Replacement thia cycloalkenyl Roh [3,2-b] pyridine

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換されたチアシクロアルケノ［3,2−
ｂ］ピリジンに関する。 これらの化合物は心臓脈管、抗喘息（antiasthmatic）、抗気管支痙攣（antibronchosp
astic）、胃の抗分泌（gastricantisecretory）、細胞保護及び血小板凝集禁止活性を有するカルシウム・チャンネル拮抗剤（calcium channel antagonists）として有用である。 更に本化合物は胃腸管の運動亢進性（hype
rmotility of the G−I tract）の処置に、また下痢（d
iarrhed）の処置に有用である。 更に本発明はこれらの化合物の製造法、その組成物、使用法及び新規な中間体に関する。

米国特許第4,285,955号及び米国特許第4,483,985号は、カルシウム・チャンネル拮抗剤活性を有する簡単なジヒドロピリジンにおける非環式スルホンの置換を開示している。 しかしながら問題のこの化合物は本発明の化合物と化学的に異なっている。

10−フェニル−2H−チオピラノ［3,2−ｂ］キノリンはGPAパガニ（Pagani）、ジェイ・ケム・ソク（J.Ch
em.Soc.）、パーキン・トランス（Perkin Trans.）、
２ 、1392〜７（1974）に開示されている。 しかしながら、これらの化合物はカルシウム・チャンネル拮抗剤ではない。

米国特許第4,532,248号は、ジヒドロピリジン核に融合した環状スルホンを含む広い種類のジヒドロピリジンを開示している。 この全種類に対して強心剤活性が特許請求されている。 一方本発明の化合物は米国特許第4,53
2,248号に特許請求されているものと対比して、薬理活性を有する有用なカルシウム拮抗剤である。

本発明の主題である置換されたチアシクロアルケノ［3,2−ｂ］ピリジンは次の一般式を有する：

₁は水素、アミノ、

アルキル、ハロアルキル、又はCH

₂ ORであり;R

₂は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、或いは炭素数が少くとも２のアルキレン−

Ｘを表わし、但しＸはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、

ｐ−トシロキシ、メシロキシ、アミノ、ピリジン又は−

NR

₄ R

₅であり、なおR

₄及びR

₅は同一でも異なってもよく且つ水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルから選択され、或いはR

₄ 、R

₅及びそれらが結合する窒素原子は随時酸素又は硫黄原子又は更なる窒素原子を含有していてよい５、６又は７員の複素環族環を形成し又は該複素環族環はベンゼン環に融合していてよく、そして該複素環族環がピペラジノの場合、該ピペラジノは随時アルキル、シクロアルキル、ベンジル、フェニル、或いはアルコキシ、ハロ、アルキル、ニトロ又はトリフルオルメチルで置換されたフェニルから選択される置換基R

₆で４位が置換されていてよく;R

₃は２−ピリジル、３−ピリジル、2,4,5又は６位がハロゲン、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、カルバルコキシ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ又はアルキルスルホニルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換された３−ピリジル;2−チエニル、３−チエニル、2,1,3−ベンゾキサジアゾリル、2,

1,3−ベンズチアジアゾリル或いは２〜６位が水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルバルコキシ、アルキルチオ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ、

アルキルスルホニル、ハロ、ニトロ又はトリフルオルメチルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されたフェニルである］。

本発明の化合物は、ピリジン環の、置換基R ₃の点において不斉であり、斯くして光学的対掌体（antipodes）
として存在し、そのようなものも本発明の一部をなす。
この対掌体は同業者には公知の方法、例えば対掌体的に純粋な酸のジアステレオマー塩を分別再結晶する方法により分離することができる。 他に対掌体はパークル・カラム（Pirkle column）でのクロマトグラフィーによって分離することができる。

