を７６％の収率で得た。【０１３７】段階Ｄ：ｔ−ブチル６−メチル−２−オキソ−スピロ［７−アザインドリン− ３,３′−ピペリジン］−１′−カルボキシレート段階Ｃからの化合物を実施例２９、段階Ｄに記述されたのと同様の法で処理して表題化合物を８５％の収率で得た。段階Ｅ：６−メチル−１′−プロピルスピロ［７−アザインドリン−３,３′− ピペリジン］−２−オン二塩酸塩段階Ｄからの化合物を実施例２９、段階Ｅに記述されたのと同様の方法で処理して表題化合物を６６％の収率で得た。 ¹³ C NMR, δ ppm: 12.8, 21.0, 22.9, 24.2, 32.4, 49.7, 54.7, 59.6, 61.4, 117.5, 127.0, 135.4, 156.4, 156.9, 181.5。これをエタノール中のＨＣｌで処理しそして溶媒を蒸発させて二塩酸塩に転化した。【０１３８】実施例４２１′−プロピルスピロ［イソインドリン−３,３′−ピペリジン］−１−オン塩酸塩段階Ａ：２−ブロモ−Ｎ−（３−ピリジル）ベンズアミド乾燥ピリジン（５０ml）中の２−ブロモベンゾイルクロリド（１１.６ｇ）の溶液に室温で、乾燥ピリジンに溶解した３−アミノピリジン（５.０ｇ）を添加した。１２時間撹拌しそして抽出の後処理後７.７７ｇの表題製造物を白色結晶として得た。ＭＳ(ＥＳＰ＋) ｍ／ｚ：２７９(Ｍ＋Ｈ＋, ９８)、２７７(Ｍ＋Ｈ＋, １００)。【０１３９】段階Ｂ：２−ブロモ−Ｎ−（１−プロピル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド乾燥トルエン（１００ml）中の段階Ａからの化合物（６.０ｇ）の撹拌している溶液にプロピルブロミド（１３.０ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。沈殿した油状物をＭｅＯＨ（１００ml）に溶解しそして水素化ホウ素ナトリウム（６.０ｇ）を室温でゆっくり添加した。３時間の反応時間の後、後処理及び溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより６.６５ｇの表題製造物を油状物として得た。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ：３２５(Ｍ＋Ｈ＋, ９２)、３２３(Ｍ＋Ｈ＋, １００)。【０１４０】段階Ｃ：２−ヨード−Ｎ−（１−ベンジル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド乾燥トルエン（２００ml）中の２−ヨード−Ｎ−ピリジン−３−イルベンズアミド（８.３２ｇ）の撹拌している溶液にベンジルブロミド（５.１ｇ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を沈殿した結晶から傾瀉し、結晶をＭｅＯＨ（１５０ml）に溶解しそして水素化ホウ素ナトリウムで処理して７.９ｇの表題製造物を黄白色結晶として得た。ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ：４１９(Ｍ＋Ｈ＋, １００)。【０１４１】段階Ｄ：１′−プロピルスピロ［イソインドリン−３,３′−ピペリジン］−１ −オン塩酸塩段階Ｂからの化合物（６.６０ｇ）を実施例１に記述した一般的ヘック法により環化すると油状物が得られ、これを溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに当てて８３０mgの１′−プロピルスピロ［イソインドリン−３,３′−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン］−１− オンを油状物として得た。この化合物を実施例１に記述したように水素化して表題化合物の遊離塩基を白色結晶として得た。この表題化合物は段階Ｃの化合物の環化と続いて水素化−脱ベンジル化＋プロピル化によっても製造した。 ¹³ C NMR(CDCl ₃ ): δ 169.44, 150.10, 131.77, 131.58, 128.51, 124.14, 121 .56, 62.74, 60.87, 60.26, 53.24, 34.88, 23.34, 19.00, 11.82: ＭＳ(ＴＳＰ＋) ｍ／ｚ：２４５(Ｍ＋Ｈ＋, １００）；ＭＳ（ＣＩ, ＮＨ ₃ ）：２４５（Ｍ＋Ｈ＋, １００）、１８０(３)。融点：１１０〜１１２°。表題化合物はＥｔ ₂ Ｏ中のＨＣｌでこれを処理して製造した。元素分析（Ｃ ₁₂ Ｈ ₂₁ ＣｌＮ ₂ Ｏとして）：計算値：Ｃ, ６４.１３；Ｈ, ７.５３；Ｎ, １０.０１実測値：Ｃ, ６４.２５；Ｈ, ７.６；Ｎ, １０.０【０１４２】実施例４３スピロ［３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩段階Ａ：１−ｔ−ブチル３−エチル３−（２−ニトロベンジル）−１,３−ピペリジンジカルボキシレートＴＨＦ（１０ml）中の１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ピペリジンカルボン酸エチル（１.５ｇ）の溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液の８.７４ml）を−７８℃で添加した。ＴＨＦ(５ml)中の２−ニトロベンジルブロミド（１.５ｇ）の溶液を−７８℃で滴加しそして反応混合物を室温まで到達させた。後処理及び溶離剤として酢酸エチル／石油ベンジン５：１を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより１.３ｇの表題化合物を得た。【０１４３】段階Ｂ：１′−ｔ−ブチルスピロ［３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３,３ ′−ピペリジン］−２−オン−１−カルボキシレートメタノール（２５ml）中の１−ｔ−ブチル３−エチル３−（２−ニトロベンジル）−１,３−ピペリジンジカルボキシレートの溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０. ３ｇ）を添加しそして混合物を３０psiで２時間水素化した。