また後に詳述する式Ｉの化合物の製造法も本発明に包含される。

更にある種の中間体及びその製造法も本発明の一部である。

本発明の好適な化合物は次の通りである： 1.2,3,4,7−テトラヒドロ−５−メチル−７−（３−ニトロフェニル）−1,1−ジオキソチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル 2.N,N−ジメチルアミノエチル2,3,4,7−テトラヒドロ−
５−メチル−７−（３−ニトロフェニル）−1,1−ジオキソチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート 3.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル2,3,4,7−テトラヒドロ−５−メチル−７−（３−ニトロフェニル）−
1,1−ジオキソチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート 4.3,4,5,8−テトラヒドロ−６−メチル−８−（３−ニトロフェニル）−1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ［3,2
−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル 5.N,N−ジメチルアミノエチル3,4,5,8−テトラヒドロ−
６−メチル−８−（３−ニトロフェニル）−1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ［3,2−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート 6.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル3,4,5,8−テトラヒドロ−６−メチル−８−（３−ニトロフェニル）−
1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ［3,2−ｂ］ピリジン−
７−カルボキシレート 7.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル3,4,5,8−テトラヒドロ−６−メチル−８−（2,3,4,5,6−ペンタフルオルフェニル）−1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ−
［3,2−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート 8.9−（2,3,4,5,6−ペンタフルオルフェニル）−2,3,4,
5,6,9−ヘキサヒドロ−７−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ［3,2−ｂ］ピリジン−８−カルボン酸エチル 9.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル2,3,4,5,6,9−
ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（３−ニトロフェニル）−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ［3,2−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート 10.N,N−ジメチルアミノエチル2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（３−ニトロフェニル）−1,1
−ジオキソチアシクロヘプテノ［3,2−ｂ］ピリジン−
８−カルボキシレート 11.2−メトキシエチル2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−７
−メチル−９−（３−ニトロフェニル）−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ［3,2−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート 12.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（2,3,4,
5,6−ペンタフルオルフェニル）−2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−７−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ［3,2−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート 13.10−（2,3,4,5,6−ペンタフルオルフェニル）−3,4,
5,6,7,10−ヘキサヒドロ−８−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオクテノ［3,2−ｂ］ピリジン−９−
カルボン酸エチル 14.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル10−（2,3,4,
5,6−ペンタフルオルフェニル）−3,4,5,6,7,10−ヘキサヒドロ−８−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオクテノ［3,2−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート 15.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル3,4,5,6,7,10
−ヘキサヒドロ−８−メチル−10−（３−ニトロフェニル）−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオクテノ［3,2−
ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート 16.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル11−（３−ニトロフェニル）−2,3,4,6,7,8,11−オクタヒドロ−９−
メチル−1,1−ジオキソチアシクロノネノ［3,2−ｂ］ピリジン−10−カルボキシレート 17.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル2,3,4,5,6,9
−ヘキサヒドロ−６−メチル−９−（３−ニトロフェニル）−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ［3,2−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート 18.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２−クロルフェニル）−2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−７−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ［3,2−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート 19.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（2,3−
ジクロルフェニル）−2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−７
−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ［3,2−
ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート 20.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２−クロル−６−フルオルフェニル）−2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−７−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ［3,2−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート 21.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２−ジフルオルメトキシフェニル）−2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−７−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ［3,2−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート 22.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル2,3,4,5,6,9
−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（２−トリフルオルメチルフェニル）−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ［3,2−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート 23.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル10−（２−クロルフェニル）−3,4,5,6,7,10−ヘキサヒドロ−８−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオクテノ［3,2−
ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート 24.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル10−（2,3−
ジクロルフェニル−3,4,5,6,7,10−ヘキサヒドロ−８−
メチル−1,1−ジオキソチアシクロオクテノ［3,2−ｂ］
ピリジン−９−カルボキシレート 25.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル10−（２−ジフルオルメトキシフェニル）−3,4,5,6,7,10−ヘキサヒドロ−８−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオクテノ［3,2−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート 26.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル10−（２−クロル−６−フルオルフェニル）−3,4,5,6,7,10−ヘキサヒドロ−８−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオクテノ［3,2−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート 27.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル10−（２−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）3,4,5,6,7,10
−ヘキサヒドロ−８−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオクテノ［3,2−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート 28.N−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル12−（２−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）−2,3,4,5,6,
7,8,11−オクタヒドロ−９−メチル−1,1−ジオキソチアシクロノネノ［3,2−ｂ］ピリジン−10−カルボキシレート 29.N−メチル−Ｎ−フェニルアミノエチル10−（2,3,4,
5,6−ペンタフルオルフェニル）−3,4,5,6,7,10−ヘキサヒドロ−８−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオクテノ［3,2−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート 本発明の化合物は平滑筋組織中へのカルシウムイオンの補足に対する有能な禁止剤であり、カルシウム機構の介在する組織の弛緩に作用し又はその収縮を禁止する。
本発明の化合物は高血圧、虚血、アンギナ（angina）、
不整脈、うっ血性心麻痺、循環系変調例えば間欠性跛行、片頭痛（migraines）、心筋梗塞（mycardial infra
ction）、血小板凝集及び発作（stroke）を含む心臓脈管系の変調（peripheral vascular disorders）の治療学的処置に有用である。