混合物を濾過しそして濃縮して０.９５ｇの表題化合物を収得した。【０１４４】段階Ｃ：スピロ［３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３,３′−ピペリジン］− ２−オン塩酸塩段階Ｂからの化合物（０.９０ｇ）を酢酸エチルＨＣｌ−ジエチルエーテル中で脱Ｂｏｃ化しそして脱保護したアミンを塩酸塩として沈殿させた。 ¹³ C NMR(CD ₃ OD, 400MHz): δ 20.24, 29.95, 37.14, 38.83, 45.01, 50.28, 1 16.26, 122.08, 124.74, 129.00, 129.83, 137.42, 175.17。【０１４５】実施例４４１′−プロピルスピロ［３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩スピロ［３,４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キノリン−３,３′−ピペリジン］−２ −オン（０.５５ｇ）を一般的な手順１、方法Ａによりプロピル化した。粗製造物を溶離剤としてＤＣＭ／メタノール９：１を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０.４４ｇの表題化合物を遊離塩基として得た。 ¹³ C NMR(CDCl ₃ , 400MHz): δ 11.74, 19.85, 21.18, 29.12, 33.28, 40.82, 5 4.47, 57.34, 60.51, 114.67, 122.90, 123.03, 127.17, 128.59, 136.48, 175. 64。製造物をジエチルエーテル中の塩基に溶解しそしてＥｔ ₂ Ｏ中のＨＣｌで沈殿させて塩酸塩に転化した。【０１４６】実施例４５１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］塩酸塩ＴＨＦ（１０ml）中の１′−イソプロピルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン（０.２ｇ）の溶液にＴＨＦ中のボラン−ジメチルスルフィド錯体（２Ｍ溶液、Ｏ.９０ml）を添加した。反応混合物を１時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させそして残留物をエタノール中の１当量のＨＣｌ(ｇ)と一緒に３０分間還流した。後処理後残留物を溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０.１２ｇの塩基を収得した。 ¹³ C NMR(CDCl ₃ , 400MHz): δ 16.3, 19.6, 23.7, 35.1, 46.2, 50.2, 54.9, 5 7.2, 57.3, 109.7, 118.2, 123.2, 128.0, 135.9, 151.8。これをエーテル中のＨＣｌで塩酸塩に転化した。【０１４７】実施例４６１′−メチルスピロ［２,３−ジヒドロベンゾフラン−３,３′−ピペリジン］塩酸塩段階Ａ：２−ヨードフェニル（１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロ−３− ピリジニル）メチルエーテルＴＨＦ（２０ml）中のトリフェニルホスフィン（１.５４ｇ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（０.９２ml）の氷冷し撹拌している溶液に２−ヨードフェノール（１.２７ｇ）及び（１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジル）メタノール（Ｏ.５ｇ）を添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させそして残留物を溶離剤として最初は酢酸エチルそして次にＤＣＭ中１０％メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して０. ９８ｇの表題化合物を収得した。【０１４８】段階Ｂ：１′−メチルスピロ［２,３−ジヒドロベンゾフラン−３,３′−（１, ２,３,６−テトラヒドロピリジン）］前の化合物（０.４２ｇ）をトリ−ｏ−トリルホスフィンを使用して実施例１の方法により環化して０.２ｇの表題化合物を収得した。段階Ｃ：１′−メチルスピロ［２,３−ジヒドロベンゾフラン−３,３′−ピペリジン］塩酸塩酢酸（１０ml）中の前の化合物（０.２ｇ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１ｇ）を添加しそして混合物をパー装置で５０psiで６時間水素化した。残留物を濾過しそして溶媒を蒸発させた後０.２ｇの表題化合物を得た。 ¹³ C NMR(CDCl ₃ , 400MHz): δ 22.9, 34.1, 46.1, 46.6, 55.5, 65.0, 81.0, 1 09.6, 120.1, 123.1, 128.5, 133.9, 158.5。これを塩酸塩に転化した。【０１４９】実施例４７１′−プロピルスピロ［２,３−ジヒドロベンゾフラン−３,３′−ピペリジン］塩酸塩段階Ａ：スピロ［２,３−ジヒドロベンゾフラン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］１,２−ジクロロエタン（２０ml）中の実施例からの製造物（０.３２ｇ）の撹拌している溶液にクロロエチルクロロホルメート（０.４６ｇ）を添加しそして混合物を３６時間還流した。濃縮後メタノール（１０ml）を添加しそして混合物を４時間還流した。濃縮して０.３ｇの製造物を得た。