更に本発明の化合物は他の変調例えば過敏症（hypers
ensitivity）、アレルギー、喘息（asthma）、月経困難、気管支狭窄（bronchoconstriction）、食道痙攣、
早産及び尿管、胃の分泌過多及び生体膜の統合性変調に関しても有用である。 本発明の化合物、組成物及びその製造法は以下の記述から更に容易に明白になるであろう。

本明細書で用いる種々の術語は次の意味を有するものと理解すべきである： 「アルキル」とは、特に異らない限り不飽和を有さず且つ炭素原子１〜８つを含有する炭素と水素だけからなる直鎖、分岐鎖又は環式置換基に関するものである。
「低級アルコキシ」とは炭素数が高々４の上述の如き低級アルキル鎖に関するものである。 「ハロ」とはフルオル、クロル、ブロム及びヨードを意味する。

「製薬学的に許容しうる塩」とは、遊離の塩基が所望の薬理活性を有し且つ生物学的に又は他の立場から望ましくないことのない遊離の塩基の塩を示す。 これらの塩は無機又は有機酸に由来していてよい。 無機酸の例は塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、又は燐酸である。 有機酸の例は酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、
フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。

本発明の化合物を活性成分として、製薬学的担体と混合して含有する製薬学的組成物は、通常の製薬学的混合技術によって製造することができる。 担体は投与に所望の調製物の形態例えばエーロゾル、静脈内、舌下、経口又は局所的投与形態をとることができる。 組成物を経口投与形で製造する時には、普通の製薬学的媒体のいずれか、例えば経口液体調製物例えば懸濁液剤、エリキサー剤及び溶液剤の場合、水、グリコール、オイル、アルコール、風味剤、保存剤、着色剤など、或いは経口固体調製物例えば粉末剤、カプセル剤及び錠剤の場合、担体例えば殿粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが使用できる。 錠剤及びカプセル剤はその投与の容易さのために最も有利な経口投薬単位系であり、この場合には明らかに固体の製薬学的担体が用いられる。 錠剤は所望により、標準的技術によって糖で又は腸溶性に被覆されていてもよい。 非経口薬剤では、担体は普通無菌水を含有するが、例えば溶解度を増大させる或いは保存の目的のために他の成分を含有していてもよい。 適当な液体担体、懸濁剤などを使用する注射しうる懸濁剤も製造しうる。 エーロゾル使用に対しては、懸濁液剤又は溶液剤が使用できる。 製薬学的組成物は、一般に投薬単位、例えば錠剤、カプセル剤、粉末、注射、茶さじなど当り活性成分約0.001〜約100mg/kg、好ましくは約0.001
〜約20mg/kgを含有するであろう。

本発明の新規な化合物は次の反応式に従って合成することができる。 但し下式においてR ₁ 、R ₂ 、R ₃ 、R ₄ 、R ₅は上述の通りであり、MCPBAはｍ−クロルパーオキシ安息香酸を意味し、そしてＹはｐ−メチルフェニル又はアルキルを表わす。

は、B.リスタート（Listert）,P.クフナー（Ｋffne

r）、及びTJアラツケル（Arackel）、ケム・ベル（Ch

em.Ber.），

110 ,1069〜1085（1977）に従って製造しうる。

しかしながら３−オキソ−テトラヒドロチオフエン−
1,1−ジオキシドの場合、即ちｎ＝２の場合、上記文献の方法は全く厄介である。 本発明によれば、ｎが２又は３の式Ｖの化合物が式IIの各３−環状スルフイドから直接的に高収率で得られることが発見された。 式IIの該化合物はEAフエーネル（Fehnel）、ジエイ・アメル・ケム・ソク（J.Amer.Chem.Soc.）， 74 ,1569〜74（1952）
に開示されている方法に従って製造しうる。