【０１５０】段階Ｂ：１′−プロピルスピロ［２,３−ジヒドロベンゾフラン−３,３′−（１ ,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］前の化合物を手順１、方法Ｂによりプロピル化して表題化合物を６０％の収率で得た。段階Ｃ：１′−プロピルスピロ［２,３−ジヒドロベンゾフラン−３,３′−ピペリジン］塩酸塩前の化合物をＰｄ／Ｃを使用して５０psiで６時間水素化した。後処理して表題化合物を収得した。 ¹³ C NMR(CDCl ₃ ): δ 12.1, 20.2, 22.8, 34.8, 46.2, 54.1, 60.5, 63.0, 81. 8, 109.9, 120.3, 123.2, 128.6, 133.9, 159.5。これを塩酸塩に転化した。【０１５１】実施例４８スピロ［３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩段階Ａ：Ｎ−（２−ヨードフェニル）−２−（４−ピリジニル）アセトアミド乾燥ＴＨＦ（２０mL）中の３−ピリジル酢酸（２.０ｇ）及びトリエチルアミン（２.０mL）の溶液をイソブチルクロロホルメート（２.０mL）で−１０℃で処理した。 −１０℃で１０分後、ＴＨＦ（１０mL）中の２−ヨード−アニリン（３ .６ｇ）の溶液を添加した。反応混合物を撹拌しその間にゆっくり室温まで温まらせた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ ₃溶液との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させそして残った油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１.０ｇの表題化合物を収得した。ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：３３９。【０１５２】段階Ｂ：２−（１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル） −Ｎ−（２−ヨードフェニル）アセトアミド臭化ベンジル（１.０ｇ）をアセトン中のＮ−（２−ヨードフェニル）−２− （４−ピリジル）アセトアミド（１.０ｇ）の溶液に添加した。混合物を一晩還流しながら撹拌した。生成する粘稠な油状物を傾瀉しそして更に精製することなく使用した。メタノール（２０mL）中のピリジニウム塩の撹拌している溶液にＮａＢＨ ₄ （０.１４ｇ）を０℃で１時間の間少しづつ添加した。添加が完了したら、得られる混合物を室温まで温まらせそして一晩撹拌した。水を注意深く添加しそして得られる混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させそして残った油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１.０ｇの表題の製造物を収得した。ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：４３３。【０１５３】段階Ｃ：１′−ベンジルスピロ［３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４,３′− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン］−２−オン段階Ｂからの製造物（０.７ｇ）をアセトニトリル（２０mL）及びトリエチルアミン（０.５０mL）にＮ ₂ −雰囲気下で溶解した。０.５時間後、トリ−ｏ−トリルホスフィン（９０mg）及び酢酸パラジウム（３６mg）を一度に添加した。混合物をＮ ₂ −雰囲気下で１８時間還流した。粗製造物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製しそして酢酸エチルで溶離して表題化合物（０.３ｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：３０５。【０１５４】段階Ｄ：スピロ［３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４,３−ピペリジン］−２ −オン塩酸塩段階Ｃからの製造物を氷酢酸（２０mL）中で１０％Ｐｄ／Ｃ及びＨ ₂ （３.５a tm）を使用して１８時間水素化した。触媒を濾去しそして溶液を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ ₃溶液に溶解しそして水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて０.１３ｇの表題化合物を遊離塩基として収得した。 ¹³ C NMR(CDCl ₃ , 400MHz): δ 22.0, 33.3, 36.2, 38.3, 46.5, 54.3, 116.1, 123.3, 124.9, 127.6, 130.5, 136.6, 171.3。製造物は酢酸エチルに塩基を溶解しそしてＥｔ ₂ Ｏ中のＨＣｌで沈殿させて塩酸塩に転化した。【０１５５】実施例４９（Ｓ）−（−）−５−メチルスピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２, ３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン二塩酸塩段階Ａ：ｔ−ブチル３−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリジルカルバモイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレートこの化合物は実施例３６、段階Ａに類似の方法で５３％の収率で製造した。