化合物IIの３−ケト残基は好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いてアルコール（化合物III）に還元するが、多くの他の還元剤例えばジボラン、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化シアノホウ素ナトリウムが使用できる。 次いで化合物IIIを好ましくはｍ−クロルパーオキシ安息香酸で化合物IVに酸化する。 他の適当な酸化剤は過酸化水素又は過ヨウ素酸ナトリウムである。 最後に化合物IVのヒドロキシ残基は、好ましくはジヨーンズ（Jones）試薬を用いて化合物Ｖの対応するケト残基に再酸化される（希硫酸中無水クロム酸を、該アルコールのアセトン溶液に添加する）。 他の適当な酸化剤はジクロム酸カリウム又はコリンズ（Collins）試薬（ピリジン中無水クロム酸）である。

7,8及び９員の３−ケト環状スルホンは、前述のリスタートらの参考文献に記述されている方法に従って製造しうる。

ｎが１〜12の式Ｉの化合物（反応式において化合物I
aとして表示）は、等モル量の例えば３−オキソテトラヒドロチオフエン−1,1−ジオキシド、適当に置換された式VIIのアルデヒド及び置換された式VIの３−アミノエステルをエタノール中において室温で２〜24時間撹拌することによって製造することができる（参照、実施例４）。 得られる式VIIIのヒドロキシ中間体は新規な化合物である。 次いで該化合物VIIIを還流トルエン中で１〜
24時間加熱することにより脱水を行ない、斯くして化合物I aを得る（参照、実施例５）。

式Ｉの６〜15員の環状スルホン生成物は、等モル量の式Ｖのケトスルホン、式VIIのアルデヒド及び式VIの置換された３−アミノエステルの撹拌エタノール性混合物を、実施例６の方法に従って約16時間還流させることにより直接製造することができる。 ｎが３〜12の得られる生成物を化合物I b及び／又はXIIと表示する。 化合物I
bは異なる経路で得られるものの、実際は化合物I aと同一である。 新規な化合物XIIを製造する場合、それはエタノール性塩化水素又はトルエンと共に加熱することによってI bに転化することができる。

R ₂がアルキレン−NR ₄ R ₅である化合物Ｉの製造は、式I
cの中間体を製造するために式Ｖの化合物を式VIIの適当なアルデヒド及び式VI aの２−ヒドロキシエチル−３
−アミノクロトネートと反応させる場合にも達成しうる。 次いで式I cの後者の中間体を、好ましくはＹがｐ
−メチルフエニル又はアルキルである式IXの化合物と共に還流させることによってスルホニルエステルに転化する。 次いで式Ｘのスルホニルエステルを式XIの適当なアミンで置換して式I dの化合物を製造する（参照実施例９）。

次の実施例において、実施例６及び実施例10の両方は、ｎが３〜12の場合の化合物Ｖ、化合物VII及び化合物VIの直接的反応による化合物I bの製造を例示する。

上述の種々の反応式は次の更なる参考文献に開示されている： GAパガニ（Pagani）、ジエイ・ケム・ソク、パーキン・トランス、 ２ ,1392〜７（1974）。

KGメイソン（Mason）、MAスミス（Smith）、及び
ESスターン（Stern）、ジエイ・ケム・ソク（Ｃ）,21
71〜76（1967）。

マルコ製薬、特公昭58−201764号（1984）。

次の特別な実施例は、本発明を例示するものであり、
いずれの具合でも本発明を限定するものとして見なすべきでない。

実施例１ テトラヒドロチオピラン−３−オール エタノール中テトラヒドロチオピラン−３−オン（参照４）（10.0g、0.086モル）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（3.25g、0.086モル）を５分間にわたって添加した。 30分間撹拌した後、塩酸の1N溶液をpHが５になるまで添加した。 反応混合物を水で希釈し、ジクロルメタン（６×50ml）で抽出した。 この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、真空下に濃縮し、蒸留し（約10
0トール、158℃）、生成物6.8gを得た。 Ｈ−NMR（CDC
l ₃ ）:3.9（ブロードな単一線、1H）、2.2〜2.9（多重線、5H）、1.4〜2.2（多重線、4H）。