【０１５６】段階Ｂ：ｔ−ブチル３−［Ｎ−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリジル）− Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバモイル］−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート段階Ａからの化合物を実施例３６、段階Ｂに記述されているように半固体の表題化合物に５０％の収率で転化した。段階Ｃ：ジ−ｔ−ブチル５−メチル−２−オキソ−１,１′−スピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−１,１′− ジカルボキシレート段階Ｂからの化合物を実施例３６、段階Ｃに記述されているように処理して表題化合物を８０％の収率で得た。【０１５７】段階Ｄ：ｔ−ブチル５−メチル−２−オキソ−１,１′−スピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−１′−カルボキシレート段階Ｃからの化合物をメタノール中で還流下、１０当量の酢酸アンモニウムで２時間処理した。残留物を溶媒を蒸発後ＳＧＣ（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン１：１から純粋なＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を白色固体として得た。回転異性体の存在により良好なＮＭＲスペクトルを得ることが困難であった。【０１５８】段階Ｅ：（Ｓ）−（＋）−ｔ−ブチル５−メチル−２−オキソ−１,１′−スピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］ −１′−カルボキシレート段階Ｄからの化合物を溶離剤としてヘプタン／２−ＰｒＯＨ９：１を使用しそして溶離液を２回再循環するKirasil TBBカラムによるクロマトグラフィーにより分割した。【０１５９】段階Ｆ：（Ｓ）−（−）−５−メチルスピロ［７−アザインドリン−３,３′− （１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン二塩酸塩段階Ｅの第二のピークからの化合物をメタノール−エーテル中の０.５ＭＨＣｌを使用して室温で１５時間脱保護した。溶媒を蒸発させて表題化合物を定量的な収率で得た。キラルカラム上の溶離パターンに基づいて仮にＳ立体配置を与えた。ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２１６。 [α] ₅₈₉ ²² −３６°（ｃ１ .０, ＭｅＯＨ）。【０１６０】実施例５０（Ｒ）−（＋）−５−メチルスピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２, ３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン二塩酸塩段階Ｅ、第一のピークからの物質を同様に脱保護した。 ¹³ C-NMR(d ₄ -MeOH): 177.6, 152.5, 143.0, 135.6, 131.7, 129.8, 127.4, 123 .7, 47.7, 45.6, 42.2, 17.9ppm。 [α] ₅₈₉ ²² ＋３９°（ｃ１.０４, ＭｅＯＨ）。【０１６１】実施例５１（Ｓ）−５,６−ジメチルスピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３, ６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩段階Ａ：ｔ−ブチル３−（３−ブロモ−５,６−ジメチル−２−ピリジルカルバモイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレートこの化合物は３−ブロモ−５,６−ジメチル−２−ピリジンアミン（J. Hetero cycl. Chem. 1994年、31巻、1641-5ページ）から出発して実施例３６、段階Ａと類似の方法によりＳＧＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１→４：１）の後５７％の収率で製造した。ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋１] ⁺ ：４１０及び４１２。【０１６２】段階Ｂ：ｔ−ブチル３−［Ｎ−（３−ブロモ−５,６−ジメチル−２−ピリジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバモイル］−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート段階Ａからの化合物を実施例３６、段階Ｂに記述されたように１００％の収率で粗表題化合物に転化した。ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ−Ｂｏｃ＋１] ⁺ ：４１０及び４１２。【０１６３】段階Ｃ：ジ−ｔ−ブチル５,６−ジメチル−２−オキソ−１,１′−スピロ［７− アザインドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−１′− ジカルボキシレート段階Ｂからの化合物を実施例３６、段階Ｃに記述されたように処理して７０％の収率で表題化合物を得た。【０１６４】段階Ｄ：ｔ−ブチル５,６−ジメチル−２−オキソ−１,１′−スピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−１′−カルボキシレート段階Ｃからの化合物をメタノール中で還流しながら１０当量の酢酸アンモニウムで２時間処理した。残留物を溶媒を蒸発後ＳＧＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）により精製して表題化合物を白色固体として得た。回転異性体の存在のため良好なＮＭＲスペクトルを得ることが困難であった。ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋１] ⁺ ：３３０。【０１６５】段階Ｅ：（Ｓ）−ｔ−ブチル５,６−ジメチル−２−オキソ−１,１′−スピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］− １′−カルボキシレート段階Ｄからの化合物を溶離剤としてヘプタン／２−ＰｒＯＨ９５：５を使用しそして溶離液を２回再循環するKirasil TBBカラムによるクロマトグラフィーにより分割した。【０１６６】段階Ｆ：（Ｓ）−５,６−ジメチルスピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１ ,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン二塩酸塩段階Ｅ、第二のピークからの化合物（１９０mg）をメタノール−エーテル中の０.５ＭＨＣｌを使用して室温で１５時間脱保護した。溶媒を蒸発させて表題化合物を定量的収率で得た。キラルカラム上のその溶離パターンに基づいて仮にＳ立体配置を与えた。ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２３０。 ¹ H-NMR(d ₄ -MeOH): 7.80(s, 1H), 6.11(d, 1H), 5.54(d, 1H), 3.75(m, 2H), 3 .52(dd, 2H), 2.42(s, 3H), 218(s, 2H)。【０１６７】次の実施例５２〜８１はアニリン又は他の芳香族アミンを出発物質として同様にして製造した。モノ−Ｂｏｃ保護中間体は Kirasil TBB（手順２）又は Chira lpak ADカラムを使用して分離した。 Kirasil TBBカラムで最後の溶離ピークから得られるすべての分割した化合物はＳ立体配置を有し、そして逆も真と仮定した。【０１６８】実施例５２（Ｓ）−５−クロロスピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン二塩酸塩 ¹³ C-NMR(D ₂ O), δ: 42.1, 45.5, 48.0, 123.7, 126.2, 126.7, 127.7, 135.2, 146.4, 154.9, 180.0ppm。【０１６９】実施例５３（Ｒ）−５−クロロスピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン二塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２３５。【０１７０】実施例５４（Ｒ）−６−メチルスピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン二塩酸塩 ¹³ C-NMR(D ₂ O): δ 20.3, 42.0, 45.2, 47.3, 120.5, 123.1, 124.7, 127.3, 1 40.2, 151.7, 153.4, 179.3ppm。【０１７１】実施例５５（Ｓ）−６−メチルスピロ［７−アザインドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン二塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２１６。【０１７２】実施例５６（Ｓ）−７−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩 ¹³ C-NMR(d ₄ -MeOH): 179.7, 149.9, 147.5, 133.3, 131.0, 130.4, 126.3, 125 .9, 125.1, 125.0, 121.16, 121.13, 117.9, 117.7, 109.5, 47.0, 42.6, 30.7p pm。【０１７３】実施例５７（Ｒ）−７−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２１９。【０１７４】実施例５８（Ｓ）−４−メチルスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩 ¹³ C NMR(d ₄ -MeOH): 180.1, 143.4, 137.0, 131.0, 127.1, 126.4, 126.3, 125 .2, 109.5, 45.6, 42.8, 17.8ppm。【０１７５】実施例５９（Ｒ）−４−メチルスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２１５。【０１７６】実施例６０（Ｓ）−スピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２０１。 ¹³ C-NMR(d ₄ -MeOH): δ 180.0, 141.6, 131.1, 127.1, 125.5, 125.4, 124.3, 117.2, 47.2, 43.0ppm。【０１７７】実施例６１（Ｒ）−スピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２０１。【０１７８】実施例６２（Ｒ）−５,７−ジフルオロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２３７。【０１７９】実施例６３（Ｓ）−５,７−ジフルオロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２３７。【０１８０】実施例６４（Ｒ）−５−トリフルオロメトキシスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３, ６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩 ¹³ C-NMR(d ₄ -MeOH): 179.9, 146.1, 142.4, 132.1, 126.0, 125.9, 124.3, 123 .2, 120.7, 119.6, 112.6, 111.8, 46.6, 42.6, 30.7ppm。【０１８１】実施例６５（Ｓ）−５−トリフルオロメトキシスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３, ６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２８５。【０１８２】実施例６６（Ｒ）−５−クロロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２３５。 ¹ H-NMR(d ₄ -MeOH): 7.4(m, 1H), 7.37(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.22(d, 1H), 5. 65(d, 1H), 3.90(m, 1H), 3.60(m, 1H)。【０１８３】実施例６７（Ｓ）−５−クロロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２３５。【０１８４】実施例６８（Ｒ）−５−クロロ−７−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３, ６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２５３。 ¹ H-NMR(d ₄ -MeOH): 7.3(m, 2H), 6.2(m, 1H), 5.7(m, 1H), 3.9(m, 1H), 3.6(m , 1H)。鏡像異性体純度９８.０％。【０１８５】実施例６９（Ｓ）−５−クロロ−７−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３, ６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２５３。【０１８６】実施例７０（Ｒ）−７−クロロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２３５。 ¹³ C-NMR(d ₄ -MeOH): 180.0, 141.6, 132.5, 131.4, 126.7, 126.1, 125.6, 124 .3, 117.2, 47.2, 43.0ppm。【０１８７】実施例７１（Ｓ）−７−クロロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２３５。【０１８８】実施例７２（Ｓ）−６−クロロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２３５。 ¹³ C-NMR(d ₄ -MeOH): 180.4, 145.1, 137.0, 129.4, 127.0, 126.8, 126.0, 124 .4, 112.6, 47.1, 43.0ppm。【０１８９】実施例７３（Ｓ）−５−メチルスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩 ¹³ C-NMR(CDCl ₃ ) δ 180.2, 140.6, 134.1, 131.2, 130.4, 127.0, 125.9, 125 .2, 111.5, 48.0, 47.1, 42.7, 21.1。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ計算値（[Ｍ−Ｃｌ] ⁺として）：２１５、実測値：２１５。【０１９０】実施例７４（Ｓ）−５−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２１９。 ¹ H-NMR(d ₄ -MeOH): 7.1, 7.0, および6.9(3m, 3H), 6.18(d, 1H), 5.57(d, 1H) , 3.85(dd, 2H), 3.52(s, 2H)。【０１９１】実施例７５（Ｓ）−４−クロロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２３５。【０１９２】実施例７６（Ｒ）−４−メトキシスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２３１。 ¹³ C-NMR(CDCl ₃ ) δ 179.7, 157.7, 144.2, 132.6, 126.5, 124.5, 115.8, 107 .2, 105.1, 56.3, 48.1, 45.8, 42.7。【０１９３】実施例７７（Ｒ）−６−メトキシスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２３１。【０１９４】実施例７８（Ｓ）−７−フルオロ−５−メチルスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３, ６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２３３。【０１９５】実施例７９（Ｓ）−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２２０。【０１９６】実施例８０（Ｓ）−６−フルオロスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２１９。 ¹ H NMR(CD ₃ OD): δ 7.1(m, 1H), 6.6(m, 2H), 6.0(d, 1H), 5.5(d, 1H), 3.7( s, 2H), 3.1(s, 1H), 1.1(s, 1H)。【０１９７】実施例８１（Ｓ）−５−メトキシスピロ［インドリン−３,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−２−オン塩酸塩ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２３１。 ¹ H NMR(CDCl ₃ , 400MHz) δ 6.9(d, 1H), 6.8(dd, 1H), 6.7(d, 1H), 6.1(d, 1 H), 5.6(d, 1H), 3.9(s, 2NH), 3.8(s, 2H), 3.5(d, 1H), 3.4(d, 1H), 3.1(s, 3H)。【０１９８】実施例８２６Ｈ−４,５−ジヒドロ−２−メチルスピロ［ピロロ［２,３−ｃ］ピラゾール− ４,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−５−オン塩酸塩この化合物は商業的に入手できる３−アミノ−４−ブロモ−１−メチルピラゾールから実施例４９に記述されたヘック環化を経由する一般的方法により作られる。【０１９９】実施例８３６Ｈ−４,５−ジヒドロ−２−メチルスピロ［チエノ［２,３−ｂ］ピロール−４ ,３′−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン）］−５−オン塩酸塩この化合物は既知のＮ−Ｂｏｃ−２−アミノ−４−ヨードチオフェンから実施例４９に記述されたヘック環化を経由する一般的方法により作られる。【０２００】実施例８４５−クロロスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン塩酸塩実施例４５からの化合物をエタノール中のＰｄ／Ｃにより３バールで水素化した。ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２３７。【０２０１】実施例８５スピロ［インドリン−３,３′−（１,３,４,７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン）］−２−オン塩酸塩段階Ａ：３−アリル−３−［アリル（メチル）アミノメチル］−インドリン−２ −オンオキシインドールを（Chem. Abstr. 1953年、47巻、7488ページ）に記述されているようにナトリウムエトキシドの存在下で酢酸エチルを使用してアシル化した。粗生成物（９.１６ｇ, ５２.３mmol）をＤＭＦ中の水素化ナトリウム（５６ mmol）を使用して氷浴温度で３０分間処理した。臭化アリル（５１mmol）を添加しそして反応混合物を室温で一晩置いた。粗生成物を後処理後ＳＧＣ（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン１：２）により精製した。アセチル基をトリエチルアミン／水１：１で６５℃で１２時間処理して除きそしてかくして得られた３−オキシインドールを過剰のアリルエチルアミン及び酢酸中１当量のパラホルムアルデヒドを使用して７０℃で４時間処理した。粗物質を溶媒を蒸発後ＤＣＭ及び塩基性水の間で分配した。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン１：１を使用するＳＧＣにより表題製造物の赤色油状物（８３％）を得た。【０２０２】段階Ｂ：Ｎ′−メチルスピロ［インドリン−３,３′−（１,３,４,７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン）］−２−オン前段階からの製造物（２５８mg, １.０mmol）を乾燥トルエン中のビス（トリシクロペンチルホスフィン）ベンジリデン−Ｒｕ(IV)ジクロリド（１０４mg；０ .１４mmol）で窒素ガス下、６０℃で３日間処理した。Ｒｕ−触媒の追加の６０m gを添加しそして加熱を一晩継続した。溶媒を蒸発後ＳＧＣにより５５mg（２１％）の表題化合物を収得した。【０２０３】段階Ｃ：ｔ−ブチル２−オキソスピロ［インドリン−３,３′−（１,３,４,７ −テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン）］−１′−カルボキシレート段階Ｂからのスピロ化合物（１８０mg）を１,２−ジクロロエタン中の１−クロロエチルクロロホルメートで還流下で２時間処理し続いて過剰のホルメートを蒸発後メタノール−ＴＨＦ−水の中で１時間加熱することにより脱メチル化した。第二級アミンを(Ｂｏｃ) ₂ Ｏで処理してＢｏｃ化しそして生成物を溶離剤としてヘプタン／ＰｒＯＨ９：１を使用するKirasil TBBカラム上のクロマトグラフィーに当て、２つのピークを集めた。【０２０４】段階Ｄ：（Ｓ）−スピロ［インドリン−３,３′−（１,３,４,７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン）］−２−オン塩酸塩段階Ｃの第二のピークからの物質（４７mg）をメタノール（５ml）に溶解しそしてエーテル（１.５ml）中のＨＣｌで室温で一晩処理した。溶媒を除去後表題化合物を得た。ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ [Ｍ＋Ｈ] ⁺ ：２１５。 ¹³ C NMR: (CD ₃ OD): 181.0, 142.1, 132.7, 132.2, 130.4, 125.7, 124.8, 123 .8, 111.6, 53.8, 47.6, 47.5, 35.4ppm。【０２０５】手順１：第二級アミンのアルキル化による第三級アミンの合成の例証となる一般的方法方法Ａメタノール中のスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２−オン及び対応するアルデヒド又はケトン（過剰に）の撹拌している溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム（約２当量）を添加した。ｐＨを酢酸でｐＨ４〜６に調節しそして溶液を室温で約１８〜６０時間撹拌した。濃縮及び抽出（ＥｔＯＡｃ／１− ２ＭＮＨ ₃ ）、合わせた有機相の乾燥及び蒸発により粗製造物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ ₂ 、溶離剤：トルエン／アセトニトリル／トリエチルアミン又はアセトン／イソヘキサン）による精製で表題化合物を得た。