実施例２ テトラヒドロチオピラン−３−オール−1,1−ジオキシド テトラヒドロチオピラン−３−オール（6.8g、0.58モル）及びクロロホルム（250ml）の溶液を０℃まで冷却し、温度を10℃以上に上昇させないような速度でｍ−クロルパーオキシ安息香酸（23.4g、0.135モル）で処理した。 添加の完了後、増粘した混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で30分間撹拌した。 得られた固体を別し、液を真空下に蒸発させた。 得られた固体をエタノールで希釈し、真空下に蒸発させて残存するクロロホルムを除去した。 得られた固体を水（150ml）で希釈し、
過した。 液を真空下に蒸発させ、トルエンと共に繰返し蒸発させることにより残存する水を除去した。 この結果生成物7.5gを無色の油として得た。 Ｈ−NMR（D ₆ −D
MSO）:4.3（ブロードな単一線、1H）、3.4〜4.0（多重線、1H）、2.7〜3.3（多重線、4H）、1.2〜2.1（多重線、4H）。

実施例３ テトラヒドロチオピラン−３−オン−1,1−ジオキシド テトラヒドロチオピラン−３−オール−1,1−ジオキシド（7.5g、0.05モル）及びアセトン（150ml）の溶液に、更なる試薬を添加しなくても少くとも10分間褐色を維持させるのに十分なジヨーンズ（Jones）試薬をゆっくり添加した。 この混合物を無水硫酸マグネシウムを通して過し、クロム塩をアセトンで３回洗浄した。 次いで溶媒を真空下に除去して固体を得、これをエタノールでそしゃくした。 得られた結晶を別し、ジエチルエーテルで３回ゆすいだ。 乾燥後、生成物5.0gを得た。 Ｈ−
NMR（CDCl ₃ ）:4.0（単一線、2H）、3.3（多重線、2
H）、2.6（３重線、2H）、2.3（３重線、2H）。

実施例４ 2,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−3a−ヒドロキシ−５−
メチル−７−（２−ニトロフエニル）−1,1−ジオキソ−チエノ［3,2−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート テトラヒドロチオフエン−３−オキソ−1,1−ジオキシド（1.3g、0.01モル）、２−ニトロベンズアルデヒド（1.5g、0.01モル）及び３−アミノクロトン酸メチル（1.1g、0.01モル）のエタノール（20ml）中溶液を終夜撹拌した。 得られた結晶を別し、エタノールで２回及びジエチルエーテルで２回洗浄した。 真空下に24時間乾燥した後、生成物2.54gを得た。 融点175〜179℃（分解）。

実施例５ 2,3,4,7−テトラヒドロ−５−メチル−７−（２−ニトロフエニル）−1,1−ジオキソチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル 2,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−3a−ヒドロキシ−５
−メチル−７−（２−ニトロフエニル）−1,1−ジオキソチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（2.5g、0.0065モル）及びトルエン（60ml）の混合物を
24時間還流させた。 溶媒を真空下に除去し、得られた固体をエタノールから再結晶させた。 結晶をジエチルエーテルで２回洗浄し、高真空下65℃で48時間乾燥した。 この結果生成物1.78gを得た。 融点215〜217℃。

実施例６ 3,4,5,8−テトラヒドロ−６−メチル−８−（３−ニトロフエニル）−1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ［3,2−
ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル テトラヒドロチオピラン−３−オン−1,1−ジオキシド（0.830g、0.0056モル）、３−ニトロベンズアルデヒド（0.846g、0.0056モル）及び３−アミノ−クロトン酸メチル（0.644g、0.0056モル）のメタノール（20ml）中混合物を16時間還流させた。 冷却後に得られた固体を別し、ジエチルエーテルで洗浄した。 この固体を真空下に40℃で４時間乾燥し、生成物0.620gを得た。 融点236
〜238℃。