【０２０６】方法Ｂアセトニトリル又はＤＭＦ中のスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］ −２−オンの撹拌している溶液に炭酸カリウム（１.０〜１.４当量）及び対応するハロゲン化アルキル（１.１〜１.５当量）を０℃又は室温で添加した。濃縮及び抽出（ＤＣＭ／水）、合わせた有機相の乾燥及び蒸発により粗製造物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ ₂ 、溶離剤：アセトン／イソヘキサン又はトルエン／アセトニトリル／トリエチルアミン）による精製で表題化合物を得た。【０２０７】手順２：キラルＨＰＬＣによるラセミ化合物の分割の実施例１′−イソプロピルメチルスピロ［インドリン−３,３′−ピペリジン］−２ −オン（８６１mg）の分割をKirasil TBB（５０×２５０mm）カラムを使用するキラルＨＰＬＣにより実行した。溶離剤：ヘプタン／１−ＰｒＯＨ／１−ＢｕＯＨ９７：２：１。それぞれの場合約１７０mgをカラムに充填しそして物質はカラムを２回再循環した。３７０mgの（Ｒ）−鏡像異性体（＞９９％ ee）及び３８０mgの（Ｓ）−鏡像異性体（９３％ ee）を単離した。他の第三級アミンは同様に分離することができた。大抵の場合第二級のみならず第三級アミンの鏡像異性体純度をキラル液体クロマトグラフィー例えばChirac el ODカラムを使用するそれによりチェックすることが可能であることが明らかになった。【０２０８】 Kirasil TBBカラムにより第二級アミン中間体の数種のモノ−Ｂｏｃ誘導体を分離することが可能であることも明らかになった。一例は実施例４９、段階Ｅに記述されている。【０２０９】生物学的試験１．生体内実験本発明の化合物はマウス又はラットに全身系注射により投与するとホルマリン試験における痛み行動を特異的に軽減する。この試験は有害受容器活性化、炎症、抹消感作及び中枢感作の要素を含む人の臨床疼痛の認められたモデルである（ A Tjolsen et al. Pain 1992年、51巻、5ページ）。従ってこの化合物は種々の起始の痛みを除去する治療剤として使用することができると推論される。表の「本発明の更に最も好ましい化合物」に記載の化合物はマウスに０.２〜６μmol／ kgの範囲の皮下投与によりＥＤ５０量を示す。本発明の化合物は炎症性疼痛のモデルであるラットの関節内ＦＣＡ（フロインドの完全アジュバント）試験（Ia darola et al. Brain Research 1988年、455巻、205-12ページ）において、そして神経障害性疼痛のモデルであるラットにおけるChungの神経病変試験（Kim and Chung. Pain 1992年、50巻、355ページ）において鎮痛活性を示す。動物モデルにおける鎮痛効果は神経線維の伝導遮断を引き起こす組織濃度を生じない投与量であっても得られる。従って、この鎮痛活性はKornet及びThioが文献で述べている化合物の局所麻酔性によって説明することはできない。全身系投与後の鎮痛活性は局所麻酔効果を有する薬物の一般的性質ではない（Scott et al. British J ournal of Anaesthesia 1988年、61巻、165-8ページ）。 ───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. ⁷識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/06 Ａ６１Ｐ 1/06 1/14 1/14 3/10 3/10 15/00 15/00 17/02 17/02 17/04 17/04 19/02 19/02 21/00 21/00 21/02 21/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 29/00 29/00 １０１１０１ 31/18 31/18 35/00 35/00 41/00 41/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 471/20 Ｃ０７Ｄ 471/20 487/10 487/10 491/107 491/107 495/10 495/10 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ブリト・マーリー・スワーンスウェーデン国エス−151 85セーデルテイエ．アストラゼネカ・アール・アンド・ディー・セーデルテイエＦターム(参考） 4C050 AA04 AA07 BB04 BB07 CC10 CC16 EE01 EE02 FF01 GG02 GG03 HH01 4C065 AA15 AA16 AA18 BB04 BB05 BB09 CC01 CC03 DD02 DD03 DD04 EE02 EE03 HH01 HH09 JJ01 JJ09 KK01 KK09 LL01 LL02 LL04 PP01 QQ01 QQ05 4C071 AA04 BB02 CC02 CC21 EE13 FF03 GG01 HH04 KK01 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 CB09 CB11 CB22 CB26 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA08 NA14 ZA01 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA16 ZA22 ZA29 ZA34 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC35 ZC41 ZC55 4H039 CA42 CH20

Novel compound

该功能需要专业版企业版VIP权限，您可以：