実施例７ ３−アミノクロトン酸２−ヒドロキシエチル ２−ヒドロキシエチル ３−オキソブチレート（25
g、0.17モル）（参照５）及びエタノール（50ml）の溶液中に無水アンモニアガスをバブリングした。 この溶液を室温で16時間撹拌した。 溶媒を真空下に除去し、得られた油を、酢酸エチル−ヘキサン（60:40）を流出剤とするシリカゲル（250g）でのクロマトグラフイーにかけた。 生成物に富む画分を集め、溶媒を真空下に除去し、
生成物を得た。 Ｈ−NMR（CDCl ₃ ）:4.33（t,2H）,3.85
（t,2H）,3.55（s,1H）,2.85（ブロードな単一線、1
H）,2.31（s,3H）。

実施例８ ２−ヒドロキシエチル 3,4,5,8−テトラヒドロ−６−
メチル−８−（３−ニトロフエニル）−1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ［3,2−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート テトラヒドロチオピラン−３−オン−1,1−ジオキシド（2.80g、0.0189モル）、３−ニトロベンズアルデヒド（2.85g、0.0189モル）、２−ヒドロキシエチル−３
−アミノクロトネート（3.28g、0.0226モル）、酢酸アンモニウム（0.291g、0.0038モル）及びエタノール（35
ml）の混合物を16時間還流させた。 室温まで冷却後、得られた固体を別し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。 この生成物を真空下に室温で16時間乾燥し、生成物を得た。 融点233〜235℃。

実施例９ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−アミノエチル2,3,4,8
−テトラヒドロ−６−メチル−８−（３−ニトロフエニル）−1,1−ジオキソ−5H−チオピラノ［3,2−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートヘミオキザレート ２−ヒドロキシエチル 3,4,5,8−テトラヒドロ−６
−メチル−８−（３−ニトロフエニル）−1,1−ジオキソ−5H−チオピラノ［3,2−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（2.5g、0.0061モル）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（4.65g、0.0244モル）、トリエチルアミン（2.46g、0.0244モル）及びジクロルメタン（25m
l）の混合物を4.5時間還流させた。 反応混合物を冷却し、溶媒を真空下に除去した。 得られた油を、酢酸エチル−メタノール（95:5）を流出剤とするシリカゲル（17
0g）でのクロマトグラフイーに供した。 トシレート［Ｈ
−NMR（CDCl ₃ ）:7.3〜8.2（多重線、8H）,6.9（単一線、1H）、5.2（単一線、1H）］を含有する画分を集め、この溶液にＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（4.69
g、0.0387モル）を添加した。 溶媒を真空下に除去し、
得られた残渣を72時間室温下に放置した。 この混合物を、酢酸エチル及びメタノール（97:3）を流出剤とするシリカゲル（170g）でのクロマトグラフイーに供した。
分離した生成物をエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中シユウ酸の飽和溶液で処理した。 得られた固体を過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に60
℃で16時間乾燥し、生成物（2.07g）を得た。 融点220〜
222℃。

実施例10 2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（３−
ニトロフエニル）−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ［3,2−ｂ］ピリジン−８−カルボン酸エチル チアシクロヘプタン−３−オン−1,1−ジオキシド（1.3g、0.0080モル）、３−ニトロベンズアルデヒド（1.2g、0.0080モル）、３−アミノオクタン酸エチル（1.04g、0.0080モル）及びエタノール（20ml）の溶液を16時間還流させた。 溶媒を真空下に除去した後、残渣を酢酸エチル及びヘキサン（4:1）の混合物を流出剤とするシリカゲル（170g）でのクロマトグラフイーに供した。 生成物に富む画分を集め、溶媒を真空下に除去した。 固体をジエチルエーテルでそしゃくし、過し、真空下に終夜乾燥し、生成物1.52gを得た。 融点211〜213
℃。

実施例11 3,4,5,7,10,10a−ヘキサヒドロ−８−メチル−10−（３
−ニトロフエニル）−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオクテノ［3,2−ｂ］ピリジン−９−カルボン酸エチル チアシクロオクタン−３−オン−1,1−ジオキシド（0.35g、0.002モル）、３−ニトロベンズアルデヒド（0.30g、0.002モル）、３−アミノクロトン酸エチル（0.26g、0.002モル）及びエタノール（30ml）の溶液を
16時間還流させた。 室温まで冷却後、黄色の沈澱物が生成した。 これを別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、生成物（0.56g）を得た。 融点211〜214
℃。

実施例12 3,4,5,6,7,10−ヘキサヒドロ−８−メチル−10−（３−
ニトロフエニル）−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオクテノ［3,2−ｂ］ピリジン−９−カルボン酸エチル 3,4,5,7,10,10a−ヘキサヒドロ−８−メチル−10−
（３−ニトロフエニル）−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオクテノ［3,2−ｂ］ピリジン−９−カルボン酸エチル（0.45g、0.0011モル）及びトルエン（30ml）の混合物を24時間還流させた。 得られた固体を別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して生成物を得た。 融点234〜235℃。

本発明の化合物を、その生物学的性質に関して評価した。 本化合物は、気管及び血管組織の平滑筋の収縮の禁止を含むカルシウムの介在する事象に影響する能力を示した。 これらの化合物を評価するために用いたモデルの選別法は、 １）カルシウム・チヤンネルに結合するナイトレンジピン（nitrendipine）の禁止 ２）気管及び血管組織における如きカルシウムの利用に依存する組織の活性を調節する能力 ３）哺乳動物における抗高血圧剤及び／又は気管支弛緩剤としての使用 を示した。

上述の結果に基づくと、これらの化合物は高血圧、心筋、虚血、アンギーナ、うつ血性心麻卑、片頭痛、心筋梗塞、血小板凝集、発作、過敏、アレルギー、喘息、胃の分泌過多、食道痙攣、早産及び尿管の変調に有用であろう。

次の第１表は、ナイトレンジピンの結合の禁止並びにカルシウムに依存する平滑筋の収縮の禁止を、多くの本発明の代表的な化合物に対し、％禁止で表示する。

4）の５倍容量中で均質にした。 次いでこれを4000xgで1

0分間遠心分離にかけ、そして上澄液を42000xgで90分間再び遠心分離にかけた。 得られた膜のペレツトを0.05M

へペス（pH7.4）中に再懸濁させ（0.7ml/重量ｇ）、使用するまで−70℃で貯蔵した。 結合分析用の各試験管は、

³ H−ナイトレンジピン（0.05〜0.50nM）、緩衝液、

膜（0.10ml）及び試験化合物を含み、その全容量が1.0m

lであった。 ４℃で90分後、結合したナイトレンジピンを、ホワツトマン（whatman）GF/C繊維での過により結合してないものから分離した。 ゆすいだ後、紙を乾燥し、液体シンチレーシヨン計数器で測定した。

³ H−ナイトレンジピンの非特異的結合（過剰の標識してないナイトレンジピンの存在下に結合する量）を結合した全量から差し引き、特異的に結合した放射性標識したナイトレンジピンを得た。 試験化合物の存在下における特異的に結合したナイトレンジピンの量を、その化合物の不存在下に結合した量と比較した。 次いで置換（又は禁止）のパーセントを得た。

カルシウムに依存する平滑筋収縮の禁止試験は次の方法で決定した： 過剰のKClの注射で殺した犬からの気管を、酸素を吹きこんだクレブス（Krebs）−ヘンセライト（Henselei
t）緩衝液中に４℃で終夜貯蔵した。 気管リング、即ち軟骨組織断片巾（５〜10mm）を気管の端から始めて切除した。 軟骨組織を切った後、気管の筋肉組織を、25mlの組織浴中酸素化したクレブス−ヘンセライト緩衝液に37
℃で懸濁させた。 60分間の平衡期間後に、組織に10μＭ
のカルバコールを適用した。 ５分間後にこの組織をゆすぎ、50分間静置した。 次いで組織に50mMのKClを適用し、30分後に収縮を定量化した。 次いで組織をゆすぎ、
50分間再平衡化させた。 次いで試験化合物を10分間添加し、そして組織に50mMのKClを適用した。 30分後に収縮を記録し、これを用いて対照の禁止％を決定した。

平滑筋収縮の禁止％を薬剤処置の前後における応答データから計算した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. ⁶識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＢ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＢ 31/495 ＡＣＬ 31/495 ＡＣＬ 31/55 ＡＣＶ 31/55 ＡＣＶ ＡＤＤ ＡＤＤ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５Ａ １１１ １１１ １１６ １１６